本发明属于医用生物降解材料技术领域， 涉及用生物质肌酐 （人体内精氨酸代谢生成 物）为催化剂， 以乳酸、 乙醇酸为原料经共縮聚反应合成高度生物安全 性医用生物降解性 聚乳酸-乙醇酸 （乳酸-乙醇酸共聚物） 的工艺方法。 背景技术

聚乳酸-乙醇酸 PLGA是一种重要的医用生物降解材料， 具有良好的生物相容性、 生物 可吸收性及生物降解性。 由于聚乳酸-乙醇酸是由乳酸和乙醇酸共聚制� �， 因此兼有两种 均聚物聚酯材料（聚乳酸 PLA， 聚乙醇酸 PGA) 的优点。 聚乳酸 -乙醇酸不仅具有良好的生 物相容性， 并且其材料强度、 降解速率、机械性能等可以通过改变共聚物的 组成和分子量 来调控， 因此是一种有广泛实用价值的医用生物降解材 料。 聚乳酸-乙醇酸已被被广泛应 用于生物医学领域的诸多方面： 如植入性硬组织修复材料、手术缝合线、靶向 及控释药物 载体。应用于生物医学领域的降解材料要求具 有高度生物安全性， 并不含有任何毒性金属 及其他毒性成分。 目前商品化的聚乳酸 -乙醇酸的生产采用辛酸亚锡催化开环聚合法� �氯 化亚锡催化縮聚法制备。 国内外近期的研究已无疑的证明， 二价锡盐（辛酸亚锡、 氯化亚 锡） 具有细胞毒性， 由于所用锡盐催化剂在聚合反应后不能彻底从 所合成聚合物中去除， 因此采用二价锡类为催化剂合成的聚乳酸 -乙醇酸用作人类医用材料的安全性问题已引� � 国内外科学家的普遍质疑。 因此， 探求高效、 无毒、 无金属的绿色催化剂用于聚乳酸-乙 醇酸的合成已成为生物医用降解材料领域挑战 性课题。

发明内容

本发明的目的是解决现有缩聚法合成聚乳酸 -乙醇酸使用氯化亚锡为催化剂造成所合 成聚乳酸 -乙醇酸材料用于人类医用药用领域存在安全� �隐患的问题， 提供一种生物质肌 酐催化直接共縮聚法合成聚乳酸-乙醇酸的工� �方法。

本发明首次研发出一种利用无毒、 无金属生物质肌酐（人体内精氨酸代谢生成物 ）为 催化剂， 乳酸 （LA， 85%水溶液） 和乙醇酸 （GA， 95% ) 为共聚单体经本体共缩聚法合 成高度生物安全性生物医用降解材料聚乳酸-� �醇酸的新工艺方法。

本发明所使用的无毒、 无金属生物质有机胍化合物——肌酐， 其化学名称为： 2-氨基 -1-甲基- 2-咪唑啉 -4-酮 （英文学名为： 2- amino- 1- methyl- 2- imidazolin- 4- one, 英文俗名为 creatinine, 英文缩写为： CR)， 其分子结构如下：

肌酐 （CR)

本发明提供的以肌酐为催化剂进行乳酸、 乙醇酸直接共缩聚合成生物医用降解材料聚 乳酸 -乙醇酸的工艺方法的步骤如下：

第 1、 寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA的合成

以摩尔比为 9:1~1:9的质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA和质量含量为 95%的 乙醇酸 GA为共聚单体， 首先合成重均分子量 Mw =200-400的寡聚乳酸-乙醇酸 （乳酸乙 醇酸的低聚物）；

工艺条件： 在反应釜中装入乳酸和乙醇酸， 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩 气氛及常压下加热至 130~150°C， 脱水反应 1~3小时； 然后将反应釜减压至 100 Torr在 130-150 °C下反应 1~3小时； 最后将反应釜减压至 30 Torr在 130~150°C下反应 1~3小时； 合成反应式：

CH ₃ 0

HO-CH— ,-C ,}0H

LA GA OLGA . 第 2、 聚乳酸-乙醇酸 PLGA的合成

以第 1步合成的寡聚乳酸-乙醇酸 LGA为原料、 以肌酐为催化剂、 在减压下进行本体 熔融缩聚， 合成得到高度生物安全性的生物医用降解性聚 乳酸-乙醇酸；

合成反应工艺条件及操作方法是： 向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸、 催化剂肌酐， 控 制寡聚乳酸 -乙醇酸与肌酐的质量比为 100: 1-1000： 1， 将反应釜减压至 10 Torn 升温至 150~190°C反应 40~170小时， 得到聚乳酸-乙醇酸；

合成反应式：

Mw 200-400 Mw 1.8-17.7 x 10·

OLGA PLGA

本发明方法所合成的聚乳酸-乙醇酸重均分子� �为 1.8~17.7xl0 ⁴ 。 并且聚合物可按实 际要求的分子量在上述分子量范围内通过控制 聚合反应时间进行合成。

本发明方法合成的聚乳酸-乙醇酸不含有任何� �属及其它有毒成分， 可用作植入性硬 组织修复材料、 手术缝合线、 靶向及控释药物载体。 说 明 书 本发明的优点和有益效果：

1.所用催化剂具有高度生物相容性、 生物安全性；

2. 合成产物聚乳酸 -乙醇酸具有优良的生物相容性和生物降解性� � 不含有任何金属及 其他毒性成分。

3.合成产物聚乳酸-乙醇酸重均分子量可在 1.8~17.7xl0 ⁴ 范围内调控；

4. 采用绿色催化剂和绿色工艺 （不使用任何溶剂、 无有毒产物生成）， 合成绿色 （高 度生物安全性） 生物医用降解材料聚乳酸-乙醇酸；

5. 原料成本低廉、 工艺操作简便， 易于工业化实施。 具体实施方式- 实施例 1——寡聚乳酸-乙醇酸的合成

在反应釜中装入 45g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 38g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA, 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱 水反应 3小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 130 °C下反应 3小时。最后将反应釜减压 至 30 Torr在 130 °C下反应 3小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.0%, 重均分子 量为 220。

实施例 2——寡聚乳酸-乙醇酸的合成

在反应釜中装入 45g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 38g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 150 °C， 脱水 反应 1小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 150 °C下反应 1小时。最后将反应釜减压至 30 Torr在 150 °C下反应 1小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.2%， 重均分子量 为 280。

实施例 3——寡聚乳酸-乙醇酸的合成

在反应釜中装入 45g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 38g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 140 °C， 脱水 反应 2小时。然后将反应釜减压至 100 Torr在 140 °C下反应 2小时。最后将反应釜减压至 30 Torr在 140 °C下反应 2小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.6%, 重均分子量 为 400。

实施例 4——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升温至 19CTC反应 40小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.9%， 聚合物重均分子量为 1.83xl0 ⁴ 。

实施例 5——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 To 说 明 书 升温至 170°C反应 48小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.0%， 聚合物重均分子量为 1.86xl0 ⁴ 。

实施例 6——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torn 升温至 150°C反应 54小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 87.4%， 聚合物重均分子量为 1.80xl0 ⁴ 。

实施例 Ί——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 To 升温至 190 °C反应 124小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.1%， 聚合物重均分子量为 7.12xl0 ⁴ 。

实施例 8——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸、 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 170°C反应 132小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 85.6%, 聚合物重均分子量为 7.08xl0 ⁴ 。

实施例 9——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torn 升温至 15CTC反应 150小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 86.2%， 聚合物重均分子量为 7.07xl0 ⁴ 。

实施例 10——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 190°C反应 154小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.7%， 聚合物重均分子量为 17.7xl0 ⁴ 。

实施例 11——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 170°C反应 160小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.5%， 聚合物重均分子量为 17.3xl0 ⁴ 。

实施例 12——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 265mg， 将反应釜减压至 10 To 说 明 书 升温至 150°C反应 169小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.9%， 聚合物重均分子量为 17.0xl0 ⁴ 。

实施例 13——寡聚乳酸-乙醇酸的合成

在反应釜中装入 90g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 7.6g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA， 重复抽真空一充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱 水反应 3小时。然后将反应釜减压至 lOO Torr在 130 °C下反应 3小时。最后将反应釜减压 至 30 Torr在 130 °C下反应 3小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.1%, 重均分子 量为 310。

实施例 14——寡聚乳酸-乙醇酸的合成

在反应釜中装入 15g质量含量为 85%的工业级乳酸水溶液 LA、 102g质量含量为 95% 的乙醇酸 GA， 重复抽真空——充氩气操作三次后， 在氩气氛及常压下加热至 130 °C， 脱 水反应 3小时。然后将反应釜减压至 lOO Torr在 130 °C下反应 3小时。最后将反应釜减压 至 30 Torr在 130 °C下反应 3小时， 得到寡聚乳酸-乙醇酸 OLGA, 产率 98.0%, 重均分子 量为 220。

实施例 15——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 700mg， 将反应釜减压至 10 To 升温至 160°C反应 170小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.7%， 聚合物重均分子量为 17.1xl0 ⁴ 。

实施例 16——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 140mg， 将反应釜减压至 10 Torr， 升温至 170°C反应 60小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒 入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得 聚乳酸-乙醇酸， 产率 84.6%， 聚合物重均分子量为 1.88xl0 ⁴ 。

实施例 17——聚乳酸-乙醇酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸-乙醇酸 70g、 催化剂肌酐 70mg， 将反应釜减压至 10 Torr, 升 温至 18CTC反应 48小时。 停止反应后， 将反应釜冷至室温， 将聚合物用丙酮溶解， 倒入 0 °C的乙醇中， 减压过滤。 所得产品在 50 °C下真空干燥 36小时， 得到白色固体， 即得聚乳 酸-乙醇酸， 产率 85.1%， 聚合物重均分子量为 1.98xl0 ⁴ 。