HE DAWEI (CN)
CHEN CHONG (CN)
| WO2011074484A1 | 2011-06-23 |
| CN101600725A | 2009-12-09 |
北京品源专利代理有限公司 (CN)
| 化合物反应合成式 1化合物， 其中， 、 P2为羟基保护基； ！^为烷基、 芳基或芳烷基； R2=R3为卤素或 咪唑基。 2、 根据权利要求 1所述的合成方法， 其特征在于， 所述 、 P2相同或者不 同地为独立的羟基保护基， 或者为一起形成的邻位二醇保护基。 3、 根据权利要求 2所述的合成方法， 其特征在于， 所述羟基保护基为甲氧 基甲基、 苄氧基甲基、 叔丁基、 苄基、 三甲基硅垸基或叔丁基二甲基硅垸基。 4、 根据权利要求 2所述的合成方法， 其特征在于， 所述邻位二醇保护基为 缩醛、 缩酮或原酸酯形式的保护基。 5、 根据权利要求 2所述的合成方法， 其特征在于， 所述邻位二醇保护基为 亚乙基、 亚异丙基、 亚环戊基或亚环己基。 6、 根据权利要求 1所述的合成方法， 其特征在于， 所述！^为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 苯基、 苄基或苯环上有取代基的苄基衍生物。 7、 根据权利要求 1所述的合成方法， 其特征在于， 所述 R2= 为氯或咪唑 8、 根据权利要求 1所述的合成方法， 其特征在于， 在有机溶剂中， 在碱的 存在条件下， 式 3化合物与式 2化合物反应合成式 1化合物。 9、 根据权利要求 8所述的合成方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为酯类、 醚类、 芳香烃类、 垸烃类或卤代烃类中任意 1种或至少 2种的混合。 10、 根据权利要求 9所述的合成方法， 其特征在于， 所述酯类为甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸叔丁酯、 丙酸乙酯或丙酸异甲酯。 11、 根据权利要求 9所述的合成方法， 其特征在于， 所述醚类为甲基叔丁 基醚、 四氢呋喃、 异丙醚或戊醚。 12、 根据权利要求 9所述的合成方法， 其特征在于， 所述芳香烃类为甲苯 或二甲苯。 13、 根据权利要求 9所述的合成方法， 其特征在于， 所述垸烃类为戊垸、 己垸或环戊垸。 14、 根据权利要求 9所述的合成方法， 其特征在于， 所述卤代烃类为二氯 甲垸或氯仿。 15、 根据权利要求 8所述的合成方法， 其特征在于， 所述碱为有机碱或无 机碱中任意 1种或至少 2种的混合。 16、 根据权利要求 15所述的合成方法， 其特征在于， 所述有机碱为仲胺或 叔胺。 17、 根据权利要求 15所述的合成方法， 其特征在于， 所述无机碱为碱金属 碳酸氢盐或碱金属碳酸盐。 18、 根据权利要求 17所述的合成方法， 其特征在于， 所述碱金属碳酸氢盐 为 NaHC03或 KHC03 ; 所述碱金属碳酸盐为 Na2C03或 K2C03。 19、 根据权利要求 8所述的合成方法， 其特征在于， 所述式 3化合物、 式 2化合物和碱的投料质量比为 1 : (0.9〜5) ： (2〜15)， 所述式 3化合物与有机 溶剂的质量体积比为 1 :3〜50。 20、 根据权利要求 19所述的合成方法， 其特征在于， 所述式 3化合物、 式 2化合物和碱的投料质量比为 1 : (0.9-1.33 )： (2.04-3.5), 所述式 3化合物与有 机溶剂的质量体积比为 1 :8~30。 21、 根据权利要求 8所述的合成方法， 其特征在于， 所述反应的控制温度 为 -20〜50。C。 22、 根据权利要求 21所述的合成方法， 其特征在于， 所述反应的控制温度 为 0〜： 10°C。 |
本发明涉及有机合成化学技术领域， 尤其涉及一种五元环硫酸酯化合物的 合成方法。
背景技术
五元环硫酸酯化合物， 其基本结 硫酸酯环：
其硫酸酯环上的碳对亲核试剂有很高的反应活 性，在有机合成领域有广泛的 应用。
式 I所示的五元环硫酸酯化合物， CAS号为 879551-01-6， 是合成 PSI-6130 即 2'-脱氧 -2'-氟 -2'-碳 -甲基胞嘧啶核苷化合物的重要中间体， PSI-6130是 HCV
(丙型肝炎病毒） NS5B聚合酶抑制剂， 在治疗肝癌上有重要的应用前景，
WO2008045419和文献 1报导了该五元环硫酸酯化合物合成 PSI-6130的合成 工艺， 其合成路线如下：
而目前合成五元环硫酸酯有两大基本路线，一 种是通过硫酸或硫酸的衍生物 反应得到， 另一种是先合成五元环亚硫酸酯， 再将其氧化成五元环硫酸酯。 在
WO2008045419和文献 1中用到了后者。
WO2008045419和文献 1中描述的合成路线如下:
两篇文献描述的合成路线都是先通过 （2S， 3R) -乙基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸与二氯亚砜环合成五元环亚硫酸酯 ， 后用次氯酸钠氧化成五元环硫酸酯。
可以看出， WO2008045419和文献 1中描述的合成工艺路线是通过两歩反应 实现， 第一歩 （2S， 3R) -乙基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4基） -2,3- 二羟基 -2-甲基丙酸与二氯亚砜反应生成环亚硫酸酯， 然后用氧化剂氧化成环硫 酸酯， 反应需通过两歩来实现， 操作繁琐， 而且第一歩用二氯亚砜， 污染大， 第二歩用到氧化剂， 安全风险大， 其次， 关于次氯酸钠溶液， 商业化的次氯酸 钠溶液有效率含量低， 导致生产能力小。
鉴于已有制备该五元环硫酸酯类化合物的方法 存在的反应原料毒性大、反应
^骤复杂， 生产能力小， 因此需要开发出一种更为经济、 简便的制备方法 ( 文献 1： An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: A Clinically Efficacious Inhibitor of HCV NS5B Polymerase; Journal of Organic Chemistry, Volume 74 , Issue 17 , Pages 6819-6824 , 2009 。
发明内容
本发明提供一种经一歩反应制备五元环硫酸酯 类化合物的方法， 该方法安 全简便， 后处理十分简单， 生产能力大， 适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是： 式 3化合物与式 2化合物反应合成式 1化合物， 反应的方程式如下式所 /」、:
其中， 、 P 2 为羟基保护基， 为垸基、 芳基或芳垸基， R 2 =R 3 为卤素或 咪唑基。
所述 、 P 2 相同或者不同地为独立的羟基保护基， 如甲氧基甲基、 苄氧基 甲基、 叔丁基、 苄基、 三甲基硅垸基或叔丁基二甲基硅垸基。
所述 、 P 2 也可以是一起形成的邻位二醇保护基， 所述邻位二醇保护基是 指缩醛、 缩酮或原酸酯形式的保护基， 如亚乙基、 亚异丙基、 亚环戊基或亚环 己基， 优选为亚异丙基。
所述 可以为垸基， 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或丁基； 可以为芳基， 如苯基； 可以为芳垸基， 如苄基及苯环上有取代基的苄基衍生物， 优选为苯基、 苄基或乙基。
所述 R 2 =R 3 优选为氯或咪唑基。
本发明提供的一种优选实施方式中， 所述合成式 1化合物的工艺为： 在有 机溶剂中， 在碱的存在条件下， 式 3化合物与式 2化合物反应合成式 1化合物。 所述有机溶剂可以为酯类、 醚类、 芳香烃类、 垸烃类或卤代烃类中任意 1 种或至少 2种的混合。
优选地， 所述酯类为甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸叔丁酯、 丙 酸乙酯或丙酸异甲酯； 所述醚类为甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 异丙醚或戊醚； 所述芳香烃类为甲苯或二甲苯； 所述垸烃类为戊垸、 己垸或环戊垸； 所述卤代 烃类为二氯甲垸或氯仿。
所述碱可以为有机碱或无机碱中任意 1种或至少 2种的混合。
优选地， 所述有机碱为仲胺或叔胺； 所述无机碱为碱金属碳酸氢盐或碱金 属碳酸盐， 如 NaHC0 3 、 KHC0 3 、 Na 2 C0 3 或 K 2 C0 3 。
所述式 3化合物、 式 2化合物和碱的投料质量比可以为 1 : (0.9〜5) ： (2〜 15)， 所述式 3化合物与有机溶剂的质量体积比可以为 1 :3〜50。
优选地， 所述式 3化合物、式 2化合物和碱的投料质量比为 1 : (0.9-1.33 )： (2.04-3.5), 所述式 3化合物与有机溶剂的质量体积比为 1 :8~30。
所述反应的控制温度可以为 -20〜50°C， 优选为 0〜10°C。
本发明提供了一种用磺酰氯等磺酰卤化合物或 者 Ι,Γ-磺酰二咪唑等磺酰咪 唑基化合物为反应原料， 与式 3化合物经一歩反应制备五元环硫酸酯类化合 的方法， 该方法安全简便， 后处理十分简单， 生产能力大， 适合工业化生产。 具体实施方式
为了进一歩理解本发明， 下面结合实施例对本发明提供的五元环硫酸酯 化 合物的合成方法进行详细说明。 需要理解的是， 这些实施例描述只是为进一歩 详细说明本发明的特征， 而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的 限制。 实施例 1 : 在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml乙酸异丙酯，投入 20g (2S， 3R) -乙基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4 基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 40.8g 三乙胺， 搅拌溶解。 冷却到 0-10°C， 在 0-10°C滴加 18g磺酰氯和 26ml乙酸异 丙酯混合溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g水、 200g 饱和碳酸钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小时。抽滤， 滤液旋干， 得 25g油状物， 收率 100%， GC=98.1%。 实施例 2:
在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml甲基叔丁基醚， 投入 20g (2S， 3R) -乙基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4 基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 40.8g三乙胺， 搅拌溶解。 冷却到 0-10°C， 在 0-10°C滴加 18g磺酰氯和 26ml甲 基叔丁基醚混合溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g水、 200g饱和碳酸钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小时。 抽滤， 滤液旋干， 得 25g油状物， 收率 99%， GC=97.8%。 实施例 3:
在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml甲苯， 投入 20g (2S， 3R) -乙 基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 40.8g三 乙胺， 搅拌溶解。 冷却到 0-10°C， 在 0-10°C滴加 18g磺酰氯和 26ml甲苯混合 溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g水、 200g饱和碳酸 钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小时。 抽滤， 滤液旋 干， 得 25g油状物， 收率 97%， GC=98.5%。 实施例 4:
在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml己垸， 投入 20g (2S， 3R) -乙 基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 40.8g三 乙胺， 搅拌溶解。 冷却到 0-10°C， 在 0-10°C滴加 18g磺酰氯和 26ml己垸混合 溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g水、 200g饱和碳酸 钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小时。 抽滤， 滤液旋 干， 得 25g油状物， 收率 100%， GC=97.5%。 实施例 5:
在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml二氯甲垸， 投入 20g (2S， 3R) -乙基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 40.8g 三乙胺， 搅拌溶解。 冷却到 0-10°C， 在 0-10°C滴加 18g磺酰氯和 26ml二氯甲 垸混合溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g水、 200g饱 和碳酸钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小时。 抽滤， 滤液旋干， 得 25g油状物， 收率 100%， GC=97.6%。 实施例 6:
在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml甲苯， 投入 20g (2S， 3R) -乙 基 -3- ( ( R ) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4 基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 40.8gDMAP, 搅拌溶解。 冷却到 10-20°C， 在 10-20°C滴加 26.6g Ι,Γ-磺酰二咪 唑和 26ml甲苯混合溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g 水、 200g饱和碳酸钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小 时。 抽滤， 滤液旋干， 得 24g油状物， 收率 93%， GC=97%。 实施例 7:
在洁净干燥的 500mL反应瓶中加入 200ml乙酸异丙酯，投入 20g (2S， 3R) -乙基 -3- ( (R) -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4 基） -2,3-二羟基 -2-甲基丙酸， 70g 碳酸钠， 搅拌溶解。 冷却到 0-10°C， 在 0-10°C滴加 18g磺酰氯和 26ml乙酸异 丙酯混合溶液。 滴毕， TLC跟踪反应终点， 反应毕， 依次加入 200g水、 200g 饱和碳酸钠、 200g饱和氯化钠水溶液洗涤， 加入 50g硫酸镁干燥 1小时。抽滤， 滤液旋干， 得 22g油状物， 收率 85%， GC=90%。 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明五元环硫 酸酯化合物的 合成方法， 但本发明并不局限于上述原料、 条件和工艺流程， 即不意味着本发 明必须依赖上述详细原料、 条件和工艺流程才能实施。 所属技术领域的技术人 员应该明了， 对本发明的任何改进， 对本发明所选用原料、 条件和工艺流程等 的等效替换、 辅助原料的添加以及具体方式的选择等， 均落在本发明的保护范 围和公开范围之内。