TITRE : SYSTÈME, PROCÉDÉ ET PROGRAMME D’ORDINATEUR DE FOURNITURE D’UNE ÉVALUATION D’UN RISQUE MÉDICAL, PROCÉDÉ D’OBTENTION D’UN MODÈLE POUR LE SYSTÈME, MÉTHODE D’ÉVALUATION D’UN RISQUE MÉDICAL ET COMPLÉMENTS NUTRITIONNELS

[0001] La présente invention relève du domaine de l’infertilité et plus particulièrement de celui de l’infertilité idiopathique. Plus particulièrement, la présente invention concerne des système, procédé et programme d’ordinateur de fourniture d’une évaluation d’un risque médical, une méthode d’évaluation d’un risque médical et des compléments nutritionnels.

[0002] L’infertilité, qui touche les hommes mais également les femmes, est un problème récurrent dans nos sociétés, les couples ayant de plus en plus de mal à avoir des enfants. Nos modes de vies, l’environnement, le fait d’avoir tardivement des enfants, peuvent constituer un début d’explication. De plus en plus de couples consultent pour ce problème. On estime qu’environ 15% des couples en âge de procréer seront un jour confronté à l’infertilité.

[0003] Les causes de l’infertilité peuvent être liées à des problèmes d’origine masculine ou féminine ou les deux. Dans ce cas, le diagnostic est réalisé grâce l’analyse des spermatozoïdes (spermogramme-spermocytogramme) et à un bilan féminin (bilan ovarien et imagerie) ; la détection d’anomalies permet alors d’expliquer les problèmes d’infertilité du couple. L’infertilité masculine est généralement caractérisée par une altération des paramètres spermatiques (oligoasthénotératozoospermie) ou une altération de la qualité spermatique (fragmentation de l’ADN spermatique). Chez la femme, les causes les plus fréquentes sont les dysovulations (le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) qui touche entre 5 à 10% des femmes), l’insuffisance ovarienne (diminution de la réserve ovarienne) et l'absence d'ovulation (on parle alors d'anovulation). On citera également les infertilités tubaires et les anomalies de la cavité utérine. Chez l’homme, les causes, en dehors des anomalies spermatiques constatées par un spermogramme, peuvent aussi résulter de dysfonctions érectiles.

[0004] Environ un tiers des cas d’infertilité sont d’origine féminine, un tiers d’origine masculine et sont le résultat des anomalies décrites précédemment. Pour autant, un tiers des cas d’infertilité reste inexpliqués, aucune cause biologique ou physiologique pouvant conduire à l’absence de conception par le couple n’étant constaté. Le spermogramme est normal ou subnormal, le bilan féminin ne présente pas d’anomalie et le couple a des rapports sexuels réguliers sans contraception. On parle alors d’infertilité idiopathique, ou infertilité dont les causes sont méconnues. [0005] Selon les causes de l'infertilité féminine ou masculine, des traitements peuvent être recommandés. L’assistance médicale à la procréation (AMP) est souvent préconisée pour les infertilités masculines et féminines. Il existe également des traitements médicamenteux (hormones) ou chirurgicaux pouvant améliorer la fertilité des couples. [0006] Des alternatives aux traitements médicamenteux, chirurgicaux ou invasifs

(AMP) ont été également décrits dans la littérature, visant à permettre aux couples de trouver le bon moment pour permettre à la femme de démarrer une grossesse. Dans la demande de brevet WO2019057561 , l’invention a pour objet un système électronique sous forme de bracelet susceptible de capturer différents paramètres physiologiques principalement la température mais également le rythme cardiaque, la fréquence respiratoire, afin de détecter des événements liés à une grossesse d'une femme, tel que l'ovulation, la conception et la fausse-couche. Ledit bracelet a un système de capteur en contact avec la peau pour mesurer un ou plusieurs paramètres physiologiques. Un processeur est configuré pour recevoir une entrée d'utilisateur indiquant une durée de menstruations réelles et déterminer des fenêtres temporelles, afin d'analyser des paramètres physiologiques de la femme, en utilisant la durée de menstruations réelles. Le processeur est en outre configuré pour détecter les événements liés à une grossesse en comparant les paramètres physiologiques, déterminés et enregistrés pour une première fenêtre temporelle, à ceux déterminés et enregistrés pour une seconde fenêtre temporelle, indiquer les événements liés à une grossesse lorsque des critères de détection définis sont satisfaits, et utiliser l'entrée d'utilisateur pour des événements liés à une grossesse afin d'optimiser la détection de ces événements avec des algorithmes d'apprentissage automatique.

[0007] La faiblesse de ce type de système électronique est qu’il se base sur un nombre de paramètres restreints et le fait de ne mesurer principalement que la température, la fréquence respiratoire ou le rythme cardiaque ne semble pas permettre d’appréhender de façon pertinente la complexité de l’infertilité.

[0008] Une autre approche pour essayer d’aider les patientes présentant des problèmes d’infertilité est celle par exemple décrite dans la demande WO2019060882. L’invention a pour objet un système d’aide à la décision clinique dans le domaine de l’infertilité qui consiste en un système informatique configuré pour soutenir la prise de décision clinique associée au traitement des patientes au cours d'un cycle de stimulation ovarienne. Le système comprend un ou plusieurs dispositifs informatiques programmés pour recevoir des données propres à un patient pour une pluralité de patients; créer au moins un modèle de décision (par exemple, un modèle de régression) en utilisant les données des patients; recevoir des données d'entrée de patient pour au moins un patient; fournir les données d'entrée du patient en entrée du au moins un modèle de décision; obtenir la sortie du modèle de décision; et générer au moins une recommandation de traitement du patient pour présentation via une interface utilisateur sur la base de la sortie du modèle de décision. Bien qu’intéressante cette invention se limite aux traitements mis en oeuvre lors de FIV sur la base de traitements antérieurs, elle ne permet en rien de caractériser les causes potentielles et les façons de traiter, en dehors d’une FIV, les problèmes d’infertilité idiopathique. [0009] Ainsi on le voit, il existe un besoin d’évaluation du risque d’infertilité idiopathique, ainsi qu’un besoin de solutions afin de comprendre et de traiter l’infertilité idiopathique.

[0010] Il est donc proposé un système automatisé de traitement de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical, caractérisé en ce qu’il comporte un modèle préalablement construit par apprentissage machine pour fournir un score d’infertilité idiopathique d’un couple à évaluer formé d’un homme et d’une femme, à partir de mesures reçues des paramètres physiologiques, et en ce que ces paramètres physiologiques comportent au moins un paramètre physiologique de l’homme et au moins un paramètre physiologique de la femme.

[0011] De façon surprenante, les inventeurs ont mis en évidence, qu’en appréhendant le problème de façon holistique et en prenant en compte la fertilité non pas des individus masculins et féminins séparément mais en tant que couple, il était possible, sur la base de l’analyse de paramètres physiologiques (variables biologiques et non biologiques), de caractériser l’infertilité idiopathique mais également de proposer des pistes thérapeutiques aux couples sans pour autant avoir recours à la FIV. [0012] De façon optionnelle, le modèle comporte une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques.

[0013] De façon optionnelle également, les paramètres physiologiques comprennent au moins un parmi : un paramètre anthropométrique, un paramètre métabolique et un paramètre du statut oxydatif. [0014] De façon optionnelle également, les paramètres physiologiques comprennent les variables suivantes :

Taux sérique de rétinol chez la femme ;

Glycémie de l’homme et de la femme ; - Teneur en graisse viscérale de la femme et de l’homme ;

IMC de la femme et de l’homme ;

Tour de taille de la femme et de l’homme ;

Taux sérique de beta carotène de l’homme ;

Taux sérique de lutéine de la femme ; et - T aux sérique de alpha carotène de l’homme et de la femme.

[0015] De façon optionnelle également, les paramètres physiologiques comprennent en outre :

HDL de l’homme ;

Tour de hanche de la femme et de l’homme ; - CO exp de l’homme ;

Taux sérique de sélénium de la femme ;

Taux sérique de beta carotène de la femme ;

Taux sérique de lutéine de l’homme ;

Testostérone de l’homme ; - DHEA de l’homme ;

Cortisol de l’homme ; et Androstenedione de l’homme.

[0016] De façon optionnelle également, les paramètres physiologiques comprennent en outre : - Taux sérique de lutéine de la femme ;

Taux sérique de alpha carotène de la femme et de l’homme ;

Poids de de la femme et de l’homme ;

HDL de la femme ; Testostérone de l’homme ;

160HP de l’homme ;

Taux sérique de rétinol chez l’homme ;

Corticostérone de l’homme - 21 DB de l’homme ;

11 BOH4 de l’homme ;

170HP de l’homme ;

Taux sérique de cobalamine de la femme et de l’homme ; Age de la femme et de l’homme ; - Cortisone de l’homme

21 DF de l’homme 11 DF de l’homme ;

Taux sérique d’alpha tocophérol de la femme et de l’homme ; DOC de l’homme ; - T riglycérides de l’homme et de la femme ;

170H Pregn de l’homme;

Taux sérique de folate de la femme et l’homme ;

DHT de l’homme ;

Créatinine de l’homme et de la femme ; - Pregn de l’homme;

Taux sérique de lycopène de la femme et de l’homme ;

Taux sérique de vitamine C de la femme ;

Glutathione de l’homme et de la femme ;

Vitamine D de la femme ; - Pression sanguine systolique de la femme et de l’homme ;

Cholestérol de la femme et de l’homme ;

LDL de la femme et de l’homme ; Progestérone de l’homme ;

Ferritine de la femme et de l’homme ;

AMH de l’homme;

Taux sérique de zinc de l’homme et de la femme ; - Beta cryptoxanthine de la femme ;

Pression sanguine diastolique de la femme et de l’homme Taux sérique de vitamine D de l’homme ;

Aldostéone de l’homme;

Taille de l’homme et de la femme ; - Glutathione peroxydase de l’homme ;

Sélénium de l’homme ; et Vitamine C de l’homme.

[0017] De façon optionnelle également, le système automatisé comporte en outre : des associations associant des traitements à respectivement des zones d’un espace multidimensionnel formé par les paramètres physiologiques ; et un module de sélection du traitement associé à la zone dans laquelle se trouve les mesures des paramètres physiologiques du couple à évaluer.

[0018] Il est également proposé un procédé d’obtention d’un modèle pour un système automatisé selon l’invention, comportant : pour chacun de plusieurs couples d’une cohorte, l’obtention de mesures de paramètres physiologiques d’un homme du couple et d’une femme du couple et d’un statut de fertilité de ce couple, le statut de fertilité d’au moins un des couples indiquant que ce couple est infertile idiopathique et le statut de fertilité d’au moins un autre des couples indiquant que ce couple est fertile ; la sélection de tous les paramètres physiologiques obtenus ; et la détermination d’un modèle, comportant : • l’entraînement d’un modèle par un algorithme d’entraînement, à partir des mesures des paramètres physiologiques sélectionnés des couples de la cohorte, afin que le modèle entraîné fournisse un score de fertilité prédisant le statut de fertilité du couple, l’algorithme d’entraînement fournissant une importance de chaque paramètre physiologique dans la prédiction,

• l’évaluation du modèle pour le valider ou bien l’invalider,

• si le modèle est validé, la détermination d’une importance de chaque paramètre physiologique dans la prédiction et la sélection d’une partie des paramètres physiologiques selon leur importance, puis la réitération de l’étape de détermination d’un modèle avec les paramètres physiologiques nouvellement sélectionnés,

• si le modèle est invalidé, la fourniture du dernier modèle validé.

[0019] De façon optionnelle, le procédé comporte en outre, avant l’étape de détermination d’un modèle, l’identification d’au moins un couple dont les mesures sont statistiquement aberrantes et la suppression de chaque couple identifié de la cohorte.

[0020] Il est également proposé un procédé de traitement automatisé de mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical d’infertilité idiopathique, caractérisé en ce qu’il comporte l’utilisation d’un modèle préalablement construit par apprentissage machine pour fournir un score d’infertilité d’un couple à évaluer formé d’un homme et d’une femme, à partir de mesures reçues des paramètres physiologiques, et en ce que ces paramètres physiologiques comportent au moins un paramètre physiologique de l’homme et au moins un paramètre physiologique de la femme. [0021] De façon optionnelle, le modèle comporte une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques.

[0022] De façon optionnelle également, les paramètres physiologiques comprennent au moins un parmi : un paramètre anthropométrique, un paramètre métabolique et un paramètre du statut oxydatif. [0023] De façon optionnelle également, des zones d’un espace multidimensionnel formé par les paramètres physiologiques sont respectivement associées à des traitements et comportant en outre la sélection du traitement associé à la zone dans laquelle se trouve les mesures des paramètres physiologiques du couple à évaluer.

[0024] Il est également proposé un programme d’ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou enregistré sur un support lisible par ordinateur, caractérisé en ce qu’il comporte des instructions pour l’exécution d’un procédé selon l’invention, lorsque ledit programme d’ordinateur est exécuté sur un ordinateur.

[0025] Il est également proposé une méthode d’évaluation d’un risque médical d’infertilité idiopathique d’un couple comprenant les étapes de : le recueil, pour un couple constitué d’un homme et d’une femme, d’au moins un paramètre physiologique de l’homme et au moins un paramètre physiologique de la femme ; le calcul d’un score d’infertilité par introduction de ces paramètres dans un système automatisé de traitement de mesures de paramètres physiologiques selon l’invention ; et - la comparaison de ce score avec un seuil, si ce score est inférieur au seuil, le couple sera évalué comme à risque d’infertile idiopathique.

[0026] Il est également proposé une composition nutritionnelle comprenant au moins un modulateur (agoniste ou antagoniste) permettant de corriger une carence ou un excès d’un paramètre physiologique sélectionné pour le dernier modèle validé dans le procédé d’obtention de modèle selon l’invention.

[0027] Il est également proposé une composition nutritionnelle comprenant au moins un nutriment dont une mesure forme un paramètre physiologique sélectionné pour le dernier modèle validé dans le procédé d’obtention de modèle selon l’invention.

[0028] De façon optionnelle, une composition nutritionnelle selon l’invention peut être pour son utilisation pour le traitement de l’infertilité idiopathique.

[0029] Il est également proposé une composition nutritionnelle comprenant au moins un des composés choisis parmi la vitamine A (retinol), l’alpha-carotène, le bêta- carotène et la lutéine et un véhicule physiologiquement acceptable, notamment pour son utilisation pour traitement de l’infertilité idiopathique. [0030] De façon optionnelle, la composition nutritionnelle comprend au moins deux, de préférence au moins trois encore préférentiellement les quatre composés. [0031] De façon optionnelle également, la composition nutritionnelle comprend au moins un [ou au moins deux ou les trois] des composés choisis parmi la vitamine A, l’alpha-carotène et la lutéine et un véhicule physiologiquement acceptable pour son utilisation pour traitement de l’infertilité idiopathique d’une femme. [0032] Il est également proposé une composition nutritionnelle comprenant au moins un [ou les deux] des composés choisis parmi l’alpha-carotène et le bêta-carotène et un véhicule physiologiquement acceptable pour son utilisation pour traitement de l’infertilité idiopathique d’un homme.

[0033] L’invention sera mieux comprise à l’aide de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d’exemple et faite en se référant aux dessins annexés dans lesquels :

[0034] [Fig. 1] la figure 1 est une vue simplifiée d’un système automatisé selon l’invention de traitement de données pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical d’infertilité idiopathique, [0035] [Fig. 2] la figure 2 est un schéma-bloc illustrant les étapes d’un procédé selon l’invention de traitement de données pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical d’infertilité idiopathique,

[0036] [Fig. 3] la figure 3 est une vue du système de la figure 1 affichant des informations relatives l’évaluation menée, [0037] [Fig. 4] la figure 4 est un schéma-bloc illustrant les étapes d’un procédé d’obtention d’un modèle pour le système de la figure 1 ,

[0038] [Fig. 5] la figure 5 illustre le résultat d’une analyse en composantes principales (ou PCA, de l’anglais « Principal Component Analysis ») sur une cohorte de développement de couples fertiles et infertiles idiopathiques, pour 80 paramètres physiologiques mesurés sur ces couples,

[0039] [Fig. 6] la figure 6 est un graphe de cote (de l’anglais « score plot ») résultant d’une analyse discriminant par moindre carrés partiels (ou OPLS-DA, de l’anglais « Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis ») réalisée sur la cohorte de développement, pour treize paramètres physiologiques mesurés sur ces couples, [0040] [Fig. 7] la figure 7 reprend la figure 6 en y ajoutant les couples d’une cohorte de test, sans différencier ceux fertiles et ceux infertiles idiopathiques, [0041] [Fig. 8] la figure 8 est identique à la figure 7, si ce n’est que les couples fertiles et infertiles idiopathiques sont différenciés,

[0042] [Fig. 9] la figure 9 est un diagramme à barres donnant des importances de variables en projection (ou VIP, de l’anglais « Variable Importance in Projection »), des treize paramètres physiologiques, ces VIP étant obtenues dans le cadre de l’analyse OPLS-DA sur la cohorte de développement,

[0043] [Fig. 10] la figure 10 est un diagramme à barres donnant les VIP de quatre- vingts paramètres physiologiques, dans le cadre d’une analyse OPLS-DA réalisée sur la cohorte totale (cohorte de développement et cohorte de test), pour ces quatre-vingts paramètres physiologiques,

[0044] [Fig. 11] la figure 11 est un diagramme à barres donnant les VIP de vingt-quatre paramètres physiologiques parmi les quatre-vingts de figure 10, dans le cadre d’une analyse OPLS-DA réalisée sur la cohorte totale (cohorte de développement et cohorte de test), pour ces vingt-quatre paramètres physiologiques, [0045] [Fig. 12] la figure 12 est un diagramme à barres donnant les VIP de treize paramètres physiologiques sélectionnés parmi les vingt-quatre de figure 11 , dans le cadre d’une analyse OPLS-DA réalisée sur la cohorte totale (cohorte de développement et cohorte de test), pour ces treize paramètres physiologiques,

[0046] [Fig. 13] la figure 13 est un graphe de charges (de l’anglais « loadings plot ») de analyse OPLS-DA réalisée sur la cohorte de développement, pour les treize paramètres physiologiques,

[0047] [Fig. 14] la figure 14 un ensemble de graphes de cotes résultant d’analyses OPLS-DA sur la cohorte de développement, illustrant les différences de résultats entre l’utilisation de paramètres physiologiques de l’homme et de la femme, de paramètres physiologiques uniquement de l’homme et de paramètre physiologiques uniquement de la femme, en y ajoutant les couples d’une cohorte de test, sans différencier ceux fertiles et ceux infertiles idiopathiques dans un premier temps, puis en les différenciant ensuite.

[0048] [Fig. 15] la figure 15 est un graphe de cote (de l’anglais « score plot ») résultant d’une analyse OPLS-DA, de l’anglais « Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis ») réalisée sur la cohorte totale (cohorte de développement et cohorte de test), pour les treize paramètres physiologiques, indiquant les traitements (IUI : Insémination intra-utérine, et IVF : Fécondation in vitro) ayant fonctionné (grossesse), et

[0049] [Fig. 16] la figure 16 est un graphe similaire à celui de la figure 15, si ce n’est qu’il indique les traitements n’ayant pas fonctionné (absence de grossesse). [0050] En référence à la figure 1 , un exemple 100 de système automatisé selon l’invention de traitement de données va à présent être décrit. Plus précisément, comme cela sera apparent par la suite, le système 100 est conçu pour traiter automatiquement des mesures de paramètres physiologiques pour la fourniture d’une évaluation d’un risque médical d’infertilité idiopathique d’un couple dit à évaluer, formé d’un homme et d’une femme. Ainsi le système 100 fournit une aide à la décision clinique, par exemple pour le praticien.

[0051] Le système 100 comporte tout d’abord une interface homme/machine 102 comportant au moins un dispositif de saisie d’information et au moins un dispositif de présentation d’information, par exemple un dispositif de présentation visuelle tel qu’un écran. Dans l’exemple décrit, l’interface homme/machine 102 comporte un écran tactile jouant le rôle à la fois du dispositif de saisie d’information et du dispositif de présentation d’information. Par exemple, le système 100 est une tablette informatique ou bien un téléphone intelligent (de l’anglais « smartphone »).

[0052] Le système 100 comporte en outre un module 104 de réception de données, conçu pour recevoir des mesures des paramètres physiologiques prédéfinis du couple à évaluer et pour les fournir aux autres éléments du système 100. Par exemple, le module 104 de réception de données est conçu pour coopérer avec l’interface homme/machine 102 pour recevoir les mesures. Par exemple, un utilisateur du système 100 peut entrer les mesures à la main via l’interface homme/machine 102. Alternativement, tout ou partie des mesures peut être reçu depuis un dispositif distant (non représenté), tel qu’un ordinateur, par une connexion sans fil ou bien filaire.

[0053] En outre, le module de réception 104 peut être conçu pour recevoir, par exemple d’un dispositif distant (non représenté), tel qu’un ordinateur, par une connexion sans fil ou bien filaire, une mise à jour. [0054] Les paramètres physiologiques comportent au moins un paramètre physiologique de l’homme et au moins un paramètre physiologique de la femme.

[0055] Les paramètres physiologiques pouvant être pris en compte pour la mise en oeuvre de la méthode selon l’invention sont notamment choisis parmi : l’âge, des paramètres anthropométriques, des paramètres du statut oxydatif et des paramètres métaboliques.

[0056] Parmi les paramètres anthropométriques, on peut citer : la tension artérielle (désignées « blood pressure (syst) » et « blood pressure (diast) » dans les figures): les pressions sanguines systolique et diastolique sont de préférence mesurées à l’aide d’un brassard tensiomètre au niveau de chacun des bras du patient après un repos de 5 minutes en position allongée ; la valeur retenue est la moyenne des deux mesures ; la taille en cm (désigné « height (cm) » dans les figures) ; - le poids en kg (désigné « weight (kg) » dans les figures) ; le poids et la taille peuvent être évaluées par un appareil Tanita BC-420MA analyzer ; la teneur en graisse viscérale (désignée « viscéral fat » dans les figures) mesurée par impédancemètrie (TANITA) ; le tour de taille (désigné « waist measurement » dans les figures) mesuré au point le plus étroit entre le bord inférieur des côtes et la crête iliaque ; le tour de hanche (désigné « hip measurement » dans les figures) mesuré par exemple à l’aide d’un mètre de couture ; l’indice de masse corporelle (désigné « BMI » dans les figures) qui se calcule en divisant le poids (en kg) par le carré de la taille (m ² ). [0057] Parmi les paramètres du statut oxydatif, incluant des micronutriments, on peut citer : les folates (vitamine B9) et la cobalamine (vitamine B12), par exemple mesurés par dosage radio-isotopique ; le glutathion, dosé par exemple par méthode enzymatique et spectrométrie ; le taux sérique de zinc qui peut être mesuré par spectrométrie d’absorption atomique flamme (un appareil utilisable est le modèle 3110; Perkin Elmer, Norwalk, CT) ; le taux sérique de sélénium qui peut être mesuré tel que décrit par Czernichow 2009 Am J Clin Nutr ou Akbaraly, 2007 Journal of gerontology ; le taux sérique de vitamine C par exemple mesuré après prélèvement de sang introduit dans des tubes à essais contenant de l’héparine et centrifugation et récupération du plasma ; 0,5 ml_ de plasma est alors dilué au dixième dans 4,5 ml_ d’une solution aqueuse à 5% d’acide métaphosphorique puis est congelé. Le taux sérique de vitamine C est alors déterminé en utilisant la chromatographie liquide haute performance couplée à un détecteur UV (HPLC-UV) ; les taux sériques de rétinol (vitamine A), alpha-tocopherol (vitamine E), alpha-carotène, bêta-carotène, lycopène, lutéine, zeaxanthine, beta- cryptoxanthine qui peuvent être mesurés par HPLC-UV à partir d’échantillons de sang ; et l’activité Gluthatione peroxidase qui peut être déterminée par colorimétrie.

[0058] Parmi les paramètres métaboliques, on peut citer : le taux plasmatique de cholestérol en mmol/L, de HDL-cholestérol en mmol/L, de LDL-cholestérol en mmol/L, de triglycérides en mmol/L, de glucose (« glycemia ») en mmol/L, de ferritine en pg/L, de Créatinine en pg/L (ICI), et de vitamine D en ng/mL ; ces mesures sont faites sur des prélèvements sanguins d’individus à jeun (12h).

[0059] Des hormones : [0060] Les suivantes peuvent être mesurées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse tandem : LC-MS/MS

[0061] L’hormone anti-mullërienne (AMH en ng/ml) peut être quantifiée par méthode ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).

[0062] Enfin, un autre paramètre qui peut être pris en compte est le statut tabagique (aussi désigné « CO exp ») qui est évalué par la quantité de monoxyde de carbone exhalé en ppm (Tabataba analyser-FIM medical, Villeurbanne 69625 France) [Deveci SE 2004 Respir Med] (Dupont, 2019 BACA).

[0063] Pour la mise en oeuvre de l’invention, ces paramètres sont mesurés chez l’homme et la femme d’un couple fertile ou infertile idiopathique, c’est-à-dire dont l’infertilité ne peut s’expliquer par aucune anomalie décrite plus haut. [0064] Il n’existe pas de définition précise de l’infertilité idiopathique ; toutefois sont considérés comme présentant une infertilité idiopathique, les couples chez qui une absence de grossesse a été constatée après au moins 12 mois de rapports sexuels non protégés et chez qui les examens de fertilité sont normaux : i) pas d'oligozoospermie sévère, ii) aucune altération des organes reproducteurs mâles tels que testicules non descendus, varicocèle ou infection, iii) aucun facteur d'infertilité féminin tel que l'anovulation, l'insuffisance ovarienne (sur la base du nombre de follicules et de l'équilibre hormonal au jour 3 (FSH, LH et estradiol)) ni pathologie utérotubaire (évaluée par hystérosalpingographie).

[0065] Ainsi, de manière générale, un ou plusieurs des quatre-vingts paramètres physiologiques précédemment décrits peuvent être utilisés, comme cela sera expliqué en détail plus loin, pour fournir une évaluation d’un risque d’infertilité idiopathique du couple à évaluer. Par exemple, les quatre-vingts paramètres sont utilisés. Cependant, ce nombre élevé rend la procédure d’obtention des mesures très lourde, peu réalisable et très coûteuse à mettre en oeuvre. Ainsi, il est préférable de n’utiliser qu’un certains (les plus pertinents) de ces paramètres physiologiques, par exemple moins de vingt. Un des avantages de l’invention est que les résultats obtenus afin de classer les couples infertiles est certes pertinent avec 80 paramètres, mais il demeure toujours pertinent avec un nombre restreint de paramètres, démontrant ainsi la robustesse du système. [0066] Dans l’exemple décrit, les treize paramètres physiologiques suivants sont utilisés : Taux sérique de rétinol chez la femme ;

Glycémie de l’homme et de la femme ;

Teneur en graisse viscérale de la femme et de l’homme ;

IMC de la femme et de l’homme ; - Tour de taille de la femme et de l’homme ;

Taux sérique de beta carotène de l’homme ;

Taux sérique de lutéine de la femme ; et

Taux sérique de alpha carotène de l’homme et de la femme.

[0067] Ainsi, dans l’exemple décrit, le module 104 de réception de données est conçu pour respectivement recevoir les mesures, notées p1 ...p13, de ces treize paramètres physiologiques.

[0068] Les paramètres physiologiques forment un espace multidimensionnel (de dimension treize dans l’exemple décrit) dont chaque jeu de mesures est un point.

[0069] Le système 100 comporte en outre un modèle 106 préalablement entraîné par apprentissage machine (de l’anglais « machine learning ») pour fournir un score S d’infertilité idiopathique du couple à évaluer à partir des mesures reçues. Ainsi, dans l’exemple décrit, le modèle 106 est conçu pour fournir le score d’infertilité S à partir des treize mesures p1 ...p13 reçues.

[0070] Toujours dans l’exemple décrit, le modèle 106 est un modèle linéaire, de sorte que le score d’infertilité S est une combinaison linéaire des mesures p1 ...p13 reçues. Dans cette combinaison linéaire, les mesures p1 ...p13 sont respectivement affectées à des poids w1 ...w13, les mesures pondérées étant sommées pour obtenir le score d’infertilité S. Ainsi, dans l’exemple décrit, le score S est donné par la formule suivante :

[Math. 1] S = å„ ₌₁ wn · rh + e où N est le nombre de paramètres physiologiques utilisés, treize dans l’exemple décrit et e est une constante représentant un résidu. Cette constante peut être nulle.

[0071] Comme cela sera expliqué plus en détail par la suite, l’apprentissage machine comporte la détermination des poids w1...w13 permettant au score S d’être représentatif du risque d’infertilité idiopathique du couple à évaluer. [0072] Ces poids w1 ...w13 peuvent être mis à jour par la mise à jour reçue par le module de réception 104.

[0073] Alternativement, le modèle 106 pourrait comporter un réseau de neurones. De manière générale, le modèle 106 implémente une fonction incluant des paramètres et l’apprentissage machine du modèle 106 comporte la détermination de ces paramètres permettant au score S d’être représentatif du risque d’infertilité idiopathique du couple à évaluer.

[0074] De préférence, le modèle 106 est préalablement entraîné pour que le score S soit compris dans un intervalle prédéfini, par exemple entre 0 et 1 dans l’exemple décrit. [0075] Ainsi, de manière générale, le modèle 106 est un module de calcul du score S à partir des mesures reçues.

[0076] Dans l’exemple décrit, le système 100 comporte en outre un module 108 de comparaison du score S avec un seuil prédéfini, par exemple 0,5 dans l’exemple décrit. Le résultat de cette comparaison fournit une évaluation D d’un risque médical d’infertilité idiopathique. Par exemple, l’évaluation de risque D est binaire et indique soit un risque faible d’infertilité idiopathique lorsque le score S est supérieur au seuil prédéfini, soit un risque élevé d’infertilité idiopathique lorsque le score S est inférieur au seuil prédéfini.

[0077] Le système 100 comporte en outre, dans l’exemple décrit, un module 110 de projection du jeu de mesures p1 ...p13 dans un plan de projection prédéfini de l’espace multidimensionnel. La projection obtenue est notée P.

[0078] Le système 100 comporte en outre des associations 112 associant des traitements à respectivement des zones prédéfinies de l’espace multidimensionnel. Par exemple, les traitements proposés comportent l’insémination artificielle et la fécondation in vitro. Dans l’exemple décrit, ces zones sont respectivement définies par des surfaces dans le plan de projection. Ainsi, un point dans l’espace multidimensionnel (c’est-à-dire un jeu de mesures) appartient à une des zones prédéfinies lorsque sa projection dans le plan de projection se trouve dans la surface associée à cette zone. Des exemples de zones seront décrits plus loin, en référence aux figures 14 et 15.

[0079] Le système 100 comporte en outre un module 114 de sélection du traitement T associé à la zone dans laquelle se trouvent les mesures p1...p13 des paramètres physiologiques du couple à évaluer. [0080] Le système 100 comporte en outre un module 116 de présentation d’information conçu pour présenter à un utilisateur du système 100 le score S et/ou l’évaluation de risque D. Le module de présentation 116 peut en outre être conçu pour présenter le traitement T sélectionné par le module 114 et/ou le plan de projection P avec la position du jeu de mesures dans ce plan de projection.

[0081] Le module de présentation 116 est par exemple conçu pour coopérer avec l’interface homme/machine 102. Dans l’exemple décrit, le module de présentation 116 est conçu pour provoquer l’affichage des informations sur l’écran tactile.

[0082] Dans l'exemple décrit, le système 100 est un système informatique comportant une unité de traitement 118 (telle qu’un ou plusieurs microprocesseur) et une mémoire principale 120 couplée à l’unité de traitement 118. Dans l’exemple décrit, le système 100 comporte en outre une mémoire de masse 122. Un programme d’ordinateur 124 est enregistré dans la mémoire de masse 122 et contient des instructions de programme d’ordinateur. Le programme d'ordinateur 124 est destiné à être chargé dans la mémoire principale 120, afin que les instructions chargées soient exécutées par l'unité de traitement 118.

[0083] Ainsi, les modules décrits précédemment sont implémentés dans l'exemple décrit dans le programme d'ordinateur, sous forme de modules logiciels.

[0084] Par exemple, en particulier lorsque le système 100 est un téléphone intelligent, le programme d’ordinateur 124 peut être sous la forme d’une application (en anglais « APP »), par exemple disponible dans le magasin d’applications d’Apple (marque déposée) et/ou d’Android (marque déposée).

[0085] Alternativement, tout ou partie des modules pourrait être implémenté sous forme de modules matériels, c'est-à-dire sous forme d'un circuit électronique, par exemple micro-câblé, ne faisant pas intervenir de programme d'ordinateur.

[0086] En référence à la figure 2, un exemple 200 de procédé automatisé de traitement de données, dans le cadre de l’exemple du système 100 de la figure 1 , va à présent être décrit.

[0087] Au cours d’une étape 202, le module de réception 104 reçoit les mesures p1...p13.

[0088] Au cours d’une étape 204, le modèle 106 calcule le score S à partir des mesures p1 ...p13 reçues. [0089] Au cours d’une étape 206, le module de comparaison 108 compare le score S au seuil prédéfini et détermine l’évaluation de risque D.

[0090] Parallèlement, au cours d’une étape 208, le module de projection 110 détermine la projection P du jeu de mesures p1 ...p13 dans le plan de projection. [0091 ] Au cours d’une étape 210, le module 114 de sélection de traitement sélectionne le traitement T associé à la zone dans laquelle se trouvent les mesures p1 ...p13. Dans l’exemple décrit, le module 114 détermine la surface dans laquelle se trouve la projection P des mesures p1...p13 et sélectionne le traitement T associé à cette surface. [0092] Au cours d’une étape 212, le module de présentation 116 reçoit le score S, l’évaluation de risque D, la projection P et le traitement T sélectionné et coopère avec l’interface homme/machine 102 pour les afficher.

[0093] Par exemple, en référence à la figure 3, le module de présentation 116 provoque l’affichage d’une phrase représentant l’évaluation de risque D, par exemple « risque élevé d’infertilité idiopathique » ou bien « risque faible d’infertilité idiopathique », suivant l’évaluation de risque D. Toujours par exemple, le module de présentation 116 provoque l’affichage du score S et, de préférence, du seuil prédéfini. En outre, le module de présentation 116 provoque par exemple l’affichage d’un nom du traitement T sélectionné. Dans d’autres modes de réalisation, le module de présentation 116 pourrait provoquer l’affichage du plan de projection avec, dessus, la projection P des mesures p1 ...p13 du couple à évaluer.

[0094] En référence à la figure 4, un procédé 400 d’obtention d’un modèle pour un système automatisé tel que celui de la figure 1 , va à présent être décrit.

[0095] Au cours d’une étape 402, pour chacun de plusieurs couples d’une cohorte de développement, des mesures de paramètres physiologiques d’un homme et d’une femme du couple sont obtenus, ainsi qu’un statut de fertilité de ce couple. Le statut de fertilité est binaire et indique soit une fertilité soit une infertilité idiopathique. Pour un bon fonctionnement du procédé 400, le statut de fertilité d’au moins un des couples indique que ce couple est infertile idiopathique et le statut de fertilité d’au moins un autre des couples indique que ce couple est fertile. Dans certains cas, certaines mesures peuvent éventuellement être manquantes. En outre, de préférence, une cohorte de test est également obtenue. [0096] Au cours d’une étape 404, les mesures de la cohorte de développement sont analysées pour rechercher des mesures statistiquement aberrantes pour un ou plusieurs couples de la cohorte de développement. En outre, chaque couple dont les mesures sont statistiquement aberrantes est supprimé de la cohorte de développement. Pour réaliser cette analyse de données, les mesures sont par exemple tout d’abord centrées et réduites. L’analyse en composantes principales (ou PCA, de l’anglais « Principal Component Analysis ») peut être par exemple ensuite utilisée pour chercher un ou plusieurs jeux de mesures statistiquement aberrants.

[0097] Dans la suite du procédé 400, les paramètres physiologiques les plus pertinents et un modèle utilisant ces paramètres physiologiques pertinents sont recherchés.

[0098] Pour cela, au cours d’une étape 406, tous les paramètres physiologiques obtenus sont initialement sélectionnés.

[0099] Ensuite, au cours d’une étape 408, un modèle est construit. Dans l’exemple décrit, cette construction est itérative en réduisant le nombre de paramètres physiologiques utilisés à chaque itération. L’étape 408 comporte par exemple les étapes 408-2 à 408-8 suivantes, qui peuvent ainsi être réitérées plusieurs fois.

[0100] Au cours d’une étape 408-2, un modèle en cours est construit par apprentissage machine (de l’anglais « machine learning ») à partir des mesures des paramètres physiologiques sélectionnés pour les couples de la cohorte de développement. L’apprentissage machine a pour but que le modèle en cours fournisse un score S prédisant de manière fiable le statut de fertilité des couples de la cohorte de développement et, par la suite, d’un nouveau couple dont des mesures des paramètres physiologiques sont fournies au modèle. Pour cela, de manière générale, un algorithme d’entraînement est utilisé. Ce dernier est conçu pour ajuster des paramètres du modèle à partir de données d’entraînement comportant des données d’entrée et des données de sortie, pour que le modèle fournisse, à partir de données d’entrée connues, les des données de sortie connues.

[0101] Dans l’exemple décrit, le modèle en cours est une combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques sélectionnés et l’apprentissage machine est conçu pour déterminer des poids de cette combinaison linéaire, de sorte que la combinaison linéaire permette de prédire de manière fiable les statuts de fertilité des couples de la cohorte de développement. [0102] Par exemple, une analyse discriminante par moindre carrés partiels (ou OPLS- DA, de l’anglais « Orthogonal Partial Least Squares - Discriminant Analysis ») est utilisée.

[0103] En effet, la réalisation de mesures de paramètres physiologiques sur des couples est une opération difficile à mettre en oeuvre, de sorte que des mesures ne peuvent généralement être obtenues que pour un faible nombre de couples, par exemple de quelques dizaines à quelques centaines. En outre, des mesures peuvent être manquantes. En outre, il est raisonnable de penser que les paramètres physiologiques sont a priori multicollinéaires. Ainsi, l’analyse OPLS-DA semble particulièrement appropriée car elle est efficace en cas de multicollinéarité, même sur une faible cohorte. En outre, elle est robuste, c’est-à-dire qu’elle peut être réalisée même avec certaines mesures manquantes.

[0104] Comme cela est connu en soi, en notant X une matrice regroupant les mesures des paramètres physiologiques sélectionnés pour les couples de la cohorte de développement et Y un vecteur regroupant les statuts d’infertilité de ces couples, l’analyse OPLS-DA décompose les matrices X et Y de la façon suivante :

[Math. 2]

X = TP ^T + E _x Y = UQ ^T + E _Y où T et U sont des matrices de cotes (en anglais « scores ») de respectivement les matrices X et Y, P et Q sont des matrices de charges (en anglais « loadings ») de respectivement les matrices X et Y, et E _x et E _Y sont respectivement des résidus, que la décomposition cherche à rendre le plus petits possibles.

[0105] Les poids de la combinaison linéaire, notés wn avec n = 1 ...N où N est le nombre de paramètres physiologiques, sont alors les composantes d’un vecteur W défini de la manière suivante :

[Math. 3]

T = XW ^*

W ^* étant le vecteur adjoint (également appelée transconjugué) du vecteur W.

[0106] À ce stade, le modèle en cours est donc la combinaison linéaire des mesures des paramètres physiologiques, avec les poids correspondant respectivement aux composantes wn du vecteur W. [0107] Au cours d’une étape 408-4, le modèle en cours est évalué, afin d’être validé ou bien invalidé.

[0108] L’évaluation peut être une évaluation interne (c’est-à-dire sur la base de la cohorte de développement) et/ou une évaluation externe (c’est-à-dire sur la base de la cohorte de test).

[0109] L’évaluation interne peut utiliser par exemple un ou plusieurs parmi : le coefficient de détermination R ² , le test de permutation, le coefficient de prédiction Q ² et la précision moyenne (traduction du terme anglais « accuracy », c’est-à-dire la proportion des prédictions correctes effectuées par le modèle). [0110] L’évaluation externe utilise par exemple la fonction d’efficacité du récepteur, également désignée courbe ROC (de l’anglais « Receiver Operating Characteristic »), de la cohorte de test. Par exemple, une aire sous la courbe (ou AUC, de l’anglais « Area Under the Curve ») de la courbe ROC peut être comparée à un seuil prédéfini absolu ou bien à un seuil relatif, calculé à partir de la ou des AUC des modèles obtenus aux itérations précédentes. Le seuil relatif est par exemple un pourcentage prédéfini de l’AUC du modèle obtenu à l’itération précédente. La précision peut également être utilisée pour l’évaluation externe, sur la base de la cohorte de test (précision de test).

[0111] Si le modèle en cours n’a pas été validé à l’étape 408-4, le dernier modèle validé est fourni et le procédé passe à une étape 412 qui sera décrite plus loin. [0112] Si le modèle en cours est validé à l’étape 408-4, le procédé 400 continue avec les étapes suivantes.

[0113] Au cours d’une étape 408-6, une importance, dans les prédictions réalisées par le modèle en cours, de chaque paramètre physiologique sélectionné est déterminée.

[0114] Dans l’exemple décrit, l’importance de chaque paramètre physiologique dans la prédiction est choisie comme l’importance des variables dans la projection (ou VIP, de l’anglais « Variable Importance in Projection »), définie lors de l’analyse OPLS-DA. Par construction, la moyenne des VIP est égale à un.

[0115] Ainsi, les paramètres physiologiques les plus importants sont ceux qui ont le plus d’influence sur le score d’infertilité S. Dit autrement, les paramètres physiologiques les moins importants sont ceux dont l’absence de prise en compte dans le modèle ne changerait pas beaucoup le score d’infertilité S. [0116] Au cours d’une étape 408-8, une partie des paramètres physiologiques est sélectionnée selon leur importance.

[0117] Par exemple, les paramètres physiologiques dont l’importance est supérieure à un seuil prédéfini sont sélectionnés. Dans l’exemple décrit, les paramètres physiologiques dont le VIP est supérieur à leur moyenne (c’est-à-dire un dans l’exemple décrit) sont sélectionnés.

[0118] Le procédé 400 retourne alors à l’étape 408-2 avec comme paramètres physiologiques, ceux sélectionnés à l’étape 408-8.

[0119] De préférence, au cours d’une étape 412, un nouveau modèle est défini, de la même manière qu’à l’étape 408 (sauf en ce qui concerne l’évaluation, qui est uniquement interne), mais en utilisant cette fois la cohorte totale, c’est-à-dire la cohorte de développement et celle de test. Ainsi, l’étape 412 comporte les étapes 412-2 à 418- 8 équivalentes à respectivement les étapes 408-2 à 408-8.

[0120] Si le modèle obtenu à l’étape 412 utilise les mêmes paramètres physiologiques que le modèle obtenu à l’étape 408, c’est une indication que ces paramètres physiologiques sont bien les plus pertinents. Dans ce cas, ce sera de préférence le modèle obtenu à l’issue de l’étape 412 qui sera implémenté dans le système 100.

[0121 ] En référence aux figures 5 à 12, un exemple de mise en œuvre du procédé 400 va à présent être décrit. [0122] Étape 402 : obtention des mesures

[0123] Dans l’exemple décrit, la cohorte de développement comporte 136 couples dont 73 infertiles idiopathiques et 63 fertiles. De son côté, la cohorte de test comporte, dans l’exemple décrit, 61 couples dont 24 infertiles idiopathiques et 37 fertiles. L’âge des individus des couples est compris entre 18 et 38 ans pour les femmes et 18 et 45 ans pour les hommes. Les couples infertiles idiopathiques présentent une infertilité idiopathique depuis plus de douze mois et les couples fertiles sont en bonne santé, avec un enfant de moins de deux ans et conçu de manière spontanée.

[0124] En outre, dans l’exemple décrit, les 80 paramètres physiologiques détaillés précédemment sont évalués sur les couples de la cohorte de développement et de la cohorte de test.

[0125] Étape 404 : vérification statistique des mesures [0126] La figure 5 illustre le résultat de l’analyse en composantes principales sur les 136 couples de la cohorte de développement. Comme cela est apparent, le jeu de mesures d’un des couples (désigné par une flèche) est très éloigné de l’ellipse d’Hotelling E. Ce couple est donc supprimé de la cohorte de développement, qui est de ce fait réduite à 135 couples.

[0127] Étape 406 : initialisation à tous les paramètres physiologiques

[0128] Dans l’exemple décrit, les 80 paramètres physiologiques décrits précédemment sont initialement sélectionnés.

[0129] La cohorte de développement est alors utilisée pour réaliser l’étape 408 de détermination d’un modèle.

[0130] Étapes 408-2 et 408-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte de développement, première passe)

[0131] Le modèle obtenu à partir de la cohorte de développement (135 couples) est une combinaison linéaire des 80 paramètres physiologiques et il est validé. [0132] Étapes 408-6 et 408-8 : sélection de paramètres physiologiques (cohorte de développement, première passe)

[0133] Les VIP des 80 paramètres physiologiques sont déterminés et 24 d’entre eux sont supérieurs à un et donc sélectionnés. Il s’agit de :

Taux sérique de rétinol chez la femme ; - Glycémie de l’homme et de la femme ;

Teneur en graisse viscérale de la femme et de l’homme ;

IMC de la femme et de l’homme ;

Tour de taille de la femme et de l’homme ;

Taux sérique de beta-carotène de l’homme ; - Taux sérique de lutéine de la femme ;

Taux sérique de alpha-carotène de l’homme et de la femme ;

HDL de l’homme ;

Tour de hanche de la femme et de l’homme ;

CO exp de l’homme ; Taux sérique de sélénium de la femme ;

Taux sérique de beta carotène de la femme ;

Taux sérique de lutéine de l’homme ;

Testostérone de l’homme ; - DHEA de l’homme ;

Cortisol de l’homme ; et Androstenedione de l’homme.

[0134] Étapes 408-2 et 408-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte de développement, deuxième passe) : [0135] Le modèle obtenu à partir de la cohorte de développement (135 couples) est une combinaison linéaire des 24 paramètres physiologiques sélectionnés précédemment et il est validé.

[0136] Étapes 408-6 et 408-8 : sélection de paramètres physiologiques (cohorte de développement, deuxième passe) : [0137] Les VIP des 24 paramètres physiologiques sont déterminés et 13 d’entre eux sont supérieurs à un et donc sélectionnés. Il s’agit des 13 paramètres physiologiques déjà décrits précédemment, lors de la description du système 100 de la figure 1.

[0138] Étapes 408-2 et 408-4 (cohorte de développement, troisième passe) :

[0139] Le modèle obtenu à partir de la cohorte de développement (135 couples) est une combinaison linéaire des 13 paramètres physiologiques sélectionnés précédemment et il est validé.

[0140] Concernant la validation interne, dans l’exemple décrit, le R ² du modèle est de 0,467 et le Q ² du modèle 0,410. La précision interne est de 0,838. La validité du modèle peut être également appréciée en remarquant que, sur la figure 6, les couples fertiles (triangles) se trouvent principalement dans la moitié de droite du graphe, tandis que les couples infertiles idiopathiques (points) se trouvent principalement dans la moitié gauche du graphique.

[0141] Concernant la validation externe, dans l’exemple décrit, le score de précision est de 0,705. Cette précision peut être également appréciée en remarquant que, sur la figure 8, les couples fertiles de la cohorte de test (étoiles vertes) se trouvent principalement sur la moitié de droite du graphe, tandis que les couples infertiles idiopathiques de la cohorte de test (étoiles rouges) se trouvent principalement sur la moitié de gauche du graphique.

[0142] Étapes 408-6 et 408-8 : sélection de paramètres physiologiques (cohorte de développement, troisième passe) [0143] Les VIP des 13 paramètres physiologiques sont déterminés. Ils sont illustrés sur la figure 9. 5 d’entre eux sont supérieurs à un et donc sélectionnés.

[0144] Étapes 408-2 et 408-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte de développement, quatrième passe)

[0145] Le modèle obtenu (avec les 5 paramètres sélectionnés) à partir de la cohorte de développement (135 couples) est une combinaison linéaire des 5 paramètres physiologiques sélectionnés précédemment et mais cette fois il n’est pas validé. Par exemple, l’AUC déterminée à partir de la cohorte de test est inférieure à un seuil prédéfini absolu ou bien relatif à l’AUC du modèle de la passe précédente.

[0146] Ainsi, le dernier modèle validé, c’est-à-dire le modèle de la troisième passe (utilisant 13 paramètres physiologiques), est fourni à l’issue de l’étape 408.

[0147] La cohorte totale est alors utilisée pour réaliser l’étape 412 de détermination d’un modèle.

[0148] Étapes 412-2 et 412-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte totale. première passe) [0149] Le modèle obtenu à partir de la cohorte totale (196 couples) est une combinaison linéaire des 80 paramètres physiologiques et il est validé.

[0150] Étapes 412-6 et 412-8 : sélection de paramètres physiologiques (cohorte totale. première passe)

[0151] Les VIP des 80 paramètres physiologiques sont déterminés. Ils sont illustrés sur la figure 10. 27 d’entre eux sont supérieurs à un et ils comportent les 24 paramètres physiologiques sélectionnés à l’étape 408-8 (première passe). Ainsi, ce sont ces 24 paramètres physiologiques qui sont sélectionnés.

[0152] Étapes 412-2 et 412-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte totale, deuxième passe) : [0153] Le modèle obtenu à partir de la cohorte totale (196 couples) est une combinaison linéaire des 24 paramètres physiologiques et il est validé. [0154] Étapes 412-6 et 412-8 sélection de paramètres physiologiques (cohorte totale. deuxième passe)

[0155] Les VIP des 24 paramètres physiologiques sont déterminés. Ils sont illustrés sur la figure 11 et 13 d’entre eux sont supérieurs à un et donc sélectionnés. Ils sont identiques à ceux sélectionnés à l’étape 408-8 (deuxième passe).

[0156] Étapes 412-2 et 412-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte totale, troisième passe)

[0157] Le modèle obtenu à partir de la cohorte totale (196 couples) est une combinaison linéaire des 13 paramètres physiologiques et il est validé. [0158] Étapes 412-6 et 412-8 : sélection de paramètres physiologiques (cohorte totale, troisième passe)

[0159] Les VIP des 13 paramètres physiologiques sont déterminés. Ils sont illustrés sur la figure 12 et un certain nombre d’entre eux sont supérieurs à un et donc sélectionnés. [0160] Étapes 412-2 et 412-4 : obtention et validation d’un modèle (cohorte totale, quatrième passe)

[0161] Le modèle obtenu à partir de la cohorte totale (196 couples) est une combinaison linéaire des paramètres physiologiques sélectionnés à l’issue de la troisième passe et il n’est pas validé. [0162] Ainsi, le modèle de la troisième passe (utilisant 13 paramètres physiologiques) est fourni à l’issue de l’étape 412.

[0163] Il sera apprécié que de nouveaux couples pourront venir s’ajouter à la cohorte de développement pour affiner le modèle. Ainsi, une nouvelle analyse OPLS-DA (telle que mise en oeuvre par exemple aux étapes du procédé 400 détaillé ci-dessus) peut être réalisée avec la cohorte de développement ainsi enrichie de nouveaux couples, afin d’obtenir des poids mis à jour pour le modèle. Ces poids mis à jour peuvent être alors transmis aux systèmes 100 pour la mise à jour de leur modèle 106.

[0164] Il apparaît clairement qu’un système tel que celui décrit précédemment permet d’évaluer de manière fiable le risque d’infertilité idiopathique. [0165] Outre l’évaluation du risque d’infertilité idiopathique, la méthode selon la présente invention permet également d’identifier, parmi les paramètres physiologiques pris en compte chez les couples infertiles idiopathiques, ceux qui sont le plus corrélés avec une infertilité idiopathique ; ceci est illustré à la figure 13 dans l’exemple précité.

[0166] En effet, il est apparent d’après cette figure 13 que, dans l’exemple décrit, les treize paramètres se divisent en trois groupes, les paramètres physiologiques d’un même groupe étant corrélés entre eux. Le premier groupe comporte la glycémie de l’homme et de la femme, un deuxième groupe comporte la teneur en graisse viscérale, l’indice de masse corporelle et le tour de taille, à chaque fois de l’homme et de la femme, et le troisième groupe comporte le taux sérique de rétinol et de lutéine de la femme, le taux sérique de bêta-carotène de l’homme et les taux sériques d’alpha- carotène de l’homme et de la femme.

[0167] La prise en compte des paramètres physiologiques permet ainsi au praticien de formuler des recommandations à un couple présentant une infertilité idiopathique ; par exemple, toujours dans le cas de la figure 13, un surpoids ou une obésité abdominale de la femme, qui s’exprime par les paramètres de quantité de graisse viscérale (« w visceral fat »), d’IMC (« w_BMI ») et de tour de taille (« w waist measurement »), est corrélé avec une infertilité, le praticien pourra alors recommander une perte de poids ; toujours dans cet exemple, une glycémie élevée de l’homme est corrélée avec une infertilité, ceci pourra être pris en compte pour améliorer l’alimentation et l’hygiène de vie. [0168] De façon particulièrement intéressante, cette méthode peut également mettre en exergue des carences ou des excès de nutriments chez l’homme et/ou la femme de couples évalués comme infertiles idiopathiques.

[0169] La présente invention se rapporte ainsi également à une composition nutritionnelle comprenant un ou plusieurs composé(s) actif(s) dont la nature est obtenue par le procédé d’obtention de modèle selon l’invention, tel que le procédé 400, qui sélectionne le ou les paramètres physiologiques pour le dernier modèle validé qui sont le plus corrélés avec l’infertilité idiopathique et sur lesquels le ou les composés actifs auront un effet bénéfique.

[0170] Selon un mode de réalisation, cette composition nutritionnelle comprend au moins un modulateur (agoniste ou antagoniste) permettant de corriger une carence ou un excès d’au moins un paramètre physiologique sélectionné pour le dernier modèle validé dans le procédé d’obtention de modèle selon l’invention, tel que mis en œuvre par le procédé 400 ; de préférence, cette composition nutritionnelle est utilisée pour le traitement de l’infertilité idiopathique. [0171] Plus particulièrement, cette composition nutritionnelle comprend au moins un nutriment dont une mesure forme un paramètre physiologique sélectionné pour le dernier modèle validé dans le procédé d’obtention de modèle selon l’invention, tel que mis en œuvre par le procédé 400 ; de préférence, cette composition nutritionnelle est utilisée pour le traitement de l’infertilité idiopathique.

[0172] Dans le cas présent, la méthode selon l’invention a mis en évidence qu’une carence en rétinol, lutéine, alpha-carotène et bêta-carotène est associée à une infertilité idiopathique.

[0173] Ainsi, la présente invention se rapporte encore à : - une composition nutritionnelle comprenant au moins un des composés choisis parmi la vitamine A, l’alpha-carotène, le bêta-carotène et la lutéine et un véhicule physiologiquement acceptable pour son utilisation pour traitement de l’infertilité idiopathique ; cette composition nutritionnelle peut aussi comprendre au moins deux, au moins trois ou encore les quatre composés ; une composition nutritionnelle comprenant au moins un, au moins deux ou les trois composés choisis parmi la vitamine A, l’alpha-carotène et la lutéine et un véhicule physiologiquement acceptable pour son utilisation pour traitement de l’infertilité idiopathique d’une femme ; - une composition nutritionnelle comprenant au moins un ou les deux composés choisis parmi l’alpha-carotène et le bêta-carotène et un véhicule physiologiquement acceptable pour son utilisation pour traitement de l’infertilité idiopathique d’un homme.

[0174] Les teneurs en composés actifs dans la composition nutritionnelle et sa posologie seront ajustées en fonction des apports journaliers recommandés pour chacun des composés actifs.

[0175] Les compositions nutritionnelles selon l’invention peuvent être administrées par différentes voies ; de préférence, elles sont destinées à une administration par voie orale et sont avantageusement formulées sous forme d'aliments ou de compléments alimentaires. De telles formulations peuvent comprendre un support ingérable, dont la nature est adaptée selon le type de composition considérée, pouvant être choisi parmi les comprimés, les gélules ou les tablettes, les suspensions, les suppléments oraux sous forme sèche et les suppléments oraux sous forme liquide. [0176] Les compositions nutritionnelles peuvent être préparées par tout procédé usuel connu de l'homme de l'art pour produire des solutions buvables, des dragées, des gélules, des gels, des émulsions, des comprimés à avaler ou à croquer, des capsules, notamment des capsules molles ou dures, des granulés à dissoudre, des sirops, des aliments solides ou liquides et des hydrogels permettant une libération contrôlée, des patchs, des barres alimentaires, des poudres, compactées ou non, des suspensions ou solutions liquides, des confiseries, du lait fermenté, des fromages fermentés, des chewing-gums, des pâtes dentifrices ou des solutions spray.

[0177] Le ou les compos(s) actif(s) des compositions nutritionnelles de l'invention peuvent être par ailleurs formulés avec les excipients et composants usuels pour de telles compositions orales ou compléments alimentaires, à savoir notamment des composants gras et/ou aqueux, des agents humectants, des agents épaississants, des agents conservateurs, des agents de texture, de saveur et/ou d'enrobage, et/ou des agents antioxydants. Les agents de formulation et excipients pour composition orale, et notamment pour compléments alimentaires, sont connus dans ce domaine et ne font pas ici l'objet d'une description détaillée.

[0178] La figure 14 regroupe des graphes identiques à ceux des figures 6 à 8, pour trois jeux de paramètres physiologiques : les 50 paramètres physiologiques de l’homme (trois graphes de la première ligne), les 30 paramètres physiologiques de la femme (trois graphes de la deuxième ligne) et les 80 paramètres physiologiques (50 paramètres physiologiques de l’homme et 30 paramètres physiologiques de la femme) (trois graphes de la troisième ligne). Concernant la validation interne (graphes de la colonne de gauche), les R ² des modèles sont respectivement de 0,471 (hommes), 0,560 (femmes) et 0,624 (hommes+femmes) et les Q2 sont respectivement de 0,322 (hommes), 0,462 (femmes) et 0,487 (hommes+femmes). Concernant la validation externe (graphes de la colonne du milieu et de celle de droite), les précisions sont respectivement de 0,590 (hommes), 0,574 (femmes) et 0,688 (hommes+femmes). Ainsi, il est apparent que la prise en compte à la fois de paramètres de l’homme et de la femme du couple permet d’améliorer la précision. [0179] Sur la figure 15, les triangles indiquent les FIV couronnées de succès et les ronds indiquent les inséminations couronnées de succès. À l’inverse, sur la figure 16, les triangles indiquent les FIV n’ayant pas permis le démarrage d’une grossesse et les ronds indiquent les inséminations n’ayant pas non plus permis les démarrages d’une grossesse. Comme cela est apparent, il semble que, dans la zone 1 , les FIV présentent la meilleure chance de succès, tandis que, dans la zone 2, c’est l’insémination qui semble être suffisante pour obtenir une grossesse. Ainsi, par exemple, il est possible d’associer la zone 1 au traitement par FIV et la zone 2 au traitement par insémination, et d’inclure ces associations dans le système 100, afin que le système 100 propose au couple à évaluer dont le jeu de mesures tombe dans l’une de ces zones, le traitement associé.

[0180] On notera que l’invention n’est pas limitée aux modes de réalisation décrits précédemment. Il apparaîtra en effet à l'homme de l'art que diverses modifications peuvent être apportées aux modes de réalisation décrits ci-dessus, à la lumière de l'enseignement qui vient de lui être divulgué.

[0181] Dans la présentation détaillée de l’invention qui est faite précédemment, les termes utilisés ne doivent pas être interprétés comme limitant l’invention aux modes de réalisation exposés dans la présente description, mais doivent être interprétés pour y inclure tous les équivalents dont la prévision est à la portée de l'homme de l'art en appliquant ses connaissances générales à la mise en œuvre de l'enseignement qui vient de lui être divulgué.