技术领域

本发明属于噻二唑酰胺有机合成领域。 更具体地说， 本发明涉及噻二唑 酰胺衍生物的合成方法。

背景技术

US470873K US4645525和 US4585471报道噻二唑酰胺衍生物具有除草 活性。 US4645525在 1983年公开了 N-甲基 -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基) - 氧基] -N-乙酰基苯胺的制备方法。 该方法是： N-甲基 -2-羟基 -N-乙酰基苯胺和氧 化钙在二甲基亚砜中 50°C下反应 1小时，往反应液中加入 5-溴 -2-三氟甲基 -1,3,4- 噻二唑， 反应液 50°C下搅拌 40小时。 混合物倒入水中， 沉淀的油状物用二氯甲 垸萃取，蒸除溶剂后得到目标产物，产率约 90%。此制备方法以溴作为离去基团， 但该方法所用原料 5-溴 -2-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑制备困难，反应时间长，溶剂二 甲基亚砜难回收。

US4708731在 1984年公开了一种 5-氯代垸基 -1,3,4-噻二唑基氧基乙酰胺具有 除草活性， 此类噻二唑乙酰胺是通过 2-氯 -1,3,4-噻二唑和羟基 -N-乙酰基苯胺在 甲苯下反应制备。 US4708731公开了制备 N-乙基 -2-[(5- (三氯甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基] -N-乙酰基乙胺的合成方案。 其方案是： 在 -10°C下， 往 2-氯 -5-三氯 甲基 -1,3,4-噻二唑与 N-乙基 -2-羟基 -N-乙酰基乙胺的甲苯溶液中滴加氢氧化钠水 溶液， 滴加完毕后， 在 0-5°C下反应 12小时。 分离出甲苯相， 并水洗涤至中性， 真空除去溶剂， 残余物在石油醚中打浆析出固体， 抽滤， 干燥后得到目标产物， 产率大约 42%。 此制备方法以氯替代溴作为离去基团， 原料成本比 5-溴 -2-三氟 甲基 -1,3,4-噻二唑工艺低， 但反应时间长， 最终反应收率仅有 42%。

US4585471在 1986年公开了制备 2-[(5- (三氟甲基） -1,3,4-噻二唑 -2-基) -氧 基]乙酰氨基 -2-乙基哌啶的方法。 该合成方法是： 在叔丁醇钠存在下， N- (羟基 乙酰基） -2-乙基哌啶和 2-氯 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑在叔丁醇中反应 3小时， 反应温度 20-30°C。 加入二氯甲垸萃取， 稀盐酸酸化， 水洗涤， 除去溶剂得到目 标产物， 产率约 66%。此制备方法采用价格更高的叔丁醇钠， 反应收率虽有所提 高， 但仍不理想。

US4968342在 1990年公开了 3，-氯 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二 唑 -2-基) -氧基]乙酰苯胺的合成方案。 该合成方案是： 2- (甲磺酰基） -5- (三氟 甲基） -1,3,4-噻二唑和 3，-氯 -N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺溶解在丙酮溶液中，在 -20 °。下缓慢滴加氢氧化钠水溶液。 在 -20°C下反应 3小时， 反应物倒入水中， 抽滤 得到析出的固体，产率约 85%。此制备方法虽然产率较以前工艺有所提高 Γ85%)， 但该工艺采用了水溶性溶剂， 使原料 2- (甲磺酰基） -5- (三氟甲基） -1,3,4-噻二 唑容易水解， 反应必需在低温下进行， 且丙酮难回收。

US5895818和 US5792872在 1997年公开了 4，-氟 -Ν-异丙基 -2-[(5-三氟甲基 - 4-噻二唑 -2-基) -氧基]乙酰苯胺的合成方法， 根据该方法， 以 2-甲磺酰基 -5- 三氟甲基 -1,3,4-噻二唑和 4，-氟- Ν-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺溶解在甲苯溶液中，在 0-5 °C下滴加氢氧化钠溶液， 滴加完毕后在 5-10°C下继续反应 2小时。 反应混合 液用稀盐酸酸化 pH至 5. 0， 分离甲苯相， 用甲苯萃取水相， 合并甲苯相， 除去 溶剂后得到目标产物， 产率大于 93%。 此制备方法以甲磺酰基作为离去基团， 反 应条件较温和， 产率较高。 但甲磺酰基需要从甲硫基氧化得到， 其中硫原子从 -2价态氧化到 +2价态， 需要从氧化剂中得到两个氧原子， 要用两当量以上的氧 化剂， 原子经济性较差。 同时， 原料甲磺酰基噻二唑的制备使用高浓度的双氧 水 （US5856499 ) 。 大生产中使用高浓度双氧水具有相当高的安全 隐患。

发明内容 在现有制备噻二唑乙酰胺类化合物技术中存在 许多问题， 例如原料难以制 备、 成本高、 产率低、 反应时间长、 原子经济性不佳、 高危险试剂的使用等。 因此， 经济安全便易的合成噻二唑酰胺类化合物的方 法亟需开发。

本发明提供了噻二唑酰胺类化合物 （I) 的合成方法， 化合物 （I) 通式如下

其中

R ¹ , R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 是氢、 (C C ₆ ) -的垸基、芳基 (C ₆ -C ₁₄ )或含杂原子芳基 ( 氧、 硫），

n是 1-6，

方法包含化合物 （Π), 化合物 （Π) 通式如下 (")

R是 （C _r C ₆ ) -的垸基、 芳基 （C ₆ -C ₁₄ ) 或含杂原子芳基 C

与化合物 απ)， 化合物 an) 通式如下 ηR4

其中

R ¹ , R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 如上述定义，

n是 1-6，

R ⁵ 是氢、 (C C ₄ ) -垸酰基、 芳基 (C ₆ -C ₁₄ ) 酰基，

在溶剂中和碱存在下反应。 此反应也可在催化剂下进行。

本发明的合成方法包括下列具体步骤 : 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑（II) 和酰胺 (in)溶解在与水不互溶的溶剂中， 在碱作用下反应。 反应结束后分离出有 机相， 水洗， 脱溶即可得到 2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基) -氧基]酰胺 (1)。 此反应也可在催化剂作用下进行。

所述的化合物 （Π) 中的 R是 （C _r C ₆ ) -的垸基、 芳基 （C ₆ -C ₁₄ ) 或含杂原子 芳基 （氮， 氧、 硫）， 优选的是 （C _r C ₆ ) -的垸基， 更优选的是甲基。

所述的化合物（III )中的 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 是氢、（ C _r C ₆ ) -的垸基、芳基（ C ₆ -C ₁₄ ) 或含杂原子芳基 （氮， 氧、 硫）。 R ¹ , R ² 优选的是氢和 （d-C ₆ ) -的垸基， 更优 选的是氢。 R ³ 优选的是氢和 （C _r C ₆ ) -的垸基， 更优选的是 （C _r C ₆ ) -的垸基， 最优选的是异丙基。 R ⁴ 优选的是芳基（C ₆ -C ₁₄ )或含杂原子芳基（氮， 氧、 硫）， 更优选的是芳基 （C ₆ -C ₁₄ )， 最优选的是 4-氟苯基。 n是 1-6， 优选的是 1-3， 最 优选是 1。

所述的与水不互溶的有机溶剂是正己垸、石油 醚、二氯甲垸、二甲苯和甲苯。 所述的碱是有机碱和无机碱， 优选是无机碱， 更优选的是碱金属氢氧化物、 碱金属碳酸盐、 碱土金属的氢氧化物或碱土金属碳酸盐， 最优选的是氢氧化锂、 氢氧化钠和氢氧化钾。

所述的催化剂是季铵盐类、 季膦盐、 冠醚类和聚醚类， 优选的是季铵盐类， 更优选的是四丁基卤化铵， 最优选的是四丁基溴化铵。

本发明的原料 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 （Π) 可通过多种氧化方法 制备， 在现有技术中可参考 US6437189中公开的合成方案。 另一原料酰胺（III) 也可通过多种的方法合成， 在现有技术中可参考 US5631403和 US4334073的中 公开的合成方案。

2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 （Π) 和酰胺 (III)反应在较低温度下进行较 合适，优选的反应温度是 -20-25 °C，较优选的温度是 -10-15°C，最优的温度是 0_10 °C。 反应中采用的溶剂与化合物 （Π) (或 III) 的摩尔比优选为 5: 1到 60 : 1 ; 更优的比例为 5： 1到 30： 1， 最优的比例是 10： 1至 20： 1。 本发明的实施方案中， 碱的质量含量为 10%到 100%, 较优的是 15%-50%。 所用的碱与原料化合物 （Π) 的摩尔比优选为 1:1到 1:2， 较优的摩尔比为 1 : 1 到 1:1.5。 本发明以 2-亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑 （Π ) 和酰胺 (ΠΙ)为原料合成 2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基) -氧基]酰胺 (1)，具备诸多的优点，主要体现在： 原子经济性高、 原料制备安全简单、 反应操作简单、 反应快速、 收率高、 三废 少、 适合工业生产。 附图说明 图 1 : 是 4， -氟 -N- (异丙基) -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基]乙酰 苯胺 1H-NMR图谱。 图 2: 4， -氟 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基]乙酰苯 胺高分辨质谱 （ESI+) 图谱。

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明做进一步的说 明。

实施例 1 合成 4，-氟 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基]乙 酰苯胺 往配有机械搅拌、 温度计和 50mL恒压滴液漏斗的 500mL的三口烧瓶中加入 21.9g (O.lmol) 2-甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑和 21.5g (O.lmol)的 4，- 氟- N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺， 加入 lOOmL甲苯， 冰水浴冷却到 5°C以下， 在 搅拌下往反应液中滴加含有 4g氢氧化钠 （O. lmol ) 的水溶液。 滴加完毕后， 继 续搅拌反应 1小时。 分离甲苯相， 水洗两次， 减压下蒸除甲苯， 得到 36g 白色 固体， 收率 96%。 从图 1可知， ^-NMR (CDC1 ₃ ) δ 7.28(m, 2H), 7.20(m, 2H), 4.95(m, IH), 4.73 (s, IH), 1.10(s, 3H), 1.08(s, 3H);从图 2可知，高分辨质谱（ESI+) m/z 364.0740[C ₁₄ H ₁₃ F ₄ N ₃ O ₂ S + H requires 364.0737]

实施例 2 合成 4，-氟 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基]乙 酰苯胺

往配有机械搅拌、 温度计和 50mL恒压滴液漏斗的 lOOOmL的三口烧瓶中加 入 21.9g (O.lmol) 2-甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑和 21.5g (O.lmol) 的 4，-氟 -N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺， 加入 O.lg四丁基溴化铵和 500mL甲苯， 冰水 浴冷却到 5°C以下， 在搅拌下往反应液中分批加入 12g (0.3mol) 氢氧化钠， 加 料完毕后， 继续搅拌反应 5小时。 分离甲苯相， 水洗涤两次， 减压下蒸除甲苯， 得到 35.4g白色固体， 收率 91.8%。

实施例 3合成 4，-氟 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基]乙 酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和 50mL恒压滴液漏斗的 500mL的三口烧瓶中加入 21.9g (O.lmol) 2-甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑和 21.5g (O.lmol)的 4，- 氟 -N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺， 加入 200mL二氯甲垸， 冰水浴冷却到 5°C以下， 在搅拌下往反应液中滴加含有 4.4g氢氧化钠 （0. llmol) 的水溶液。 滴加完毕 后，继续搅拌反应 2小时。分离有机相，水洗涤两次，溶剂减压� �除，得到 36.5g 白色固体， 收率 98.5%。

实施例 4 合成 4，-氟 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基) -氧基] 乙酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和 50mL恒压滴液漏斗的 500mL的三口烧瓶中加入 21.9g (O.lmol) 2-甲基亚砜基 -5-三氟甲基 -1,3,4-噻二唑和 21.5g (O.lmol)的 4，- 氟 -N-异丙基 -2-羟基乙酰苯胺， 加入 200mL二氯甲垸， 冰水浴冷却到 5°C以下， 在搅拌下往反应液中滴加含有 4. 4g氢氧化钠 （0. l lmol ) 的水溶液。 滴加完毕 后，继续搅拌反应 2小时。分离有机相，水洗涤两次，溶剂减压� �除，得到 35. 3g 白色固体， 收率 93. 5%。

实施例 5合成 4，-氟 -N- (异丙基） -2-[(5- (三氟甲基) -1,3,4-噻二唑 -2-基)-氧基]乙 酰苯胺

往配有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的三 口烧瓶中加入 2-甲基亚砜基 -5- 三氟甲基 -1,3,4-噻二唑和 4，-氟- N-异丙基 2-乙酰氧基乙酰苯胺， 加入甲苯， 冰 水浴冷却到 5°C以下， 在搅拌下往反应液中滴加氢氧化钠水溶液。 滴加完毕后， 继续搅拌反应 3 小时。 分离甲苯相， 水洗涤两次， 甲苯减压蒸除， 得到目标产 虽然本发明已作了详细描述和说明， 但应该清楚， 其仅为示范性说明目的， 本发明并非局限于此， 在本发明的启示和教导下本领域普通技术人员 对本发明 进行的改动都应落在本发明的保护范围内。