OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención, tal y como se expresa en el enunciado de esta memoria descriptiva se refiere a un sistema y a un método de estimación de glucosa en plasma cuyo objeto es proporcionar un sistema y un método de monitorización continua de glucosa cuya exactitud de resultados representa un avance substancial respecto de los sistemas y métodos del estado de la técnica.

El campo de aplicación de la presente invención es la monitorización continua de glucosa en diabetes y otros estados de alteración de metabolismo glucídico (por ejemplo pacientes críticos). Dentro de este campo cabe señalar: la monitorización en tiempo real, la monitorización retrospectiva, la monitorización para control de infusión de insulina en terapias actuales, la monitorización en sistemas en lazo semi-cerrado y en lazo cerrado en combinación con bomba de insulina y algoritmo de control (páncreas artificial) y la monitorización con sensores mínimamente invasivos y no invasivos. Otro campo de aplicación de la presente invención es la monitorización continua de otros analitos medidos en compartimentos alternativos al "gold standard" y que, por tanto, requieran una forma (sistema y/o método) de estimación (p.e. saturación de oxígeno en hemoglobina).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La monitorización de la glucemia capilar es un pilar del tratamiento de los pacientes diabéticos. En los últimos años se ha ido difundiendo la monitorización continua de la glucosa en tejido subcutáneo como herramienta adicional para la mejora del control glucémico. Este tipo de monitorización, llamado mínimamente invasivo, se basa en la medición de la concentración de glucosa en el fluido intersticial, es decir, en un compartimento distinto al que tradicionalmente se usa como referencia (el plasma). También se están desarrollando tecnologías de monitorización no invasiva que analizan en un determinado compartimento las variaciones producidas por los cambios de la

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) concentración de glucosa en determinadas propiedades o señales. El análisis de estas variaciones permite estimar la concentración de glucosa en plasma ("glucemia"). Las prestaciones de estos monitores son aún muy pobres en comparación con los mínimamente invasivos, con lo que las agencias reguladoras no han permitido todavía su comercialización.

La medición directa o indirecta de la concentración de glucosa en compartimentos alternativos al plasma implica la necesidad de métodos para la estimación de glucosa en plasma, que es la variable de interés. Estos métodos son conocidos como "métodos de calibración", contribuyendo a la exactitud de la estimación. Dicha exactitud se mide comúnmente mediante la desviación absoluta relativa media o mediana (MARD) respecto a medidas en sangre venosa, arterial o capilar ("gold standard"). En la siguiente tabla se muestran algunos monitores continuos actualmente en el mercado, todos ellos mínimamente invasivos, junto con la exactitud reportada.

Los inconvenientes que presentan los sistemas y métodos del estado de la técnica son relativos a que los métodos de calibración de los anteriormente mencionados monitores se basan en técnicas de regresión lineal, con la consideración de un retardo puro entre glucosa intersticial y plasmática. Por tanto, la información de la dinámica entre los distintos compartimentos

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) biológicos es ignorada y consecuentemente puede justificar, al menos parcialmente, errores tan elevados. Esto se demuestra en Facchinetti et al. JDST, 1 (5), 2007 mediante técnicas de recalibración y deconvolución de un modelo dinámico plasma-intersticio (no aplicables en tiempo real). En Facchinetti et al., DTT, 12(5), 2010 se emplea un filtro de Kalman extendido en serie con el algoritmo de calibración estándar del monitor continuo para la consideración en tiempo real de la dinámica y mejora de la precisión, aunque se presentan resultados en simulación no extrapolables al uso clínico. En Leal et al., JDST, 4(2), 2010, se demuestra, aunque en un estudio limitado, cómo la consideración del comportamiento dinámico expresado mediante un modelo autorregresivo permite mejorar la exactitud, consiguiendo un MARD de 9.6% (media) / 6.7% (mediana). Sin embargo, dicha exactitud empeora en el rango hipoglucémico con errores de 8.1 mg/dL (media) y 6.0 mg/dL (mediana) y un valor ISO de 86.7%. Esto es debido a que la relación plasma-intersticio es compleja y posiblemente dependiente del estado metabólico del paciente, con lo que la descripción de dicha relación mediante un único modelo (de ámbito global) puede resultar insuficiente.

Es precisamente la magnitud del error de los sistemas actuales la que ha condicionado la aprobación por parte de las agencias reguladoras de la monitorización continua de glucosa únicamente como herramienta complementaria, y no sustitutiva, a la medición capilar. Adicionalmente, la inexactitud de la monitorización continua de glucosa es hoy en día el mayor limitante en el desarrollo del páncreas artificial para la automatización del control glucémico en pacientes con diabetes. La importancia de mejorar la exactitud de los monitores continuos queda patente en los requerimientos del

ICT cali 4 del FP7, donde se plantea el objetivo de reducir el MARD por debajo del 5%.

No es conocido en el estado actual de la técnica ningún sistema ni método de monitorización continua de la glucosa con la exactitud con la que la realiza la presente invención.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los monitores continuos, tanto los mínimamente invasivos como los no invasivos, proporcionan una medida indirecta de la concentración de glucosa en plasma. Los monitores mínimamente invasivos actualmente en el mercado se fundamentan en sensores electroquímicos basados en reacciones enzimáticas (glucosa oxidasa) que proporcionan una señal eléctrica (intensidad de corriente) representativa de la concentración de glucosa en el líquido intersticial, que posteriormente es filtrada y procesada por el sistema de calibración para estimar la glucosa en plasma. En el caso de monitores no invasivos, la señal proveniente del sensor puede ser de otra naturaleza, así como el compartimento directamente medido. La presente invención tiene, por tanto, como objetivo transformar la salida del sensor (posiblemente filtrada) en estimaciones lo más exactas posibles de la glucosa en plasma.

Para lograr los objetivos y evitar los inconvenientes indicados en anteriores apartados, la invención consiste en un sistema de estimación de glucosa en plasma que comprende: un sensor que genera una señal de monitorización seleccionada entre una señal de intensidad de corriente y señal alternativa a partir de una concentración de glucosa medida en un medio seleccionado entre un líquido intersticial y un compartimento remoto del que pueda obtenerse una señal equivalente a la mencionada intensidad de corriente con su correspondiente sensor adaptado, unos medios de filtrado que filtran la señal de monitorización, y un estimador glucémico. El estimador glucémico a su vez, comprende al menos: dos módulos de estimación locales (estáticos o dinámicos), donde cada módulo de estimación local calcula una estimación local de glucosa en plasma a partir de unas medidas de referencia de glucemia (capilares, arteriales, venosas o cualquier combinación de las mismas) y de la señal de monitorización generada por el sensor previamente filtrada por los medios de filtrado; un módulo de ponderación local por cada módulo de estimación local conectados en serie, donde cada módulo de ponderación local pondera la estimación local de glucosa en plasma calculada por el módulo de estimación local al que se encuentra conectado; y, un sumador que comprende una entrada por cada módulo de ponderación local

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) conectada a cada salida de cada módulo de ponderación local. Tal que el estimador glucémico calcula una estimación global de glucosa en plasma resultado de la suma de las ponderaciones llevadas a cabo por los módulos de ponderación local.

El estimador glucémico de la presente invención adicionalmente comprende un módulo corrector que comprende al menos dos entradas y una salida. Una de las entradas del módulo corrector está conectado a la salida del sumador, y la otra entrada recibe medidas de referencia de glucemia, seleccionadas entre capilares, arteriales, venosas y cualquier combinación de las anteriores, para, en función de los valores de las señales de las medidas de referencia y de la suma de las estimaciones de glucosa plasmática calculadas y ponderadas localmente por los módulos de estimación locales y por los módulos de ponderación locales, respectivamente, corregir la estimación de glucosa en plasma. Las señales de las medidas de referencia sirven como puntos de calibración.

Por otro lado, para la forma de realización preferida, cada uno de los al menos dos módulos de estimación locales comprende unos medios de procesamiento de un modelo de estimación local, el cual está seleccionado entre un modelo de estimación local estático y un modelo de estimación local dinámico. A su vez, el modelo de estimación local estático está seleccionado entre un modelo de estimación local estático individual y un modelo de estimación local estático poblacional. Mientras que el modelo de estimación local dinámico está seleccionado entre un modelo de estimación local dinámico individual y un modelo de estimación local dinámico poblacional.

Para otras formas de realización de la invención, la presente invención comprende un número de módulos de estimación locales que varía entre tres y diez.

Para todas las formas de realización de la invención, cada módulo de ponderación local en serie con cada módulo de estimación local, comprende unos medios de procesamiento de ponderación basados en algoritmos de ponderación.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) El sumador que comprende una entrada por cada módulo de ponderación local, y una salida, la cual está conectada con una entrada del módulo corrector, lleva a cabo la suma de las glucosas plasmáticas calculadas y ponderadas localmente por los módulos de estimación locales y por los módulos de ponderación locales, respectivamente.

Además, el estimador glucémico de la presente invención adicionalmente comprende, para otra forma de realización, unas señales de entrada adicionales. Estas señales de entrada adicionales pueden ser de cualquier tipo, siendo de especial relevancia aquellas que definen el estado metabólico de un paciente, de tal forma que dichas entradas adicionales inducen diferentes comportamientos dinámicos entre los compartimentos remoto y plasmático. El compartimento remoto está seleccionado entre no invasivo e invasivo o también denominado intersticial. Las señales de entrada adicionales están seleccionadas entre: a) señales binarias: insulinemia alta/baja, estado de hipoglucemia/no-hipoglucemia, estado de hiperglucemia/no-hiperglucemia, estado postprandial/no-postprandial, y otras; b) señales continuas: insulinemia estimada mediante modelos farmacocinéticos de insulina a partir de información proveniente de una bomba de infusión de insulina, y otros medios; c) señales externas provenientes de sensores externos (por ejemplo, actividad física, variabilidad cardiaca, etc.); d) señales externas que evalúen el estado del paciente; y e) cualquier combinación de las anteriores.

En otra forma de realización, el estimador glucémico adicionalmente comprende un módulo de normalización de la señal filtrada que normalizan la señal filtrada, un módulo de normalización de las entradas adicionales que normaliza las entradas adicionales, un módulo de normalización de las medidas de referencia de glucemia (capilares, arteriales o venosas) que normaliza las medidas de referencia de glucemia y un módulo de desnormalización que desnormaliza la salida del módulo corrector. Dichos módulos de normalización/desnormalización comprenden unos parámetros de normalización/desnormalización cuyo ajuste permite la corrección de la estimación de glucosa en plasma. Dichos módulos incluyen unos medios de procesamiento de normalización y desnormalización, seleccionados entre unos

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) medios de procesamiento poblacionales y unos medios de procesamiento individualizados al paciente mediante un módulo de adaptación.

Además, el estimador glucémico de la presente invención adicionalmente comprende, para la forma de realización preferida, un filtro adaptativo conectado con el módulo de normalización de la señal filtrada, el módulo de normalización de las entradas adicionales, el módulo de normalización de las medidas de referencia de glucemia y el módulo de desnormalización para ajustar al paciente, en tiempo real, la estimación de glucosa plasmática mediante el ajuste de los parámetros de normalización/desnormalización. En otras realizaciones, también se pueden ajustar los parámetros de los modelos de estimación locales, estáticos o dinámicos, y los factores de ponderación locales (domino de validez de cada modelo local).

El estimador glucémico calcula una estimación de glucosa en plasma (EGP) según la siguiente expresión:

EGP = ELMPi = ELMP ₁ + ELMP ₂ + ^■■■ + ELMP _C

donde las variables son:

EGP: estimación de glucosa en plasma,

ELMP¡ = estimación de glucosa en plasma dada por el modelo de estimación local i-ésimo ponderado,

c=número de modelos de estimación locales (estáticos o dinámicos). La estimación de glucosa en plasma dada por el modelo de estimación local ésimo ponderado es de la forma:

ELMPi = V _t x ELM _t

donde:

V¡: es la validez del modelo de estimación local i-ésimo (factor de ponderación) ELM¡: la estimación de glucosa en plasma dada por el modelo de

estimaciónlocal i-ésimo.

Los modelos de estimación locales pueden ser estáticos o dinámicos. Los modelos locales estáticos obtienen la estimación de glucosa en plasma a partir del valor actual de las señales de entrada al modelo (función estática). Dicha función puede ser lineal, afín, polinomial o otros tipos de funciones no lineales.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) Los modelos de estimación locales dinámicos obtienen la estimación de glucosa en plasma a partir del valor actual y/o pasado de las señales de entrada al modelo y de valores pasados de estimación de glucosa en plasma (es decir, emplean información histórica). Los modelos de estimación locales dinámicos son modelos discretos de cualquier estructura (lineal, afín, polinomial, otras estructuras no lineales), con un periodo de muestreo T. De forma global, se han buscado dos características principalmente para todas las formas de realización de la presente invención. La primera es que el modelo resultante sea interpretable, tanto en términos matemáticos como fisiológicos. La segunda característica es que los modelos de estimación locales encontrados tengan sentidos por sí mismo, es decir, que sean independientes.

Por ello, en la realización preferida se considera lo siguiente:

1 .- Los modelos de estimación locales son dinámicos con estructura afín, de la forma

ELMi(x _k ; i) = β ^■ x _kl + β _ί2 ^■ x _k2 + ·· · + _id ^■ x _kd

donde Xk corresponde al vector de datos de entrada (que puede contener valores actuales y pasados de la señal proveniente del sensor y señales de entrada adicionales, así como estimaciones pasadas de glucosa en plasma) y P¡ corresponde al vector de parámetros de regresión.

2.- El factor de ponderación V¡ que determina, para la entrada actual, la validez de cada uno de los modelos en un rango [0,1], se define mediante una función de tipo gaussiano de la forma:

donde Xk representa al vector de datos de entrada, Xk¡ son cada una de sus componentes y p y o la media y desviación estándar, respectivamente, de la función gaussiana que caracteriza la validez del modelo local i-ésimo, para cada dimensión del vector de entradas. La función μι(χ^ (llamada función de pertenencia) define el grado de validez del modelo en el espacio de entradas, de forma que cuando el modelo no es característico en absoluto para el valor

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) actual de la entrada entonces ¡(Xk)=0 y cuando ese modelo local define completamente a ese dato entonces ¡(Xk)= .

En algunas realizaciones se incluye un factor H en el exponente de la forma: que permite variar la pendiente de la zona de tránsito entre 0 y 1 . Incrementando dicho coeficiente, la función presenta una mayor pendiente. Con ello se consigue, si es deseado, que dichas funciones sean válidas de forma más local.

En la realización preferida no se aplica ninguna restricción a la suma de los factores de ponderación V¡ (enfoque posibilista).

En otras realizaciones, la función de pertenencia μί(χ^ puede ser de otro tipo además de gaussianas, como por ejemplo trapezoidal, triangular, sigmoidal, etc., con sus respectivas parametrizaciones.

Así pues, el conjunto de modelos de estimación locales está caracterizado por los siguientes parámetros:

1 . - el número de modelos a considerar (c)

2. - los coeficientes de regresión de los modelos de estimación locales (parámetros βί). Por cada modelo de estimación local habrá tantos parámetros como elementos del vector de datos de entrada (d) más un término independiente. El número parámetros (np) que habrá por tanto será: np =c ^*

(d+1 ).

3.- los parámetros que definen la función de pertenencia de los modelos de estimación locales. En el caso de funciones gaussianas éstos corresponden a las medias y varianzas. Serán un término para la media y otro para la varianza por cada uno de elementos del vector de datos de entrada, y por cada modelo de estimación local: np=c ^* 2d.

Los modelos de estimación locales requieren de una sintonización. Los modelos de estimación locales, junto con sus funciones de pertenencia, se

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) sintonizan a partir de datos de intensidad de corriente (nA), entradas adicionales (si procede) y medidas de glucemia en una cohorte de pacientes, en el caso de monitores mínimamente invasivos. En el caso de monitores no invasivos, la intensidad de corriente se sustituye por la salida del sensor correspondiente.

Para averiguar el valor de los parámetros que mejor ajusta el conjunto de modelos de estimación locales y sus funciones de pertenencia a los datos, se tiene que comparar la estimación de glucemia dada por el sistema (EGP) con un valor de glucemia de referencia. El mejor conjunto de parámetros será el que haga que la diferencia entre el valor estimado y el valor de referencia, para todo el conjunto de datos, sea lo más pequeña posible. Es decir, se busca minimizar una función de los errores entre la salida del sistema (estimación de glucosa en plasma EGP) y la salida real (glucemia de referencia). En la realización preferida, se definen dos tipos de errores: el error global y los errores locales de cada modelo de estimación local, de la forma: -ik ^■ (.yk - ytk)

El primero hace referencia a la diferencia entre la salida real y la salida del sistema, mientras que el segundo hace referencia a la diferencia entre la salida de cada modelo de estimación local (estimación local de glucosa) y la salida real, ponderada por la validez del modelo de estimación local i-ésimo. El subíndice k hace referencia al dato k-ésimo.

El error a minimizar para encontrar el valor de los parámetros que mejor ajustan el modelo puede ser cualquiera de los dos o incluso una combinación de ambos. En la realización preferida se define un índice de coste que es la suma de dos términos:

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) El primer término corresponde a la suma del error cuadrático global del modelo para todos los datos, y el segundo la suma de todos los errores cuadráticos locales para todos los datos, dados por las siguientes ecuaciones: n _k=1 ( _{£glo k} ) =∑ ⁿ _k=1 (y _k -∑ i _k - ELM x _k ; fi _t ²

^ ^ (fiocjt) ² = ^ ^ ik ^■ {Vk - ELMi(x _k ; ?¿)) ²

k=l i=l

En ambos términos están incluidos los parámetros del modelo. El resultado de la optimización del índice de coste J serán los valores de los parámetros del modelo que hacen que la estructura propuesta mejor se ajuste a la salida del sistema, con las entradas consideradas.

Adicionalmente, en la realización preferida se incluye un peso para dar más o menos importancia a cada uno de estos términos. El ajuste de estos pesos se hará conforme a las características que se desean obtener en el modelo dinámico resultante. Es decir, si se desea que tenga menor error local que global se dará más peso a este término para que influya más en la minimización del índice. Y viceversa. El índice de coste resultante es:

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) ΐΛι Λ))

En la realización preferida, las señales de entrada se normalizan previamente a su inclusión en el vector de datos de entrada Xk, en cuyo caso la estimación EGP presentada anteriormente corresponde a una estimación de glucemia normalizada, cuya desnormalización corresponde a la salida del sistema. Tanto la normalización como la desnormalización pueden ser poblacional o individualizada al paciente. La normalización afecta al menos a las siguientes entradas: las medidas de referencia de glucemia (capilares, arteriales o venosas), la señal de intensidad de corriente generada por el sensor y las señales de entrada adicionales. En el caso de monitores no invasivos, la intensidad de corriente se sustituye por la salida del sensor correspondiente denominada señal alternativa.

Se pueden aplicar diferentes tipos de normalización, correspondiendo a diferentes realizaciones, con el objetivo de poner todas las variables dentro de las mismas condiciones: poner todas dentro de un intervalo, hacer que todas tengan las mismas propiedades estadísticas, etc. En la realización preferida se aplica esta última, normalizando las variables para que todas las variables tengan media nula y varianza unitaria. Así se consigue poner todas las variables en igual marco y también que tengan una distribución estadística interpretable.

Al normalizar las entradas, la estimación de glucosa plasmática dada por el sistema estará también normalizada, procediéndose a desnormalizarla a partir de la media y varianza de la señal de glucemia para la realización preferida. Todas las entradas adicionales binarias, para ser consideradas por el estimador glucémico, han de tener las mismas características que el resto de

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) entradas. Por ello, si una normalización es aplicada al resto, también se tendrá a que aplicar a ellas.

Finalmente, los medios de filtrado están seleccionados entre filtros analógicos y filtros digitales, donde dichos medios de filtrado eliminan ruido de medida, medidas erróneas y medidas fuera de un rango preestablecido de la señal de monitorización(intensidad de corriente o señal alternativa) generada por el sensor.

La normalización citada anteriormente puede ser poblacional o individualizada al paciente. En el caso de individualización del paciente, el estimador glucémico incluye un mecanismo de ajuste en tiempo real de los parámetros de normalización/desnormalización mediante un filtro adaptativo. A partir de la información aportada por los puntos de calibración (glucemia de referencia capilar, arterial o venosa), se ajustarán los parámetros de normalización/desnormalización de las señales de entrada y salida, respectivamente, para la minimización del error. En el caso de la realización preferida los parámetros de normalización/desnormalización corresponden a la media y varianza de las señales de entrada y salida. En la realización preferida, la adaptación se realiza de la siguiente forma:

1 ) Se inicializan los parámetros a valores poblacionales o estimaciones a priori de la media/varianza de la señal de entrada correspondiente para el paciente.

2) Se aplica el modelo calculado para el algoritmo de calibración y se obtiene la estimación de glucemia con los parámetros de inicialización.

3) En cada periodo de muestreo:

a. Se evalúa el error entre la estimación y la salida real, considerando, en algunas realizaciones, una ventana temporal. En la realización preferida la medida del error consiste en el error relativo medio, b. Se ajustan los parámetros según la expresión:

Pk ₊ i = Pk - y f (error)

donde pk es el último valor de un parámetro cualquiera a sintonizar y p _k +i su valor actualizado. La función f es una función del gradiente del error y

(posiblemente) del hessiano respecto a los parámetros de

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) normalización/desnormalización. El parámetro γ es un parámetro de ajuste. En algunas realizaciones será variante con el tiempo. En cada periodo de muestreo podrá realizarse más de una iteración del ajuste de parámetros para la minimización del error. En el caso de otros medios de normalización/desnormalización diferentes a la realización preferida, la media y la varianza de las señales de entrada y salida se sustituye por los parámetros de normalización/desnormalización correspondientes.

Como se ha mencionado anteriormente, el módulo corrector necesita unos puntos de calibración para calcular la estimación de la glucosa en plasma. Los puntos de calibración podrán obtenerse a partir de medidas capilares. En algunas realizaciones, estos puntos podrán obtenerse a partir de medidas en sangre o en plasma, arterial o venosa, realizadas con los aparatos adecuados. Los puntos de calibración podrán tomarse en cualquier situación. Es decir, no hay ninguna condición sobre el rango de glucemia, la pendiente de la señal del sensor o el estado del paciente.

Para que un punto de calibración sea aceptado deberá cumplir un conjunto de condiciones:

a) Que la diferencia entre la glucemia obtenida en el punto de calibración con la estimación del algoritmo sea menor de 40mg/dL ó un 15% b) En el caso de pendientes en la señal del sensor mayores de 3 mg/dL, la diferencia a la que se refiere el apartado anterior se incrementará a 60 mg/dL ó 20%, respectivamente.

Una vez obtenido un punto de calibración, éste se relacionará con la señal proporcionada por el sensor (intensidad de corriente o señal alternativa) y la estimación de glucemia dada por el sistema (EGP). Se tomará la señal del sensor en el mismo instante de tiempo que la señal de calibración. En algunas realizaciones se puede considerar un retardo entre ambas señales.

Se requerirá un nuevo punto de calibración al menos cada 8 horas. Si pasadas las 8 horas no se recibe un nuevo punto de calibración, el sistema solicitará uno al paciente. Mientras éste no sea introducido, el sistema seguirá proporcionando una estimación de la glucemia y solicitando un nuevo punto de calibración periódicamente.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) En algunas realizaciones el sistema incorpora algoritmos de detección de estimaciones erróneas basados en técnicas de clasificación (máquinas de soporte vectorial, etc). Dichos algoritmos detectan posibles desviaciones de la estimación del modelo tras una fase de aprendizaje. En dicho caso se solicitará un punto de calibración al paciente.

Por otro lado, la presente invención comprende adicionalmente al sistema previamente citado un método de estimación de glucosa en plasma. El método de la presente invención comprende los siguientes pasos:

i) generar una señal de monitorización, seleccionada entre una señal de intensidad de corriente y una señal alternativa, que represente una concentración de glucosa medida en un medio seleccionado entre un líquido intersticial y un compartimento remoto; ii) filtrar la señal de monitorización generada;

iii) aplicar un conjunto de modelos de estimación locales, estáticos o dinámicos, a la señal de monitorización anteriormente generada y filtrada, obteniendo un conjunto de estimaciones locales de glucosa en plasma;

iv) aplicar una ponderación a cada una de las estimaciones locales obtenidas del paso anterior en función de la validez de cada modelo de estimación local;

v) estimar una concentración de glucosa en plasma mediante la suma de las estimaciones locales ponderadas obtenidas del paso anterior;

vi) corregir la señal obtenida del paso anterior a partir de medidas de referencia de glucemia, la cual está seleccionada entre capilar, arterial, venosa y cualquier combinación de las mismas), obteniendo la estimación final de glucosa en plasma.

El paso iii) adicionalmente comprende aplicar el conjunto de modelos de estimación locales a la señal de monitorización generada y filtrada por el paso i) y a al menos una señal de entrada adicional.

Para otra forma de realización, el paso iii) adicional y previamente comprende normalizar la señal de monitorización de corriente generada y

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) filtrada, y la al menos una señal de entrada adicional (si existe); y el paso v) adicionalmente comprende desnormalizar la estimación de la concentración de glucosa en plasma.

El modelo de estimación local definido por la presente invención para la forma de realización preferida, es dinámico con estructura afín de la forma:

ELMi(x _k ; ?¿) = β ^■ x _kí + β _ί2 - x _k2 + - + βια ^■ x _kd

donde Xk es el vector de datos de entrada (que puede contener valores actuales y pasados de la señal proveniente del sensor y señales de entrada adicionales, así como estimaciones pasadas de glucosa en plasma) y p¡ es el vector de parámetros de regresión.

Mientras que el modelo de ponderación que se aplica al modelo de estimación local en la realización preferida es de la forma:

ELMPi = V _t x ELMi

donde ELM¡ es la estimación de glucosa en plasma dada por el modelo local i- ésimo, y donde V¡ es el factor de ponderación tal que:

donde Xk representa al valor actual del vector de entrada, Xk¡ son cada una de sus componentes y py y oy la media y desviación estándar, respectivamente, de la función gaussiana correspondiente al modelo local i-ésimo, para cada dimensión del vector de entradas. La función μι(χ^ (llamada función de pertenencia) define el grado de validez del modelo en el espacio de entradas, de forma que cuando el modelo no es característico en absoluto para el valor actual de la entrada entonces ¡(Xk)=0 y cuando ese modelo local define completamente a ese dato entonces ¡(Xk)= .

En otras realizaciones, el modelo local puede ser estático o dinámico con otra estructura diferente de la afín (lineal, polinómica, otras estructuras no lineales), y el factor de ponderación diferente al descrito anteriormente (trapezoidal, sigmoidal, etc.).

Finalmente, se enumeran una serie de ventajas que la presente invención comprende frente a otros sistemas/métodos del estado de la técnica.

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) El uso de modelos locales, cada uno con su especifica región de validez, permite modelar la relación existente entre plasma (el compartimento de referencia) y compartimentos de medición alternativos. La dinámica de la glucosa entre compartimentos biológicos distintos es compleja, y con esta metodología se logra describir con dos o más conjuntos de modelos simples (afines en la realización preferida) que caracterizan dinámicas locales, por ejemplo, en diferentes estados metabólicos del paciente. La consideración de dinámicas locales de la glucosa entre compartimentos es una novedad frente a los algoritmos de calibración actualmente empleados, y permite mejorar la exactitud de los monitores continuos de glucosa. La eficacia de esta metodología se ha demostrado con el análisis de una base de datos que procede de un estudio de clamp eu-, hipo- e hiperglucemico (Rossetti et al, 2006) realizado en la Universidad de Perugia, Italia, donde se comparaba la exactitud de un monitor continuo de glucosa basado en el principio de la microdiálisis (Glucoday, Menarini Diagnostics, Firenze, Italia) con medidas de glucemia venosa obtenidas con un sistema de referencia (Beckman Glucose analyzer II, Brea, CA);

Las figuras 5 y 6 muestran los resultados de estos estudios de validación. En cada una de las tablas representadas en dichas figuras, la exactitud obtenida con el sistema empleado por el fabricante (sistema actual) de los monitores continuos, se compara con distintas versiones del sistema propuesto por la presente invención. Estas últimas se diferencian, como indicado anteriormente, por el tipo de normalización de las entradas (poblacional o individualizada), por el número de modelos locales c que componen el sistema/método, y por el número de entradas exógenas Eex que se consideran. Como medida de exactitud se han usado: 1 ) El porcentaje de medidas que cumplen con los criterios ISO (error global <15 mg/dl con respecto al sistema de referencia, para niveles de glucemia < 75 mg/dl; error global < 20% en todos los otros casos); 2) el MARD y 3) el M2ARD (Mean and Median Absolute Relative Difference, 2) y 3) respectivamente).

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figura 1.- Es un diagrama de bloques donde se representa el sistema de la presente invención.

Figura 2.- Es un diagrama de bloques donde se representa el sistema de la presente invención y donde se detalla el estimador glucémico en la forma de realización sin filtro adaptativo.

Figura 3.- Es un diagrama de bloques donde se representa el sistema de la presente invención y donde se detalla el estimador glucémico en la forma de realización con filtro adaptativo.

Figura 4.- Es un diagrama de flujo que representa al método de la presente invención.

Figura 5.- Es una tabla comparativa entre los resultados obtenidos por la presente invención frente al estado de la técnica.

Figura 6.- Es otra tabla comparativa entre los resultados obtenidos por la presente invención frente al estado de la técnica.

DESCRIPCIÓN DE UNA O VARIAS FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

Seguidamente se realiza una descripción de una o varias realizaciones de la invención, haciendo referencia a los símbolos empleados en las figuras.

Primeramente se facilita un listado con las referencias y los elementos a los que aluden.

1 : estimador glucémico.

2: sensor.

3: medios de filtrado.

4: medio: líquido intersticial o compartimento remoto.

5: estimación de glucosa en plasma.

6: señal de monitorización generada por el sensor: señal de corriente o señal alternativa..

7: señal filtrada.

8: señales de entrada adicionales.

9: medidas de referencia de glucemia (capilares, arteriales o venosas).

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) 10: módulo corrector.

1 1 : módulo de estimación local.

1 1A: módulo de estimación local 1 .

1 1 B: módulo de estimación local 2.

1 1 C: módulo de estimación local C.

12: módulo de ponderación.

12A: módulo de ponderación 1 .

12B: módulo de ponderación 2.

12C: módulo de ponderación C.

13: sumador.

14: medios de procesamiento de un modelo de estimación local, estático o dinámico.

15: medios de procesamiento de un modelo de ponderación.

16: filtro adaptativo.

17A: módulo de normalización de la señal filtrada.

17B: módulo de normalización de las entradas adicionales.

17C: módulo de normalización de las medidas de referencia de glucemia.

18: módulo de desnormalización.

19: No utilizado.

20-25: pasos del método.

Como puede observarse en cualquiera de las figuras 1 a 4, la presente invención parte de un medio 4 seleccionado entre un líquido intersticial y un compartimento remoto para generar una estimación de glucosa en plasma 5. En concreto, la figura 1 representa esquemáticamente el diagrama de bloques de la presente invención de tal forma que el sensor 2 genera una señal de monitorización 6 consistente en una señal de intensidad de corriente o cualquier otro tipo de señal alternativa que pueda generar un sensor, donde la señal de monitorización es representativa de la glucosa medida en el líquido intersticial 4 o compartimento remoto 4. La señal de monitorización llega a un filtro 3 para ser filtrada 7 por filtros analógicos o digitales. A continuación, la señal filtrada 7 llega al estimador glucémico 1 , el cual contiene unos medios

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) para estimar la glucosa en plasma 5 a partir de la señal filtrada 7 y de las medidas de referencia de glucemia 9, que podrán ser capilares, arteriales o venosas.

Dependiendo de la forma de realización, el estimador glucémico 1 comprende dos (forma de realización preferida) o varios (C) modelos de estimación locales, estáticos o dinámicos (realización preferida) (formas de realización mostradas en las figuras 2 y 3), que podrán ser individualizados o poblacionales, y que plasman la relación entre la glucemia y la salida del sensor.

La figura 2 muestra una forma de realización en la que el estimador glucémico 1 comprende varias estimaciones locales de la glucosa plasmática para posteriormente ser ponderadas, sumadas y corregidas para finalmente generar una estimación final de la glucosa en plasma. En esta forma de realización, el estimador glucémico 1 , comprende un módulo de estimación local 1 1 1 A, un módulo de estimación local 2 1 1 B y un módulo de estimación local C 1 1 C, cada uno de los cuales a su vez comprende unos medios de procesamiento de un modelo de estimación local 14. El estimador glucémico 1 adicionalmente comprende un módulo de ponderación local 1 12A, un módulo de ponderación local 2 12B y un módulo de ponderación local C 12C, cada uno de los cuales a su vez comprende de medios de procesamiento de un modelo de ponderación 15. Cada módulo de ponderación local 12A-12C recibe como entrada la estimación local dada por el modelo de estimación local ELM¡ y genera la estimación local ponderada ELMP¡. Las salidas de los módulos de ponderación local 12A-12C están conectadas al sumador 13, el cual realiza el sumatorio de sus entradas para enviar el resultado al módulo corrector 10 que en función de las medidas de referencia de glucemia 9, genera la estimación de la glucosa en plasma mediante unos medios convencionales de mostrar información, tal como un display, una pantalla, etc. (no mostrados). Adicionalmente, la figura 2 muestra el módulo de normalización de la señal filtrada 17A, el módulo de normalización de las entradas adicionales 17B, el módulo de normalización de las medidas de referencia de glucemia 17C y el módulo de desnormalización 18 que normalizan la señal filtrada 7, las entradas

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) adicionales 8, las medidas de referencia de glucemia 9 y desnormaliza la salida del módulo corrector (10), respectivamente. La normalización puede ser poblacional o individualizada al paciente.

La figura 3 muestra la misma forma de realización para el estimador glucémico 1 pero donde el estimador glucémico 1 adicionalmente comprende un filtro adaptativo 16 para la adaptación en tiempo real de los parámetros de normalización/desnormalización en caso de individualización del paciente. En esta forma de realización, el filtro adaptativo 16 adapta los parámetros de normalización de las entradas adicionales 8, la señal filtrada 7 y las medidas de referencia de glucemia 9, todas ellas forman el conjunto de variables de entrada del estimador glucémico 1 . Para obtener una estimación desnormalizada de la glucosa en plasma en función de la normalización aplicada previamente, el filtro adaptativo 16 ajusta los parámetros de desnormalización de la señal generada por el módulo corrector 10, de tal forma que el valor mostrado en el elemento de visualización (no mostrado) representa la estimación de glucosa en plasma 5.

Para las formas de realización de los sistemas mostradas en las figuras 2 y 3, los modelos de estimación locales ELMi pueden ser estáticos o dinámicos. Los modelos de estimación locales estáticos obtienen la estimación de glucosa en plasma a partir del valor actual de las señales de entrada al modelo (función estática). Dicha función puede ser lineal, afín, polinomial o otros tipos de funciones no lineales. Los modelos de estimación locales dinámicos obtienen la estimación de glucosa en plasma a partir del valor actual y/o pasado de las señales de entrada al modelo y de valores pasados de estimación de glucosa en plasma (es decir, emplean información histórica). Los modelos de estimación locales dinámicos son modelos discretos de cualquier estructura (lineal, afín, polinomial, otras estructuras no lineales), con un periodo de muestreo T. Donde, en la realización preferida, se considera lo siguiente:

1 .- Los modelos locales son dinámicos con estructura afín, de la forma ELM _t (x _k \ ?¿) = β _η ^■ x _kl + ? _¿2 ^■ ¾. + "· + id " Xkd + βο donde Xk corresponde al vector de datos de entrada (que puede contener valores actuales y pasados de la señal proveniente del sensor y señales de

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) entrada adicionales, así como estimaciones pasadas de glucosa en plasma) y βί corresponde al vector de parámetros de regresión.

2.- El factor de ponderación Vi que determina, para la entrada actual, la validez de cada uno de los modelos en un rango [0,1], se define mediante una función de tipo gaussiano de la forma

donde Xk representa al valor actual del vector de entrada, Xk¡ son cada una de sus componentes y p y o la media y desviación estándar, respectivamente, de la función gaussiana correspondiente al modelo local i-ésimo, para cada dimensión del vector de entradas. La función μι(χι _< ) (llamada función de pertenencia) define el grado de validez del modelo en el espacio de entradas, de forma que cuando el modelo no es característico en absoluto para el valor actual de la entrada entonces μ,(χι _< )=0 y cuando ese modelo local define completamente a ese dato entonces ¡(Xk)=1 .

El sistema de la presente invención lleva a cabo un método cuyos pasos están representados en la figura 4. La figura 4 contiene seis pasos que se corresponden con la configuración del sistema mostrado en la figura 3. Los seis pasos mostrados en la figura 4 son los siguientes: i) generar 20 una señal de monitorización que representa la concentración de glucosa medida en un medio: un líquido intersticial o un compartimento remoto; ii) filtrar 21 la señal de monitorización generada; iii) aplicar 22 un conjunto de modelos de estimación locales, estáticos o dinámicos, a la señal anteriormente generada y filtrada, obteniendo un conjunto de estimaciones locales de glucosa en plasma; iv) aplicar 23 un modelo de ponderación a cada una de las señales obtenidas del paso anterior; v) sumar 24 las señales (estimaciones locales) obtenidas en el paso anterior; y vi) estimar 25 la concentración final de glucosa en plasma a partir de la corrección de la señal obtenida del paso anterior y de unas medidas de referencia de glucemia (capilares, arteriales o venosas).

Finalmente, las figuras 5 y 6 muestran unas tablas comparativas entre los resultados obtenidos por la presente invención frente al estado de la técnica. La

HOJA DE REEMPLAZO (Regla 26) tabla muestra una base de datos 1 del estudio clamp-Glucoday. Se han evaluado las prestaciones del sistema/método propuesto en sus variantes principales: normalización poblacional e individualizada; considerando 1 o 2 modelos dinámicos locales; y de 0 a 2 entradas exógenas (E _ex ). En particular, como entradas exógenas se han considerado las siguientes señales binarias: nivel de insulinemia estimado (Núm E _ex =1 ) o nivel de insulinemia + estado postprandial (Núm E _ex =2).

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