La présente invention concerne des précurseurs de catalyseurs de type carbène N-hétérocycliques et leur utilisation pour des réactions de chimie-click, notamment réaction de Stetter, dans l’eau.

Un des grands défis de la chimie de synthèse bioorganique est de mimer la nature. Ainsi, un axe de recherche important est de s’inspirer de la nature et des réactions qui s’y produisent, pour trouver de nouvelles voies d’accès à des produits. Cela permet donc de trouver des nouvelles catalyses pour des réactions classiques et encore de pouvoir développer des réactions chimiques compatibles avec les biomolécules (les biomolécules sont notamment sensibles aux solvants organiques). Les acides nucléiques, notamment, impliqués dans de nombreux processus biologiques et biochimiques, sont considérés comme des outils prometteurs, notamment les acides nucléiques et leurs constituants (nucléosides, nucléotides, etc) peuvent être utilisés comme substrats et modifiés chimiquement pour leur conférer des propriétés variées ou comme réactifs. Il y a donc un intérêt à pouvoir développer des réactions chimiques pouvant les mettre en oeuvre dans des conditions simples notamment en utilisant l’eau comme seul solvant. Ce type de réaction pourrait également permettre, par exemple, d’utiliser l’ADN comme gabarit pour faire réagir deux groupements fonctionnels greffés sur les deux brins complémentaires.

Il est généralement nécessaire de mettre en oeuvre des catalyseurs qui peuvent être métalliques ou organiques dans ce type de réaction. Les catalyseurs métalliques cependant sont souvent toxiques et persistent dans l’environnement. D’un point de vue environnemental, les réactions catalysées par des molécules organiques sont donc préférées.

Les carbènes N-hétérocycliques (NHC) sont très étudiés et très répandus en catalyse. Cependant, ces carbènes sont très sensibles en milieu aqueux ce qui empêche généralement leur utilisation dans des réactions mises en oeuvre dans l’eau. Or, il est de plus en plus recherché des réactions mises en oeuvre en l’absence de solvant organique et uniquement dans l’eau, notamment dans des réactions mimant la nature. Il apparaît donc nécessaire de trouver et développer de nouveaux catalyseurs permettant de mettre en oeuvre de telles réactions dans l’eau.

Un objectif de la présente invention est notamment de fournir des composés précurseurs de catalyseurs de type carbène permettant des réactions dans l’eau.

Un autre objectif de la présente invention est de fournir de tels composés pour la mise en oeuvre de réactions présentant les spécificités de la chimie-click dans l’eau, notamment pour la mise en oeuvre de la réaction de Stetter, notamment appliquée à des biomolécules.

D’autres objectifs encore apparaîtront à la lecture de la description de l’invention qui suit.

La présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :

X représente N ou S ;

Y représente un atome d’halogène, PF ₆ , BF ;

R ¹ et R ² , identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CFI ₂ -(C6-C10)aryle, de préférence CFh-Ph ;

R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, un groupe (CH ₂ ) _m - heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1-C6)-alkyle ; NR ³ R ⁴ avec R ³ et R ⁴ , identiques ou différentes représentent Fl, (C1-C6)alkyle, de préférence Fl ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CFI ₂ )-phényle.

De préférence, la présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle :

X représente N ou S ;

Y représente un atome d’halogène, PF ₆ , BF ;

R ¹ et R ² , identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CH ₂ -(C6-C10)aryle, de préférence CH ₂ -Ph ;

R représente une chaîne alkyle saturée comprenant de 3 à 6, 8, 9 ou 13 à 20 atomes de carbone, de préférence de 3 à 6, 8 ou 9 atomes de carbone; un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, un groupe (CH ₂ ) _m -heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1 -C6)-alkyle ; NR ³ R ⁴ avec R ³ et R ⁴ , identiques ou différentes représentent Fl, (C1-C6)alkyle, de préférence Fl ; halogène ; (C1 -C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1 -C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, à l’exception du composé pour lequel X est S, R est (CFI ₂ )-phényle et des composés suivants : Les composés de formule (I) selon l’invention sont appelés sels d'azolium et sont des précurseurs de carbènes /V-hétérocycliques. Les carbènes sont obtenus in- situ par réaction entre les composés de formule (I) et une base.

De préférence, dans les composés de l’invention, R ¹ est CH ₃ .

De préférence, dans les composés de l’invention, R ² est CH ₃ .

De préférence, dans les composés de l’invention, R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1- C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle.

De préférence m est égale à 2.

De préférence, dans les composés de l’invention, R ¹ est CH ₃ , R ² est CH ₃ et R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.

De préférence, dans les composés de l’invention, X représente S et R représente un groupe CH ₂ -naphtalène.

De préférence, dans les composés de l’invention, R ¹ est CH ₃ , R ² est CH ₃ et R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence R représente un groupe CH ₂ -naphtalène, et X représente S, le naphatlène pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.

De façon particulièrement avantageuse, les inventeurs ont montré que les composés de formule (I) selon l’invention sont stables (ne se dégradent pas) en milieu aqueux et peuvent être utilisés de manière efficace comme précurseurs de carbènes servant notamment comme catalyseur de réaction mise en oeuvre dans l’eau sans ajout de solvant organique.

Ainsi et de façon avantageuse, la présente invention concerne l’utilisation des composés organiques de formule (I) pour catalyser des réactions mises en oeuvre dans des milieux aqueux, notamment sans ajout de solvant organique, les réactions sont notamment des réactions de chimie-click par exemple la condensation benzoïne.

De façon avantageuse, la présente invention concerne l’utilisation des composés organiques de formule (I) pour catalyser des réactions de Stetter mises en oeuvre dans des milieux aqueux, notamment sans ajout de solvant organique.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par réaction de chimie click (ou chimie clic) une réaction de couplage chimique entre deux sous-unités réactives générant un produit. De manière particulièrement avantageuse, les réactions de chimie click permettent une économie d’atomes importantes et ne génèrent peu ou pas de produits secondaires. Les réactions de chimie click permettent d’aboutir à des produits aisément purifiables et mettent en oeuvre des conditions simples et des réactifs simples d’accès et d’utilisation. Par ailleurs, ces réactions sont extrêmement modulables. Les réactions de chimie click permettent notamment de lier un substrat à une biomolécule spécifique et ainsi de générer des produits s’inspirant de la nature pour des applications variées telles que des applications biologiques, pharmaceutiques ou nanotechnologiques. Ce type de réactions peut par exemple permettre la modification de l’ADN, le marquage de biomolécules (par exemple marquage d’oligonucléotide par un fluorophore) pour permettre de déterminer la biodisponibilité, pour tracer la molécule dans le corps, les organes, pour le dosage par exemple.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par biomolécules, des molécules présentes dans un organisme vivant et qui participent à son métabolisme et à son entretien. Parmi les biomolécules on peut notamment citer les glucides, les lipides, les protéines, les acides nucléiques (ADN ou ARN), les acides aminés, les peptides, les nucléotides, les nucléosides, les anticorps etc. Parmi les réactions de chimie click envisagées ici, on peut notamment citer en particulier la condensation benzoïne et la réaction de Stetter. Ces réactions vont permettre la formation de molécules plus complexes (et notamment des bioconjugués) pouvant être utilisées dans le domaine médicale par exemple, ces réactions peuvent également permettre de produire des composés marqués.

Ainsi, la présente invention concerne également l’utilisation des composés de formule (I) selon l’invention comme précurseurs de catalyseurs de réactions benzoïne ou réactions de Stetter, dans l’eau, notamment appliquées à des biomolécules.

La présente invention concerne également des procédés de réaction de chimie click, dans l’eau, catalysée par un composé carbène généré in situ à partir du composé ((I) + base) de formule (I) selon l’invention. Notamment la présente invention concerne des procédés de réaction benzoïne ou réaction de Stetter, dans l’eau, notamment appliqués à des biomolécules. Ces réactions vont permettre la formation de molécules plus complexes pouvant être utilisées dans le domaine médical par exemple, ces réactions peuvent également permettre de produire des composés marqués (notamment avec fluorophore).

Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne également l’utilisation d’un composé de formule (G) dans laquelle :

X représente N ou S ;

Y représente un atome d’halogène, PF ₆ , BF ;

R ¹ et R ² , identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle comprenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe CFl ₂ -(C6-C10)aryle, de préférence CH ₂ -Ph ;

R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, et pouvant comprendre une ou plusieurs insaturation(s) ; un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, un groupe (CH ₂ ) _m - heteroaryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, l’hétéroaryle étant un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S, O, l’aryle et l’hétéroaryle pouvant être substitué par 0-(C1-C6)-alkyle ; NR ³ R ⁴ avec R ³ et R ⁴ , identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle; m représente un nombre entier compris entre 1 et 10, comme précurseur de l'espèce catalytique active carbène dans une réaction de Stetter réalisée dans l’eau.

Le carbène est généré in-situ par réaction entre le composé (I’) et une base.

Dans le cadre de la présente invention, les réactions sont mises en oeuvre dans l’eau, c’est-à-dire en l’absence de tout solvant organique et plus généralement de tout autre solvant que l’eau.

De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R ¹ est CH ₃ , (CH ₂ )2CH ₃ , (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , CH ₂ -phényle, de préférence CH ₃ .

De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R ² est CH ₃ .

De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupement (CH ₂ ) _m -aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)- alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)- alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence m est égale à 2.

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention, R est un groupe (CH ₂ ) ₂ - phényle, (CH ₂ ) ₂ -naphthyle, (CH ₂ ) ₂ -CH ₃ , (CH ₂ ) ₃ -CH ₃ .

De préférence, dans les composés (I’) de l’invention :

R ¹ est CH ₃ , (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , CH ₂ -phényle, de préférence CH ₃ .

R ² est CH ₃ .

R représente une chaîne alkyle comprenant de 2 à 20 atomes de carbone, de préférence de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupement (CH ₂ ) _m -aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence phényle ou naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle.

De préférence m est égale à 2.

De préférence, R est un groupe (CH ₂ ) ₂ -phényle, (CH ₂ ) ₂ -naphthyle, (CH ₂ ) ₂ -CH ₃ , (CH ₂ ) ₃ -CH ₃ .

De préférence, dans les composés (G) de l’invention :

R ¹ est CH ₃ , (CH ₂ )2CH ₃ , (CH ₂ ) ₃ CH ₃ , CH ₂ -phényle, de préférence CH ₃ .

R ² est CH ₃ .

R est un groupe (CH ₂ ) ₂ -phényle, (CH ₂ ) ₂ -naphthyle, (CH ₂ ) ₂ -CH ₃ , (CH ₂ ) ₃ -CH ₃ .

De préférence m est égale à 2.

De préférence,.

De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R ¹ est CH ₃ , R ² est CH ₃ et R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryle, l’aryle étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R3 et R4, identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.

De préférence, dans les composés (G) de l’invention, X représente S et R représente un groupe CH ₂ -naphtalène ou CH ₂ -phényle, le naphtalène et le phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1- C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R ³ et R ⁴ , identiques ou différentes représentent H, (C1- C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ; - S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6-C10)-aryle, de préférence phényle .

De préférence, dans les composés (G) de l’invention, R ¹ est CH ₃ , R ² est CH ₃ et R est un groupement (CH ₂ ) _m -aryl, l’aryl étant un cycle aromatique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone, de préférence R représente un groupe CH ₂ -naphtalène ou CH ₂ -phényle, et X représente S, le naphtalène pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 0-(C1-C6)-alkyl ; NR ³ R ⁴ avec R ³ et R ⁴ , identiques ou différentes représentent H, (C1-C6)alkyle, de préférence H ; halogène ; (C1- C6)alkyle, de préférence méthyle ; -S(C1-C6)alkyle, de préférence -S-Me; (C6- C10)-aryle, de préférence phényle. De préférence, m est égale à 2.

La réaction de Stetter correspond à la réaction entre un composé (A) comprenant une fonction aldéhyde ou un groupe susceptible de fournir une fonction aldéhyde (fonction aldéhyde masquée) et un composé (B) comprenant un groupe CH2=CH2 et un groupe électro-attracteur (GEA). Les composés (B) sont généralement connus sous la dénomination accepteur de Michaël et sont de type composés dérivés carbonylé a,b-insaturé. Le groupe électro-attracteur (GEA) est de préférence choisi parmi les fonctions cétone, ester, CN, phosphonate, amide, etc.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par groupe susceptible de former une fonction aldéhyde des groupes de type acétal, hémiacétal, les aldéhydes protégés dithianes, les 1 ,3 dioxanes, les dioxolanes, les imines, les sulfonimines, les hydrazones, les sucres sont un exemple de composés comprenant des groupes susceptibles de libérer une fonction aldéhyde.

Dans le cadre de la présente invention, le composé A peut être une biomolécule qui porte une fonction aldéhyde ou une fonction aldéhyde masquée (par exemple un sucre) ou une biomolécule modifiée par greffage d’une fonction aldéhyde ou d’une fonction aldéhyde masquée.

Dans le cadre de la présente invention, le composé B peut être une biomolécule qui porte un groupe CH2=CH2 et un groupe GEA ou une biomolécule portant un groupe CH2=CH2 et qui est modifiée par greffage d’un groupe GEA ou une biomolécule qui porte un groupe GEA et qui est modifiée par greffage d’un groupe CH2=CH2 ou encore une biomolécule modifiée par greffage d’un groupe GEA et d’un groupe CH2=CH2.

Le composé (A) ou le composé (B) peut également être un fluorophore (par exemple rhodamine, fluoresceine, cyanines, etc), de la biotine, une molécule reporter (molécule possédant une caractéristique lui permettant d’être observée en laboratoire (fluorescence, activité enzymatique détectable, etc). L’ajout d’un fluorophore peut par exemple permettre de suivre la biodisponibilité des molécules, le traçage des molécules dans le corps et les organes, le dosage, etc.

Dans le cadre de la présente invention, la réaction de chimie-click, notamment réaction de Stetter et condensation benzoïne, est mise en oeuvre à une température inférieure à la température de dégradation des réactifs mis en oeuvre, notamment lorsqu’il s’agit de biomolécules, de préférence à une température comprise entre 20 et 100°C, de préférence entre 25 et 100°C, par exemple entre 40 et 90°C.

La réaction selon l’invention peut être mise en oeuvre en présence d’une base, notamment choisie parmi les bases suivantes: amines (triéthylamine), le diazabicycloundecène (DBU), les hydroxydes (NaOH, KOH, LiOH, EtsNOH-, préférentiellement NaOH, KOH), les carbonates (K2CO3).

La réaction de Stetter, selon l’invention, peut également être envisagée en mettant en oeuvre l’ADN comme gabarit.

La présente invention concerne également un kit de bioconjugaison comprenant un composé de formule (G) tel que défini ci-dessus ainsi qu’une base.

Le kit selon l’invention peut également comprendre au moins un composé (A) et/ou au moins un composé (B). La présente demande concerne également une réaction de Stetter dans l’eau mettant en oeuvre un composé de formule (G). Les éléments et définitions décrits ci- dessus s’appliquant à cette réaction. La présente invention concerne également une méthode de mise en oeuvre d’une réaction de Stetter dans l’eau comprenant l’utilisation d’un composé de formule (G) selon l’invention.

La présente invention va maintenant être décrite à l’aide d’exemples non limitatifs.

Exemple 1 : Synthèse d’un composé de formule (I) selon l’invention

1ère étape : 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole

A une suspension de NaH (60%, 726mg, 18.16mmol) et 21 ml_ de DMF anhydre, à 0°C, sont ajoutés 4.01g (18.16mmol) de bromure de méthyl-naphthalène puis 1.67mL (13.97mmol) de 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol en solution dans 10mL de DMF anhydre. La réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante puis 20mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 3x1 OmL de NH CI, 3x1 OmL de NaCI saturé et 3x1 OmL de H ₂ 0, puis séchée sur Na ₂ SC>4 et évaporée sous vide pour conduire à une huile brune qui est purifiée par chromatographie sur gel de silice (70/30 puis 60/40 Ether de pétrole/AcOEt) (3.715g, 13.10mmol, 81%). 2ème étape : 3,4-dimethyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide

A 3.715g (13.10mmol) de 4-methyl-5-[2-(naphthylmethoxy)ethyl]-thiazole sont ajoutés 788pL (12.66mmol) d’iodométhane en solution dans 2mL d’acétonitrile anhydre. La réaction est agitée 24 heures à 90°C puis 12 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, 10mL d’éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est trituré pour éliminer les impuretés et conduire à une huile orange, la même trituration avec du THF est plus efficace et conduit au produit (4.1g, 9.64 mmol, 74%) qui ne nécessite pas de purification ultérieure.

Exemple 2 : Synthèse d’un composé de formule (G) selon l’invention

1ère étape : 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole

A une suspension de NaH 60% (726mg, 18.16mmol) dans une huile minérale et 21 mL de DMF anhydre, à 0°C, sont ajoutés goutte à goutte 2.16mL (18.16mmol) de bromure de benzyle puis 1.67mL (13.97mmol) de 2-(4-methylthiazol-5-yl)ethanol en solution dans 10mL de DMF (diméthylformamide) anhydre. La réaction est agitée pendant 16 heures à température ambiante puis 20mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 3x1 OmL de NH CI, 3x1 OmL de NaCI saturé et 3x1 OmL d’eau puis séchée sur Na2S0 ₄ et évaporée sous vide pour conduire à une huile jaune (2.6g, 80%).

2ème étape : 3,4-dimethyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazolium iodide

M-375.02 g/mot

A 3.11g (13.33mmol) de 4-methyl-5-[2-(phenylmethoxy)ethyl]-thiazole sont ajoutés 788mI_ (12.66mmol) d’iodométhane en solution dans 2mL d’acétonitrile anhydre. La réaction est agitée 24 heures à 90°C puis 12 heures à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, 10mL d’éther diéthylique sont ajoutés et le milieu réactionnel est trituré pour éliminer les impuretés et conduire à une poudre noire (2.5g, 53%) qui ne nécessite pas de purification ultérieure. Sur la base de procédés similaires, les composés suivants peuvent également être obtenus : puis 12h à T. A.

1 ère étape :

A une suspension de 60% de NaH (726 mg, 18 mmol, 1 ,3 eq) dans une huile minérale et 21 ml_ de DMF à 0°C, sont ajoutés le iodure de propyle (1 ,77 ml_, 18 mmol, 1 ,3 eq) goutte-à-goutte, puis le 2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthanol (1 ,67mL, 13 mmol, 1 eq) en solution dans 10 ml_ de DMF. Après 16h à T.A., 20 ml_ d’acétate d’éthyle sont ajoutés. La solution est ensuite lavée plusieurs fois (lavage avec NFI4CI (3 x 10 mL, lavage avec NaCI (3 x 10 mL, lavage avec FI20 (3 x 10 mL)) puis séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée. Une huile jaune est obtenue et utilisée sans purification dans la 2ème étape.

2ème étape : 0,58 mL (5 mmol, 0,95 eq) de Iodure de propyle en solution dans 2 mL d’acétonitrile.

Après 24h à 90°C, la réaction est laissé 12h à T.A.. Une huile est obtenue. Laver et triturer trois fois avec de l’éther diéthylique. Sécher à la pompe. On obtient une poudre ocre. puis 12h à T. A. 1 ère étape :

A une suspension de 60% de NaFI (726 mg, 18 mmol, 1 ,3 eq) dans une huile minérale et 21 mL de DMF à 0°C, sont ajoutés le bromure de benzyle (2,16 mL, 18 mmol, 1 ,3 eq) goutte-à-goutte, puis le 2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthanol (1 ,67mL, 13 mmol, 1 eq) en solution dans 10 mL de DMF. Après 16h à T.A., 20 ml_ d’acétate d’éthyle sont ajoutés. La solution est ensuite lavée plusieurs fois (lavage avec NH CI (3 x 10 mL, lavage avec NaCI (3 x 10 mL, lavage avec H ₂ 0 (3 x 10 mL)) puis séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et évaporée. Une huile jaune est obtenue et utilisée sans purification dans la 2ème étape.

2ème étape :

1 ,29 mL (13 mmol, 0,95 eq) de lodure de propyle en solution dans 2 mL d’acétonitrile. Après 24h à 90°C, la réaction est laissé 12h à T. A.. Une huile noire est obtenue. Laver et triturer trois fois avec de l’éther diéthylique. Sécher à la pompe. On obtient une poudre dorée. puis 12h à T.A.

1 ère étape :

NaH à 60% en suspension dans l'huile (726 mg, 18 mmol, 1 ,3 eq) est ajouté à 21 mL de DMF anhydre à 0°C, sont ajoutés le bromure de benzyle (2,16 mL, 18 mmol, 1 ,3 eq) goutte-à-goutte, puis le 2-(4-méthylthiazol-5-yl)éthanol (1 ,67mL, 13 mmol, 1 eq) en solution dans 10 mL de DMF anhydre. Après 16h à T.A., 20 mL d’acétate d’éthyle sont ajoutés. La solution est ensuite lavée plusieurs fois (lavage avec NH ₄ CI (3 x 10 mL, lavage avec NaCI (3 x 10 mL, lavage avec H ₂ 0 (3 x 10 mL)) puis séchée sur Na ₂ S0 ₄ , filtrée et évaporée. Une huile jaune est obtenue et mise en réaction dans la 2ème étape sans purification ultérieure.

2ème étape :

1 ,58 mL (13 mmol, 0,95 eq) de bromure de benzyle en solution dans 2 mL d’acétonitrile est ajouté. Après 24h à 90°C, la réaction est laissé 12h à T.A.. Une huile noire est obtenue. Elle est lavée et triturée trois fois avec de l’éther diéthylique. Le résidu est séché sous vide pour conduire à une poudre brune. Exemple 3 : Réaction de Stetter dans l’eau catalysée par les carbènes issus des composés des exemples 1 et 2 benzaldehyde chalcone R= _B n, CH ₂ -Naphthyl dicétone 1 ,4 produit de produit de Stetter condensation benzoine réaction entre le benzaldéhyde et la chalcone Le précurseur de catalyseur de type sel de thiazolium G (R=Bn) (113mg, 30 mol%) est mis en solution dans 0.6mL d’eau puis 122pL (1.2mmol) de benzaldéhyde et 45pL (0.3mmol) de 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène DBU distillé sont ajoutés. La solution marron devient noire, indiquant la formation de l’intermédiaire de Breslow. 208mg (1mmol) de chalcone sont alors ajoutés et la réaction est agitée pendant 20 heures à 40°C. A complétion (suivi CCM), le milieu réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à une huile jaune la dicétone 1 ,4 (68mg, 21%).

Le précurseur de catalyseur de type sel de thiazolium I (R=CH ₂ , Naphthyl) (127mg, 30 mol%) est mis en solution dans 0.6mL d’eau puis 122pL (1.2mmol) de benzaldéhyde et 45pL (0.3mmol) de DBU distillé sont ajoutés. La solution se colore légèrement, indiquant la formation de l’intermédiaire de Breslow. 208mg (1mmol) de chalcone sont alors ajoutés et la réaction est agitée pendant 20 heures à 40°C. A complétion (suivi CCM), le milieu réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/AcOEt : 90/10) pour conduire à une huile jaune la dicétone 1 ,4 (137mg, 42%) et à 12% de condensation benzoine.

Les mêmes réactions sont mises en oeuvre avec le précurseur de catalyseur II suivant

Les résultats sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous. [Table 1]

La même réaction est mise en œuvre avec des substrats de type biomolécules et composé G (R=Bn) comme précurseur de catalyseur de type carbène N-hétérocyclique, le composé B étant une chalcone. Les résultats sont donnés dans le tableau 2 ci-dessous (20h, 75°C, eau).

[Table 2]