盐酸他喷他多晶型 C及其制备方法和应用 技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸他喷 他多的晶型 C及其制备 方法和应用。 背景技术

盐酸他喷他多 （Tapentadol Hydrochloride )是他喷他多的盐酸盐， 化 学名为 3-[(lR,2R)-3- (二甲胺基)小乙基 -2-甲基丙基]苯酚盐酸盐， 英文名： 3-[(lR,2R)-3-(Dimethylamino)-l-ethyl-2-methylpropyl]phenol hydrochloride , 分子式： C ₁₄ H ₂₃ NOHCl, 其结构式如下：

CH ₃

Tapentadol Hydrochloride 是由美国 Johnson & Johnson公司研发的一种具有双重作用机制的新 型中枢型镇痛药。

盐酸他喷他多 （Tapentadol )是一种新型兼有 μ阿片受体（ MOR )激 动和去甲肾上腺素（ Norepinephrine,NE )重吸收抑制双重作用方式的强中 枢镇痛药（Tzschentke TM, et al., J.Pharm.Exper. Therap., 2007, 323, 265)。 2008年 1月 23日， 美国食品与药品管理局 （FDA ) 已经接受盐酸他喷他 多即释片的新药上市申请， 2008年 11月 21 日由美国 FDA批准上市， 临 床上用于解除成人中枢神经系统的中重度急性 疼痛的治疗。 研究结果显 示， 他喷他多不依赖代谢活化， 没有活性代谢产物， 对急性、 炎性和慢性 神经病理性疼痛模型都有良好效果， 其效能介于吗啡（Morphine )和曲马 多 （ Tramadol )之间， 静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度， 且比吗 啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖， 并比等效镇痛剂量的强阿片类药物更 能改善副作用 （尤其是胃肠副作用如恶心和呕吐）， 可望在急性和慢性中 至重度疼痛治疗中前景更好。

公告号为 CN 1997621 B的中国专利公开了盐酸他喷他多的两种晶 型： 晶型 A和晶型 B。 以丙酮或者乙腈作为溶剂溶解盐酸他喷他多， 采用 緩慢蒸发的方法， 或者在 -40 °C存放 72小时得到晶型 A, 将晶型 A在低温 时研磨 15分钟后， 在烘箱中 125 °C保持 30分钟可得到晶型 B。 发明内容

本发明提供了一种盐酸他喷他多的晶型 C及其制备方法及应用，该盐 酸他喷他多的晶型可用于制备药物组合物。

一种盐酸他喷他多的晶型 C , 以 2Θ角度表示的 X-射线粉末衍射具有 如下衍射峰：

所述的 X-射线粉末衍射采用 Cu Κα放射线进行测量。

所述的盐酸他喷他多晶型 C的粉末 X射线衍射图如图 1所示， 按照公 告号为 CN 1997621 Β中国专利的方法制备了盐酸他喷他多晶型 Α, 在相 同的测试条件下得到了其粉末 X射线衍射数据， 其中， 晶型 Α较强的衍 射峰为： 14.624( 92.5% )、 16.713( 25.4% )、 18.999( 36.1 % )、 20.460( 100.0% )、 21.782 (31.4%), 25.123 (29.4%)、 25.920 (35.6%), 26.209 (42.5%)、 27.388 ( 45.1% )、 27.774 ( 22.8% )和 28.854 ( 18.4% ); 而本发明得到的晶 型 C较强的衍射峰为 14.627 ( 100% )、 15.476 ( 20.7% )、 16.710 ( 33.7% )、 18.999 (48.3%)、 20.479 ( 80.7%)、 21.790 (27.9%)、 25.110 ( 35.2%)、 25.911 (36.4%)、 26.292 (58.5%)、 27.385 (32.8%)和 27.775 (37.5%), 两者的衍射峰有着明显差别， 可见晶型 A和晶型 C不同。

按照公告号为 CN 1077566 C的中国专利的方法制备了盐酸他喷他多 晶型 B , 在相同的测试条件下得到了其粉末 X射线衍射数据， 其中， 晶型 B较强的衍射峰为: 14.574 ( 100% ), 15.416 (20.7%), 17.769 ( 26.5% ), 18.013 (60.3%)、 19.615 (39.6%)、 20.188 (24.4%), 21.984 ( 63.8%)、 24.730 (43.9%)、 27.757 (22.9% ), 28.189 (37.4%), 31.141 (22.6%), 该衍射峰与上述晶型 C有着明显差别， 可见晶型 B与晶型 C不同。

所述的盐酸他喷他多晶型 C的熔程为： 201~204°C, 红外吸收光谱特征 峰为： 3236 cm ¹ 和 3168cm ^_1 (双峰）、 2961cm ¹ 、 2703cm ¹ 、 1217cm ¹ 、 877cm— ¹ 和 710cm—

本发明还提供了一种盐酸他喷他多晶型 C的制备方法， 操作如下： 向 盐酸他喷他多粗品中加入乙醇和丙酮的混合溶 剂， 加热至 60~70 V使其完 全溶解， 控制降温速度令其緩慢冷却至 15~25°C, 保温， 析出固体， 过滤， 得到所述的盐酸他喷他多晶型 C。

所述的盐酸他喷他多粗品泛指现有技术中各种 非结晶状态的盐酸他 喷他多， 也可以是结晶状态的盐酸他喷他多的各种晶型 或其混合； 所述的 盐酸他喷他多粗品可以市购， 也可以根据现有技术方法合成， 例如 US 6248737、 US6344558以及 CN 102557851 A的专利文献方法中所公开的 合成方法。 所述的盐酸他喷他多粗品在通过上述方法， 可以得到本发明所 述的盐酸他喷他多晶型 C。

所述的混合溶剂的成分和比例对得到的盐酸他 喷他多晶型 C的产率和 纯度（否则容易产生混晶）有着较大的影响， 所述的混合溶剂中乙醇和丙 酮的体积比优选为 1: 2~10。

盐酸他喷他多的浓度主要影响所述盐酸他喷他 多晶型 C的产率， 所述 盐酸他喷他多和混合溶剂的用量比优选为 10g: 20~150mL。

本发明中， 所述的降温速度对晶体的析出比较关键， 会对所述盐酸他 喷他多晶型 C的纯度产生影响， 所述的降温速度优选为 l~5°C/min。

本发明中， 所述的保温的时间优选为 l~5h, 在此时间范围内， 所述 盐酸他喷他多晶型 C产率较高， 晶型较单一。

本发明还提供了一种药物组合物， 包括治疗有效量的所述的盐酸他喷 他多晶型 C作为活性成分以及一种或多种可药用的惰性� �毒载体。 所述的 惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的 知识进行选择， 包括药学上 所用的稀释剂、 香味剂、 增溶剂、 润滑剂以及包裹剂等， 例如磷酸镁、 滑 粉糖、 乳糖、 果胶、 淀粉和明胶等。

本发明中的盐酸他喷他多的晶型 C可以应用于制备治疗疼痛或尿失禁 的药物。

同现有技术相比， 该盐酸他喷他多晶型 C在周围环境中很稳定， 可以 用于制备药物组合物； 在该制备方法所述的工艺参数范围内， 重复多个批 次， 重现性极好。 附图说明

图 1为实施例 1制得的盐酸他喷他多晶型 C的 XRPD图， 图中， 横 坐标为衍射角， 纵坐标为衍射强度；

图 2为实施例 1制得的盐酸他喷他多晶型 C的红外光谱图， 图中，横 坐标为波长， 纵坐标为透光率；

图 3为实施例 1制得的盐酸他喷他多晶型 C的 DSC图， 图中， 横坐 标为温度， 纵坐标为流向样品的热流数值。 具体实施方式 实施例 1盐酸他喷他多晶型 C的制备：

将盐酸他喷他多粗品 10g加入 80mL丙酮 /乙醇（ 6:1 )中，加热到 60 °C 溶解， 以 5 °C/min的温度进行降温， 降至 20°C时， 保温 3h, 析晶， 过滤， 滤饼 80 ~ 90 °C真空干燥 24小时得到盐酸他喷他多晶型 C, 为白色颗粒状 晶体， 重量为 9.0g, 收率： 90.0%。 所得产品通过 X-射线粉末衍射、 DSC 和红外光谱分析表征。 实施例 2盐酸他喷他多晶型 C的制备：

将盐酸他喷他多粗品 10g加入 40mL丙酮 /乙醇（4:1 ) 60 °C加热溶解， 以 5°C/min的温度， 进行降温， 降至 20°C时， 保温 3h, 析晶， 过滤， 滤 饼 80 ~ 90°C真空干燥 24小时得到盐酸他喷他多晶型 C, 为白色颗粒状晶 体， 重量为 8.7g, 收率： 87.0%。 所得产品通过 X-射线粉末衍射、 DSC和 红外光谱分析表征。 实施例 3盐酸他喷他多晶型 C的制备：

将盐酸他喷他多粗品 10g加入 lOOmL丙酮 /乙醇（6:1 ) 60 °C加热溶解， 以 5°C/min的温度， 进行降温， 降至 20°C时， 保温 3h, 析晶， 过滤， 滤 饼 80 ~ 90°C真空干燥 24小时得到盐酸他喷他多晶型 C, 为白色颗粒状晶 体， 重量为 8.5g, 收率： 85.0%。 所得产品通过 X-射线粉末衍射、 DSC和 红外光谱分析表征。 实施例 4盐酸他喷他多晶型 A的制备：

盐酸他喷他多晶型 A的制备方法与中国专利申请 CN 1997621 A中实 施例 4的制备方法相同， 将 350mg的盐酸他喷他多溶于 50ml乙腈， 将该 混合物再加热到 37°C的水浴中搅拌 1.5h。 通过过滤去除任何不溶性残余 物。 在 70-80 mbar和 30°C水浴温度下的旋转蒸发器上去除所述透明� ��液 35ml。通过抽真空过滤所沉淀的固体化合物，� �成盐酸他喷他多的晶型 A, 为无色菱柱状结晶， 所得产品通过 X-射线粉末衍射、 DSC和红外光谱分 析表征。 实施例 5盐酸他喷他多晶型 B的制备：

根据公告号为 CN 1077566 C的中国专利实施例 24制备得到盐酸他喷 他多的晶型 B , 所得产品其通过 X-射线粉末衍射分析、 DSC和红外光谱 分析表征。 实施例 6晶型 A、 晶型 B和晶型 C的 X-射线粉末衍射光谱：

测定仪器： X'Pert PRO型衍射仪， PHILIPS

测定 ： 扫描方式:： 连续扫描 驱动方式： 0-2Θ联动

起始角度: ： 0° 终止角度： 60°

扫描速度: ： 0.02 秒 采样时间： 1秒

靶 材: ： Cu 波 长值: 1.54056

管 电 压: ： 40kV 管 电 流: 200mA

单 色 器: ： 无 发散狭缝: 1度

图 1为实施例 1制得的晶型 C的 X-射线衍射图。 不同晶型的 X-衍射 测定数据列于表 1。

盐酸他喷他多不同晶型的 X-衍射测定数据

由上述实验分析数据表明： 晶型 C与晶型 A和 B都不同。 实施例 7晶型 A、 晶型 B和晶型 C的红外光谱分析：

所用仪器为 Nicolet 8700, Thermo Scientific Instrument Co. U.S.A,扫描 范围为 ^O ^OOcm— ¹ , 测定方法如下： 取样品适量， 参照中国药典 2010 年版附录 IVC的有关要求， 采用溴化钾压片， 测定样品的红外光谱。 图 2 为实施例 1得到的晶型 C的红外光谱图。不同晶型的红外吸收光谱特� �吸 收峰列于表 2。

表 2 盐酸他喷他多不同晶型的红外吸收光谱特征吸 收峰 样品名称 吸收特征峰 ( cm

晶型 A 3236 cm- ¹ (单峰）、 2960cm- 2707cm"\ 1216cm" ¹ 、 878cm— ¹ 、 709cm— ¹ 晶型 B 3225 cm- ¹ 和 3113 cm- 双峰）、 2961cm" ¹ > 2682cm \ 1217cm— 877cm" 711cm- ¹ 晶型 C 3236 cm— ¹ 和 3168cm— ¹ (双峰）、 2961cm" ¹ > 2703cm" \ 1217cm- ^] '、 877cm" ¹ -、 710cm— ¹ 由盐酸他喷他多不同晶型的红外吸收光谱中可 以看出： 晶型 C酚羟基 的特征吸收在 3236cm— ¹ 和 3168cm" ¹ 附近以双峰形式出现， 而晶型 A只在 3236cm" ¹ 以单峰形式出现， 晶型 B在 3225 cm" ¹ 和 3113 cm" ¹ 附近以双峰形 式出现； 晶型 C的铵盐的特征吸收在 2703cm ⁴ , 而晶型 A和晶型 B铵盐的 特征吸收分别在 2707cm— ¹ 和 2682cm- ¹ 处。 晶型 C与晶型 A或 B有着明显 的区别。 实施例 8晶型 A、 晶型 B和晶型 C的差热分析：

所用仪器为岛津 DTG-60H热重-差热分析仪， 环境气体为氮气， 升温 速度为 10.00 °C/min, 灵敏度为 0.2uw, 图 3为实施例 1得到的晶型 C的 DSC图。 不同晶型的 DSC测定结果列于表 3。

表 3 盐酸他喷他多不同晶型的 DSC测定结果

从上述测定结果可知， 实施例 1、 实施例 4和实施例 5的产物的 DSC 图在 50°C以上都只有单一的吸收峰， 说明产物都为单一晶型而不是混晶。 晶型 A或 B的克分子熔化热高于晶型 C, 晶型 C与晶型 A或 B有着明显 的区别。 实施例 9~11 盐酸他喷他多片剂的制备：

采用本发明中的盐酸他喷他多晶型 C作为活性成分，按表 4的处方制 备成盐酸他喷他多片剂 1000片。

表 1 实施例 9~11的处方

实施例 9 实施例 10 实施例 11

组分 用量 组分 用量 组分 用量 盐酸他喷他多晶型 C 58.2g 盐酸他喷他多晶型 C 87.4g 盐酸他喷他多晶型 C H6.5g 交联聚维酮 25g 羧曱基淀粉钠 25g 交联聚维酮 25g 微晶纤维素 100g 低取代羟丙纤维素 10g 羧曱基淀粉钠 25g 低取代羟丙纤维素 10g 微晶纤维素 90g 乳糖 7g

5%PVP QS 5%PVP QS 5%PVP QS 硬脂酸镁 ig 硬脂酸镁 ig 硬脂酸镁 ig

对领取的原辅料， 分别粉碎， 过 80目筛， 备用。

(1)称量与混合

根据处方， 称取原辅料， 分别放入混合搅拌器中， 混合 30min,中间停 两次， 每次把搅拌机中死角部位的药物翻动一下， 以利混合均匀。

( 2 )制备软材和颗粒

取混合均匀的粉末， 以 3%的聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂， 搅拌均匀， 制软材， 将制得的软材， 通过 30目薛即制得所需的颗粒。

(3)湿颗粒的干燥

将制得的湿颗粒，放在烘盘内的絹布上，厚度 不宜超过 2.5cm,以 50 ~ 60°C干燥 2小时， 干燥过程中每隔 30分钟， 翻动一次， 水分控制在 1%~ 3%为宜。

(4)整粒与总混

将干燥好的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，使 用机械混合或手工掺拌， 使润滑剂和干颗粒混合均匀。 将总混后的干颗粒用 24目筛整粒， 得半成 口

(5)半成品含量测定

取半成品， 检查含量 。

(6)压片

按测得的半成品含量， 调节片重， 控制片剂的硬度在 5~6kg, 压片。 所得到的片剂可以用于治疗疼痛或尿失禁。