Kunststoff-Implantat insbesondere für die Implantation in die Brustwand des Menschen.

Die Erfindung betrifft ein Kunststoff-Implantat zur An¬ wendung in der Humanmedizin, insbesondere in der plastischen und wiederherstellenden Chirurgie, welches durch einen speziellen, an der Oberfläche des Implanta¬ tes wirkenden Faktor unerwünschte Gewebereaktionen ver¬ hindert.

Ziel der Implantation von Kunststoffen in die Brustwand des Menschen durch einen chirurgischen Eingriff ist stets der Aufbau einer unterentwickelten weiblichen Brust oder der Wiederaufbau einer durch vorausgegangene ärztliche Maßnahmen verlorengegangenen weiblichen

Brust. Hierbei wird ein von der äußeren Form und von der Konsistenz den natürlichen Gegebenheiten entsprechen¬ des Ergebnis angestrebt.

Zur Zeit sind von verschiedenen Herstellern Kunststoff- Implantate erhältlich, die die Forderungen nach äußerer Form und Konsistenz weitgehend erfüllen. Die verwende¬ ten Kunststoffe - es handelt sich überwiegend um Silicone - sind in der Regel nicht gesundheitsschädlich und heilen im allgemeinen in den menschlichen Organismus ein.

Wie jedoch aus der Fachliteratur, z. B. aus Biomaterials in Reconstructive Surgery, L.R. Rubin The C.V. Mosby Company, St. Louis-Toronto-London 1983, insbesondere Kapitel 33, 36 und 38, hervorgeht, erzeugen diese

OMPI

Kunststoff-Implantate nach ihrer Einheilung in den Organismus in einem hohen Prozentsatz (bis 75 %!) Reaktionen in dem sie umgebenden Gewebe (Muskulatur oder Fettgewebe) , wobei die Zellen des Bindegewebes eine bindegewebige Kapsel um das Implantat herum bilden. Diese bindegewebige Kapsel neigt zur Schrumpfung. Durch die KapseiSchr mpfung wird ein allseitiger Druck auf das Implantat ausgeübt, es ver¬ formt sich zur Kugel und die ursprünglich vorhandene Verformbarkeit bzw. Elastizität geht verloren, d. h. wird von fremden Kräften - denen der Bindegewebs- kapsel - überlagert. Bei der äußerlichen Betrachtung erscheint die Brust unnatürlich geformt und bei der Betastung zeigt sich eine unnatürliche, prall-elast- ische Konsistenz.

Die Ursachen für die oben beschriebene Kapselbildung mit nachfolgender Kapselschrumpfung sind wissenschaft¬ lich noch nicht erforscht. Ein kausales Eingreifen in die Entwicklung ist deshalb nicht bekannt.

Die Bemühungen zur Verhinderung bzw. zur Behandlung der Kapselbildung bzw. Kapselschrumpfung beschränken sich . zur Zeit auf folgende Maßnahmen:

a) Kapselsprengung manuell von außen, Massage b) chirurgische KapseiSprengung (operativer Eingriff) c) Gabe von systemisch wirksamen Pharmaka (Tabletten etc.) wie Vitamin E. d) Anbringen von speziellen Schutzschichten in den Implantathüllen, die häufig aus Polytetrafluor- ethylen bestehen, zur Verhinderung von Siliconaus¬ tritt (da verschiedene Hypothesen hierin die Ursache für die unerwünschte Entwicklung sehen)

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e) Gabe von Cortisol oder seinen Abkömmlingen (Neben- nierenrindenhor one) in das Implantatlager, d. h. zwischen die Oberfläche des Implantates und die innere Schicht der Bindegewebskapsel. Das Hormon 5 kann entweder in Form einer wässrigen Lösung in das Innere des Implantates gegeben werden und diffundiert aufgrund des relativ niedrigen Moleku¬ largewichtes an die Oberfläche des Implantates, oder das Implantat ist von einer doppelschichtigen

X® Hülle umgeben. Das Hormon wird in diesem Falle zwischen die beiden Schichten gegeben und gelangt durch Diffusion durch die äußere Hülle an die Oberfläche des Implantates. In beiden Fällen muß der Zusatz des Hormons vor dem Einsetzen des 5 Implantates in den Organismus vorgenommen werden.

Eine Wirksamkeit der bekannten Verfahren a) bis d) ist bisher nicht erwiesen. Das Verfahren e) verhindert bei ausreichend hoher Dosierung der Wirksubstanz die 0 Kapselbildung bzw. -Schrumpfung, ist dann jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen des Hormons am Ort und systemisch im Organismus verbunden, d. h. es treten in einem hohen Prozentsatz zusätzliche Gesundheitsstörungen auf. 5

. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die oben angegebenen Nachteile, insbesondere eine Kapselbildung bzw. -Schrumpfung um Kunststoff-Implantate, besonders im Brustwandgewebe zu verhindern, ohne daß die Nachteile 0 (Gesundheitsschäden) des Verfahrens e) auftreten.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Oberfläche der Kunststoff-Implantate mit Heparin überzogen ist.

Heparin ist eine natürlicherweise im menschlichen Organismus vorkommende Substanz mit polymerem Charakter. Sie wird zu anderen Zwecken, nämlich zur Hemmung der Blutgerinnung, in der Medizin eingesetzt und von verschiedenen Herstellern kommerziell aus tierischem Gewebe gewonnen.

Es ist sehr wichtig, daß Brustimplantate nur in blut¬ trockene Höhlen implantiert werden. Mangelhafte Blut- Stillung bei der Schaffung der Implantathöhle durch den Chirurgen führt in der Regel zur Nachblutung in das Implantatlager und zur Hämatombildung, einer sehr unerwünschten Komplikation. Die bekannte hemmende Wirkung des Heparins auf die Blutgerinnung mußte den Fachmann deshalb von der Erfindung abhalte , da eine Hemmung der Blutgerinnung im Implantatlager unbedingt vermieden werden mußte. Überraschenderweise wurde jedoch eine nachteilige Wirkung auf die Blutgerinnung bei der Erfindung nicht beobachtet.

überraschenderweise gelingt es jedoch durch die Bindung von Heparin auf der Implantatoberfläche, die blutge¬ rinnende Wirkung des Heparins auszuschalten. Stattdessen erweist sich Heparin bei der erfindungsgemäßen Anwendung als potenter Hemmstoff der Bindegewebsneubil- dung und verhindert somit eine überschießende Bindegewebs- neubildung bzw. es verhindert die Kapselbildung im unerwünschten Maße.

Diese Wirkung des Heparin war nicht vorhersehbar, da Heparin bisher klinisch ausschließlich zur Hemmung der Blutgerinnung eingesetzt wurde. Wie sich jetzt durch die Erfindung herausstellt, gelingt es jedoch, Heparin

zur Verhinderung unerwünschter Bindegewebsreaktionen einzusetzen. Die blutgerinnungshemmende Wirkung, sofern sie noch nachweisbar sein sollte, bleibt hierbei jedoch ohne Bedeutung, da Brust-Implantate in bluttrockene Gewebsräume eingesetzt werden müssen.

Die Erfindung ist aber nicht auf Brustimplantate be¬ schränkt, auch wenn diese bevorzugt werden. Ganz analoge Probleme treten auch bei Kunststoffimplantaten in anderen Positionen auf wie Wadenimplantaten, künstliche Beugesehnen an der Hand aus Silikon, spezielles chirurgisches Nahtmaterial aus Kunststoff¬ fäden, Trachealkanülen und dergleichen. In allen diesen Fällen gelingt es mit dem erfindungsgemäßen Implantat, die Ausbildung von Fremdkörpergranulomen zu verhindern.

Die Nebenwirkungen von Heparin sind dosisabhängig und betreffen nahezu ausschließlich das Blutgerinnungssystem. Berichtet wurde außerdem über eine Hemmung der Trans- lation von mRNA durch Heparin, allerdings nur in vitro im zellfreien System. Für Fälle von Überdosierung gibt es einen wirksamen Antagonisten, das Protaminsulfat.

Der Abbau von Heparin erfolgt in der Leber. Ein weiterer Vorteil des Heparin ist darin zu sehen, daß es nicht plazentagängig ist, d. h. im Falle einer Schwangerschaft keine Schädigung der Leibesfrucht hervorrufen kann.

Einflüsse des Heparins auf den Hormonhaushalt des menschlichen Organismus sind nicht bekannt. Heparin weist somit erhebliche Vorteile gegenüber Nebennieren- rindenhormonen bezüglich des erfindungsgemäßen Einsatzes auf.

Für die Basisimplantate kommen die hierfür bekannten und üblicherweise angewendeten Kunststoffe bzw. Polymere in Betracht, insbesondere die überwiegend gebräuchlichen Silikone. Auf der Oberfläche dieser Kunststoffe wird zur Herstellung des erfindungsgemäßen Implantats das Heparin nach einer der hierfür bekannten chemischen oder physikalischen Methoden so fixiert, daß der überwiegende Teil der Oberfläche, vorzugsweise die gesamte Oberfläche, von Heparin bedeckt ist.

Eine chemische Fixierung gelingt nach den bekannten Methoden der Immobilisierung von Heparin und anderen chemisch ähnlichen Substanzen an festen Trägermateria¬ lien. Unter den geeigneten Methoden seien die Haftungs- Vermittlung mittels quaternärer Ammoniumsalze, vorzugs¬ weise mit Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC) , kovalente Fixierung nach den für die Immobilisierung von Naturstoffen, welche Hydroxylgruppen oder Sulfonat- gruppen aufweisen, bekannten Methoden, Vernetzung des Heparins auf der Oberfläche durch bifunktionelle

Reagenzien wie Glutardialdehyd, Diepoxyde und dergleichen sowie ionische Bindung durch Einführung von kationischen Gruppen an der KunststoffOberfläche, die mit den Sulfonatgruppen des Heparins unter Salzbildung reagieren können, als Beispiele aufgeführt.

Physikalisch kann die Fixierung erfolgen durch Anordnung einer porösen Hülle um das eigentliche Implantat, wobei das Heparin, welches in gelöster oder in fester Form vorliegen kann, im Raum zwischen KunststoffOberfläche und poröser Hülle angeordnet ist. Die äußere Kunststoff- hülle muß dabei hinsichtlich ihrer Porosität so beschaffen se'in, daß das Heparin, welches ein Molekulargewicht von einigen Tausend und etwa 17.000 Dalton aufweist.

passieren kann. Da die Molekulargewichtsausschlußgrenzen der handelsüblichen Dialysemembranen bekannt sind, lassen sich geeignete Hüllen ohne weiteres auswählen. Bei dieser Ausführungsform kann das Heparin entweder direkt zwischen der porösen Hülle und der Kunststoffober¬ fläche bzw. im Kunststoff selbst angeordnet sein oder sich zwischen der äußeren porösen Hülle und einer weiteren Innenhülle, die den eigentlichen Kunststoff einschließt, befinden. Liegt das Heparin hierbei in Lösung unter der porösen Hülle vor, so verwendet man als Lösungsmittel zweckmäßig eine Substanz höheren Molekulargewichts, welche durch die Poren in etwa gleicher Weise zurückgehalten wird wie das Heparin. Beispiele sind höhere Polyethylenglykole, Polyvinyl- pyrrolidone und dergleichen.

Da heparinisierte Oberflächen aus Vorrichtungen, die von Blut durchflössen werden, zur Verhinderung der

Thrombenbildung bekannt sind, stehen bewährte Methoden zur Verfügung.

Die beigefügte Zeichnung zeigt in

Fig. 1 „ schematisch einen Schnitt durch ein bereits implantiertes Brust-Implantat aus Kunststoff

(1) , welches von einer Heparinschicht (2) bedeckt ist. In Fig. 2 wird eine andere Ausführungsform der

Erfindung im Schnitt dargestellt, bei der der Kunststoffkörper (1) von einer Heparinlösung

(2a) umgeben ist, die nach außen hin durch eine poröse Membran (3) abgeschlossen wird.

Eine weitere Ausbildung der Erfindung zeigt

Fig. 3, die der Fig. 2 entspricht, jedoch zusätzlich noch zwischen Kunststoffkδrper (1) und Heparinlösung (2a) eine Kunststoff ülle (4) aufweist.

Die Einbringung des erfindungsgemäßen Implantas erfolgt operativ gemäß folgender Technik:

Desinfektion der Haut und steriles Abdecken, Hautincision in der Achselhöhle oder in der sog. Inframammarfalte,

Durchtrennung des Unterhautfettgewebes bis zur bindege- webigen- Hülle des Brustmuskels (M. pectoralis major) . Es wird nun eine Höhle geschaffen entweder oberhalb des Muskels - also zwischen Muskel und Fettgewebe - oder unterhalb des Muskels, d. h. zwischen den Rippen und der darüberliegenden Muskulatur. Die neu geschaffene Höhle wird inspiziert und Blutungen werden gestillt, zumeist werden verletzte Blutgefäße durch spezielle Geräte elektrisch erhitzt (Diathermie) , so daß das Blut in ihnen gerinnt. Sobald Bluttrockenheit in der Höhle erreicht ist, wird das erfindungsgemäße Implantat unter Beachtung der Sterilität eingebracht. Die Wunde wird mit chirurgischen Nähten in Schichten verschlossen. Eingehend ist diese Technik beschrieben in _Chir. Plastica §_, 87-93 (1981) .

Das Heparin kann im Rahmen der Erfindung teilweise oder ganz durch andere Heparinoide bzw. dem Heparin chemisch verwandte Glycosaminoglykane ersetzt werden.

Durch die Erfindung wird es möglich, die Reaktionen des Bindegewebes, die nach dem Implantieren von Kunststoffen, insbesondere in die Brustwand des Menschen, auftreten

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können und zu Mißerfolgen bei der Behandlung von Patienten führen können, zu hemmen. Hierdurch würde der Erfolg bei entsprechenden Behandlungen statistisch prozentual verbessert. Die Gefahren zusätzlicher Gesundheitsschädigungen, wie bei anderen Verfahren, wird erheblich gemindert.

Die Wirksamkeit der Erfindung wurde durch tierexperimen¬ telle Studien mit Laborratten bestätigt. Die Tiere wurden narkotisiert und erhielten zufällig verteilt rechts und links, sowie links und rechts durch kleine Schnitte an der Brustwand oder am Rücken kleine ihrer Größe entsprechende Silikon-Implantate in das Subkutan¬ gewebe, wobei eine Hälfte der Implantate im Inneren Heparin enthält, die andere Hälfte ohne Heparin bleibt. Die Verteilung der Implantate mit/ohne Heparin rechts/ links erfolgte rein zufällig. Jedes Tier erhielt somit mindestens zwei Implantate. Die Tiere wurden 4, 6, 8 Wochen usw. unter gleichen Bedingungen gehalten. Danach wurden in Narkose die Implantate palpatorisch beurteilt. Dann wurden die Implantate und das sie umgebende Binde¬ gewebe entfernt und mikroskopisch beurteilt. Es wurde dabei festgestellt, daß immer dann, wenn das Implantat Heparin enthielt, im Vergleich zur Kontrollgruppe nur eine geringe Kapselbildung um die Implantate stattfand.