Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Myrtucommulon und verwandten Verbindungen sowie von Syncarpinsäure und Derivaten derselben.

Myrtucommulon A wurde erstmals 1974 aus der gemeinen Myrte Myrtus communis L ₁ einem im Mittelmeerraum beheimateten Strauch, isoliert (Y. Kashman, A. Rotstein, A. Lifshitz, Tetrahedron 1974, 30, 991-997), drei Jahre später zusammen mit weiteren Myrtucommulonen auch aus anderen Vertretern der Myrtaceae (M. Lounasmaa, H. -S. Puri, C-J. Widen, Phytochemistry 1977, 16, 1851-1852).

Myrtucommulon A ist von großem pharmazeutischem Interesse, da es hoch wirksam gegen Gram-positive Bakterien ist (A. Rotstein, A. Lifshitz, Y. Kashman, Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 6, 539-542) und antioxidative Eigenschaften besitzt (A. Rosa, M. Deiana, V. Casu, G. Corona, G. Appendino, F. Bianchi, M. Ballero, M. A. Dessi, Free Rad. Res. 2003, 37, 1013-1019). Neueste

Untersuchungen (WO 2008071173 A1 , Erfinder O. Werz, A. Köberle; I. Tretiakova, D. Blaesius, L. Maxia, S. Wesselborg, K. Schulze-Osthoff, J. Cinatl Jr., M. Michaelis, O. Werz, Apoptosis 2008, 13, 119-131) zeigen eine ausgeprägte entzündungshemmende und hoch selektive zytostatische Wirkung auf unterschiedlichste Tumor-Zelllinien.

Um die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen ausführlich untersuchen zu können und sie gegebenenfalls als Medikament nutzbar zu machen, ist jedoch ein synthetischer Zugang zu Myrtucommulon A und den anderen Myrtucommulonen erwünscht.

Die Erfindung betrifft demgemäß in einem ersten Aspekt ein Verfahren (Variante 1) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I: in der

R ¹ für H, C _M2 -Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,

R ² für Ci,i ₂ -Alkyl, AIIyI ₁ gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht, R ₃ für H, Methyl oder Ethyl steht, R ⁴ für gegebenenfalls mit CO ₂ H oder SO ₃ H substituiertes C _1-12 -Alkyl, AIIyI, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen heterocyclischen Rest steht und R ⁵ für d- ₁₂ -Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, wenn R ¹ für steht, oder die zwei R ⁵ zusammen genommen für =O stehen, wobei in diesem

Fall R ¹ nicht für H steht;

bei dem a) zu einer Suspension der Verbindung der Formel Il

Il in der R ¹ und R ⁵ wie vorstehend definiert sind, nacheinander Piperidin oder Pyrrolidin und ein Aldehyd der Formel R ² -CHO, in der R ² wie vorstehend definiert ist, gegeben werden, wodurch die Verbindung der Formel

X in der R ¹ , R ² und R ⁵ wie vorstehend definiert sind, erhalten wird,

b) welche in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst zu einer Lösung eines Acylphloroglucin der Formel IM

in der R ³ und R ⁴ wie vorstehend definiert sind, in einer Suspension einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel gegeben wird, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.

In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung ein weiteres Verfahren (Variante 2) zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, worin R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ und R ⁵ wie vorstehend definiert sind,

bei dem a') eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R ² -CHO, worin R ² wie vorstehend definiert ist, und b') eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung einer Verbindung der Formel Il

in der R ¹ und R ⁵ wie vorstehend definiert sind,

vereinigt und dann mit einer sauren Lösung von Acylphloroglucin der Formel III

in der R ³ und R ⁴ wie vorstehend definiert sind, versetzt werden, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel I, in der R ¹ für Methyl steht, R ² und R ⁴ für /so-Propyl stehen, R ³ für H steht und die zwei R ⁵ zusammen für =0 stehen, ist Myrtucommulon A der Formel Ia:

Ia.

In einer anderen besonders bevorzugten Verbindung der Formel I stehen R ¹ für Methyl, R ² für /so-Propyl, R ³ für H , R ⁴ für n-Pentyl und die zwei R ⁵ zusammen für =0 (Myrtucommulon F).

Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel I weist die folgende Formel Ic auf:

Ic

in der R und R für /so-Propyl stehen und R 3 f frü..r H oder Methyl steht.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel II, in der R ¹ für Methyl steht und die zwei R ⁵ zusammen für =O stehen, ist Syncarpinsäure der Formel IIa:

IIa.

Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel II, in der R ¹ für H steht und R ⁵ für Methyl steht, ist Dimedon der Formel IIb:

IIb.

In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung eine verbesserte Synthese von Verbindungen der Formel II, in der die zwei R ⁵ zusammen für =0 stehen, wobei a) Trimethoxybenzol der Formel

IV zu 2,4,6-Trimethoxyacetophenon der Formel

V acetyliert wird;

b) Trimethoxyacetophenon der Formel V zu 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI

VI demethyliert wird,

c) 2,4,6-Trihydroxyacetophenon der Formel VI mit R ¹ -Z zu einer Verbindung der Formel VII

VII umgesetzt wird, wobei R ¹ wie vorstehend definiert ist und Z eine Abgangsgruppe ist, und

d) die Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel Il deacetyliert wird. Bevorzugt steht R ¹ in den Formeln R ¹ -Z und VII für Methyl, wodurch Syncarpinsäure IIa erhalten wird.

Ci-1 ₂ -Alkyl in den Bedeutungen von R ¹ , R ² _, R ⁴ und R ⁵ ist ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Buytyl, 2-Butyl, terf.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere.

Aryl ist Phenyl oder Naphthyl.

Aralkyl ist Aryl-Ci- ₄ -alky, worin Aryl wie vorstehend definiert ist.

Aromatische heterocyclische Rest sind aromatische sechsgliedrige Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen, wie 2- oder 3-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl und Pyridazyl, und aromatische fünfgliedrige Ringe mit einem oder zwei

Heteroatomen, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- oder Schwefelatom im Ring vorhanden ist. Beispiele für die Letztgenannten sind Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl.

Die Substituenten der Aryl- oder heterocyclischen Gruppen sind aus C _1-4 -Alkyl, Ci _-4 -AIkOXy, Nitro, Halogen (F, Cl, Br und I), Cyano, -C(O)-R ¹ und -COOR ¹ ausgewählt, worin R ¹ für steht.

Wenn mit -COOH oder -SO ₃ H substituiert ist, erfolgt die Friedel-Crafts- Acylierung z.B. mit einem Ester der Säuren, der anschließend hydrolysiert wird.

Die erfindungsgemäße Synthese von Myrtucommulon A und Analoga ist durch eine minimale Anzahl von Stufen gekennzeichnet. Rechnet man die Synthese der nicht im Handel erhältlichen Syncarpinsäure bzw. des entsprechenden Analogons mit ein, sind es lediglich 5 (Variante 2) bzw. 6 (Variante 1) diskrete aufeinander folgende Stufen. In den letzten beiden Stufen der Synthese der Variante 1 , die einen ersten Aspekt der Erfindung bildet, wird in Stufe a) ein aprotisches aliphatisches oder aromatisches Lösungsmittel eingesetzt, das polar sein kann. Derartige Lösungsmittel sind z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan , Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, offenkettige und cyclische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, z.B. Essigsäureethylester, und polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Dichlormethan und Dimethoxyethan und Mischungen daraus sind bevorzugt.

Das Molverhältnis der Verbindung der Formel Il zu Piperidin oder Pyrrolidin kann im Allgemeinen im Bereich von 1 :1 ,8 bis 1 :2,5 liegen. Bevorzugt beträgt es etwa 1 :2.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel Il zum Aldehyd R ² -CHO beträgt im Allgemeinen 1 :1 bis 1 :1 ,8. Bevorzugt beträgt es 1 :1 ,5.

Die Temperatur, bei der die Reaktion der Stufe a) durchgeführt wird, kann im Allgemeinen bei 0 ⁰ C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen. Aus Gründen der Einfachheit wird Raumtemperatur bevorzugt.

Die Reaktionszeit der Reaktion der Stufe a) beträgt z.B. 3 Minuten bis 2 Stunden, abhängig von der Temperatur. Bei Raumtemperatur beträgt sie bevorzugt etwa 5 Minuten.

Nach Ansäuern mit wässriger Säure und üblicher Aufarbeitung, wie z.B. im Beispiel 6.1 beschrieben, erhält man die Verbindung der Formel X.

Bei den beiden Lösungsmitteln, die in Stufe b) verwendet werden, kann es sich um die gleichen handeln, die in Stufe a) eingesetzt werden. Bevorzugt sind Dimethoxyethan oder THF. Die starke Base, die im Lösungsmittel für die Verbindung III suspendiert ist, kann z.B. aus einem Amid, z.B. Lithiumdiisopropylamid, einem Alkoholat oder einem Hydrid ausgewählt sein. Natriumhydrid wird bevorzugt.

Die Reaktion der Stufe b) kann im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0 ⁰ C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionszeitdauer beträgt je nach Temperatur z.B. 10 Minuten bis 5 Stunden. Bevorzugt wird die Reaktion bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde durchgeführt. Außerdem wird die Reaktion der Stufe b) bevorzugt unter Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsprodukts, z.B. wie in Beispiel 6.2, erhält man eine Mischung z.B. der meso-Form von Myrtucommulon A und der beiden Enantiomeren.

In der letzten Stufe der Synthese der Variante 2, die einen zweiten Aspekt der Erfindung bildet, werden eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung eines Aldehyds R ² -CHO, worin R ² wie vorstehend definiert ist, und eine Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung der Verbindung der Formel Il vereinigt, was als nicht isoliertes Zwischenprodukt die Mannichbase Villa bzw. VIIIb

Villa VIIIb

worin R ¹ , R ² und R ⁵ wie vorstehend definiert sind, ergibt. Zu der Lösung der Mannichbase wird dann eine saure Lösung der Verbindung III gegeben.

Das Lösungsmittel der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung eines Aldehyds R ² -CHO ist ein aprotisches aliphatisches oder aromatisches Lösungsmittel, das polar sein kann. Derartige Lösungsmittel sind z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, offenkettige und cyclische Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, z.B. Essigsäureethylester, und polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Dichlormethan und Dimethoxyethan und Mischungen daraus sind bevorzugt.

Das Molverhältnis des Aldehyds zu Piperidin bzw. Pyrrolidin kann typisch im

Bereich von 1 ,5:1 bis 1:1 ,5, bevorzugt 1 ,3:1 bis 1 :1 ,3 und besonders bevorzugt bei 1 ,2:1 liegen.

Die Lösung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.

Als Lösungsmittel für die Piperidin oder Pyrrolidin enthaltende Lösung der Verbindung Il kommen die gleichen Lösungsmittel in Betracht, die vorstehend bei der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung des Aldehyds R ² -CHO angegeben wurden. Bevorzugt ist wiederum Methylenchlorid oder Dimethoxyethan oder Mischungen daraus.

Das Verhältnis der Verbindung der Formel Il zu Piperidin bzw. Pyrrolidin kann typisch im Bereich von 2,5:1 bis 1 :1 , bevorzugt 2,2:1 bis 1 ,8:1 und besonders bevorzugt bei 2:1 liegen.

Die Lösung wird bevorzugt unter Inertgasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.

Die Verbindung der Formel III wird durch Friedel-Crafts-Acylierung aus Phloroglucin der Formel IX hergestellt.

IX Das Lösungsmittel der sauren Lösung der Verbindung der Formel III kann aus den gleichen Lösungsmitteln ausgewählt sein, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der Lösung von des Aldehyds und der Verbindung (II) angegeben wurden. Bevorzugt wird Dimethoxyethan.

Bei der Säure kann es sich um eine beliebige anorganische (z.B. HCl, H ₂ SO ₄ ) oder organische (z.B. Essigsäure, Toluolsulfonsäure) Säure handeln. Besonders bevorzugt wird Toluolsulfonsäure.

Das Molverhältnis von der Verbindung III zu Toluolsulfonsäure kann typisch im Bereich von 1 :1 ,5 bis 1 :4 , bevorzugt 1 :2 bis 1 :3, speziell bei 1 :2,6 liegen.

Die Lösung wird bevorzugt unter Inergasatmosphäre hergestellt und aufbewahrt.

Bei der Vereinigung der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung von Isobutyraldehyd und der Piperidin oder Pyrrolidin enthaltenden Lösung der Verbindung (II) mit einer Lösung, welche die Mannichbase Villa bzw. VIIIb enthält, wird bevorzugt für 10 min bis 1 ,5 Stunden, speziell etwa 1 Stunde gerührt.

Zu der Lösung der der Mannichbase Villa bzw. VIIIb wird die saure Lösung der Verbindung III gegeben und man erwärmt im Allgemeinen 12 bis 50 Stunden bei einer Temperatur von 50 ⁰ C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels.

Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsprodukts, z.B. wie in Beispiel 7, erhält man eine Mischung z.B. der meso-Form von Myrtucommulon A und der beiden Enantiomeren.

Einen dritten Aspekt der Erfindung bildet eine optimierte Synthese von Verbindungen der Formel II, insbesondere auch von Syncarpinsäure der Formel IIa. Es sind mehrere Wege zur Synthese dieser Säure in der Literatur beschrieben worden. Sie leiden jedoch alle an langen Synthesesequenzen und schlechten Ausbeuten. Die erfindungsgemäße Synthese von Syncarpinsäure (IIa) ist im folgenden Reaktionsschema umrissen.

Schema 1

NaOMe / MeI 2N HCI

Rückfluss Rückfluss 85% VII 95%

Im ersten Schritt der Synthese wird im Handel erhältliches 1 ,3,5-Trimethoxybenzol (IV) einer Friedel-Crafts-Acylierung mit Acetylchlorid unterzogen. Jedes für eine solche Reaktion geeignete Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder 1 ,2-Dichlorethan, Benzol, Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, kann verwendet werden. Methylenchlorid ist bevorzugt. Bei dem Katalysator kann es sich um jede geeignete Lewis-Säure, wie AICI ₃ , FeCI ₃ oder ZnCI ₂ , handeln. ZnCI ₂ ist bevorzugt. Die Molverhältnisse zwischen 1 ,3,5- Trimethoxybenzol, Acetylchlorid und Zinkchlorid betragen 0,8-1 ,2 : 1 ,0-1 ,5 : 1 ,8- 2,2, bevorzugt etwa 1 :1 ,25 : 2. Die Reaktion kann bei Temperaturen von 0 ⁰ C bis 50 ⁰ C über 1 bis 8 Stunden, z.B. 3 Stunden, durchgeführt werden. Bevorzugt arbeitet man bei Raumtemperatur unter einer Inertgasatmosphäre. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltenen Rohrprodukt ist im allgemeinen für den Einsatz in der nächsten Stufe hinreichend rein.

Im zweiten Schritt der Synthese wird Trimethyoxyacetophenon (V) zu Trihydroxyacetophenon (VI) demethyliert. Jedes Verfahren für eine Arylalkyether- Spaltung kann dabei verwendet werden, z.B. die Spaltung mit wasserfreier Tolulsulfonsäure, Hl oder BBr ₃ . BBr ₃ ist bevorzugt.

Als Lösungsmittel werden polare aprotische Lösungsmittel verwendet, z.B. chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethan und Chlorbenzol und deren Mischungen. Methylenchlorid ist bevorzugt.

Die Reaktion kann bei Temperaturen von -78 ⁰ C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels vorgenommen werden Mit BBr ₃ wird sie bei Temperaturen unter 0 ⁰ C unter Inertgasatmospäre durchgeführt.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man Trihydroxyacetophenon (VI), das im nächsten Schritt zu Acetylsyncarpinsäure (VII) methyliert wird. Für eine selektive Kernmethylierung können Dimethylsulfat oder bevorzugt ein Methylhalogenid mit einer Base wie K^CO ₃ , KOH, NaOH oder bevorzugt ein Alkanolat in Alkanol verwendet werden. Bevorzugt wird die Methylierung unter Verwendung von Methyliodid und Nathummethanolat/Methanol als Base/Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels für 1 ,5 bis 10 Stunden durchgeführt werden, bevorzugt unter Inertgasatmophäre.

Nach üblicher Aufarbeitung des obigen Reaktionsprodukts erhält man Acetylsyncarpinsäure (VII), die im nächsten Schritt mit einer Mineral- oder anorganischen Säure unter Erwärmen zu Syncarpinsäure (II) deacetyliert wird.

Wenn eine Verbindung der Formel Il hergestellt werden soll, in der der Substituent R ¹ für C _2- i ₂ -Alkyl, AIIyI oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, setzt man anstelle von Methylhalogenid diese Substituenten mit einer geeigneten Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenid dieser Substituenten, ein.

Dimedon und die Dimedon-Derivate der Formel IIb können gemäß Organic Syntheses, Coli. Vol.2, S. 200, oder in Anlehnung daran hergestellt werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiele

Beispiel 1 Acetylierung von 1 ,3,5-Trimethoxybenzol zu 2,4,6-Trimethoxy- acetophenon

10 g Trimethoxybenzol (60 mmol) werden in 30 ml absolutem Dichlormethan unter N ₂ gelöst. Dazu gibt man langsam 40 ml einer ZnCI ₂ OEt ₂ -Lösung (45 %-ig in Dichlormethan; ca. 120 mmol ZnCI ₂ ). Anschließend tropft man zu der Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 5,9g ml Acetylchlorid (p = 1 ,1 g/ml; 6,5 ml = 75 mmol). Man rührt 3 h bei Raumtemperatur und quencht die Reaktion mit 200 ml gesättigter eiskalter NaHCO ₃ -Lösung. Die wässerige Phase wird 3 mal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO ₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocken mittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Rohprodukt ist für die weitere Umsetzung rein genug. Bei Bedarf kann die Substanz in CH ₂ CI ₂ gelöst werden und durch Filtrieren durch wenig Kieselgel gereinigt werden. Ausbeute: 12,1 g (95%) 2,4,6-Trimethoxyacetophenon.

Beispiel 2 Demethylierung von 2,4,6-Trimethoxyacetophenon zu 2,4,6- Trihydroxyacetophenon

10,5 g 2,4,6,-Trimethoxyacetophenon (50 mmol) werden unter N ₂ in 80 ml absolutem CH ₂ CI ₂ gelöst. Dann kühlt man auf -78 ⁰ C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 121 ,4 g Bortribromid (46 ml, 500 mmol) zu. Man lässt die Reaktionsmischung im Kältebad langsam auf -40 ⁰ C kommen, entfernt dann das Kältebad und rührt über Nacht. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf -20 ⁰ C ab und hydrolysiert vorsichtig mit Eis (sehr heftige Reaktion!). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO ₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle. Ausbeute: 7,3 g (86%).

Beispiel 3 Methylierung von 2,4,6-Trihydroxyacetophenon zu Acetylsyncarpinsäure

Man stellt unter N ₂ eine frische Lösung von Natriummethanolat (NaOMe) in Methanol her, indem man 7,5 g Natrium (330 mmol) in 100 ml Methanol auflöst. Zu 62 ml dieser Lösung (enthält 205 mmol NaOMe) gibt man langsam unter

Eiskühlung 104,9 g Methyliodid (46 ml, 740 mmol). Anschließend gibt man 4,12 g 2,4,6-Trihydroxyacetophenon (25 mmol), gelöst in 10 ml Methanol, dazu und erwärmt 2,5 h am Rückfluss. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Lösungsmittel bis auf wenige ml im Vakuum entfernt und anschließend wird mit 1 N Salzsäure, die mit NH ₄ CI gesättigt ist, angesäuert. Man extrahiert 3-mal mit jeweils 250 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung. Man trocknet über MgSO ₄ und reinigt durch Filtration durch Kieselgel (Laufmittel: Petrolether/Aceton 10:1). Ausbeute: 4,6 g (85%) gelbliches Öl.

Beispiel 4 Deacetylierung von Acetylsyncarpinsäure zu Syncarpinsäure

Zu 4,3 g Acetylsyncarpinsäure (19 mmol) gibt man 500 ml 2 N HCl. Man erhitzt 5 h lang am Rückfluss, lässt abkühlen und extrahiert 3-mal mit je 100 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen und mit MgSO ₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g gelbliche Kristalle (95%) mit einem Schmelzpunkt von 181 ⁰ C. Beispiel 5 Synthese von Isobutyrylphloroglucin

10g Trimethoxybenzol (60 mmol) werden in 30 ml absolutem Dichlormethan unter N ₂ gelöst. Dazu gibt man langsam 40 ml einer ZnCI ₂ O(C ₂ H ₅ ) ₂ -Lösung (45 %-ig in Dichlormethan; ca. 120 mmol ZnCI ₂ ). Anschließend tropft man zu der

Reaktionsmischung unter heftigem Rühren 8,0 g ml Isobuttersäurechlorid (p = 1 ,02 g/ml; 7,9 ml = 75 mmol). Man rührt 6 h bei Raumtemperatur und quencht die Reaktion mit 200 ml gesättigter eiskalter NaHCO ₃ -Lösung. Die wässerige Phase wird 3-mal mit jeweils 100 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO ₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Rohprodukt ist für die weitere Umsetzung rein genug. Bei Bedarf kann die Substanz in CH ₂ CI ₂ gelöst werden und durch Filtrieren durch wenig Kieselgel gereinigt werden. Ausbeute: 13,7 g (96%) 2,4,6-Trimethoxyisobutyrophenon.

11,9 g 2,4,6,-Trimethoxyisobutyrophenon (50 mmol) werden unter N ₂ in 80 ml absolutem CH ₂ CI ₂ gelöst. Dann kühlt man auf -78 ⁰ C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 121 ,4 g Bortribromid (46 ml, 500 mmol) zu. Man lässt die Reaktionsmischung im Kältebad langsam auf -40 ⁰ C kommen, entfernt dann das Kältebad und rührt über Nacht. Danach kühlt man die Reaktionsmischung wieder auf -20 ⁰ C ab und hydrolysiert vorsichtig mit Eis (sehr heftige Reaktion!). Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereingten organischen Phasen werden mit MgSO ₄ getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocken mittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält Isobutyrylphloroglucin als gelbe Kristalle. Ausbeute: 8,1 g (83%). Beispiel 6 Synthese von Myrtucommulon A (Variante 1)

6.1. Synthese von Isobutylidensyncarpinsäure, eine Verbindung der Formel X

In einem 250 ml Rundkolben werden 1 ,1 g (6 mmol) Syncarpinsäure in 20 ml Dichlormethan suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man nacheinander 2 Äquivalente (1.2 ml, 12 mmol) Piperidin und 1.5 Äquivalente (822 μl, 9 mmol) Isobutyraldehyd. Nachdem das Edukt aufgebraucht ist (DC-Kontrolle, Petrolether/Aceton 2:1 , ca. 5 Minuten) befreit man die Reaktionsmischung von den flüchtigen Bestandteilen am Rotationsverdampfer (20 Torr, 40 ⁰ C). Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N HCl, die mit NH ₄ CI gesättigt ist, 15 Minuten lang heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit MgSO ₄ getrocknet. Anschließend filtriert man das Trockenmittel ab und befreit das Filtrat vom Lösemittel am Rotationsverdampfer. Das Rohprodukt wird über eine 5 cm Schicht Kieselgel filtriert (Petrolether/Aceton 2:1) und erneut eingeengt. Der Rückstand wird unter N ₂ in THF gelöst (c = 1 mol/l).

6.2. Synthese von Myrtucommulon A

In einem trockenen 50 ml Rundkolben mit Stickstoffanschluß werden 100 mg Natriumhydrid (2 mmol, 2 Äquivalente, 60% in Mineralöl) vorgelegt und 2- bis 3- mal mit je ca. 5 ml THF gespült. Anschließend suspendiert man den Rückstand in 5 ml THF. Zu dieser Suspension gibt man 196 mg Isobutyrylphloroglucin und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Zu der entstandenen Suspension gibt man die Isobutylidensyncarpinsäure-Lösung und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter wässriger NH ₄ CI-Lösung hydrolysiert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird über MgSO ₄ getrocknet, das Trockenmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie (Petrolether/Aceton 3:2, R _f = 0.13) gereinigt. Man erhält in quantitativer Ausbeute einen gelben Feststoff mit einem Schmelzbereich von 150 -180 ⁰ C.

Beispiel 7 Synthese von Myrtucommulon A (Variante 2)

Lösung A: 3,6 mmol Isobutyraldehyd (259,6 mg; 328,6 μl) und 3 mmol Piperidin (255,6 mg; 297,2 μl) werden in 3 ml absolutem Methylenchlorid unter N ₂ gelöst.

Lösung B: 3 mmol Syncarpinsäure (546,7 mg) und 1 ,5 mmol Piperidin (127,8 mg; 148,6 μl) werden in 4 ml absolutem Methylenchlorid gelöst.

Lösung C: 1 ,0 mmol Isobutyrylphloroglucin (196,2 mg) und 2,6 mmol wasserfreie Toluolsulfonsäure (447,6 mg) werden in 2 ml absolutem Dimethoxyethan unter N ₂ gelöst.

Man gibt Lösung B zu Lösung A und rührt 1 h bei RT. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man Lösung C und erwärmt 24 h am Rückfluss (Reaktionsverfolgung Petrolether/Aceton 2:1). Nach dem Abkühlen quencht man mit etwa 20 ml Wasser und säuert vorsichtig mit 1 N HCl an. Man schüttelt die wässerige Phase 3-mal mit je 20 ml CH ₂ CI ₂ aus und trocknet mit Na ₂ SO ₄ . Man filtriert das Trockenmittel ab und rotiert fast bis zur Trockene ein. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert oder durch Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Aceton 1 :1). Ausbeute (rein): etwa 50-68%, speziell 454 mg Myrtucommulon A Schmelzpunkt: 183-185 ⁰ C

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