Die Erfindung betrifft eine Temperiervorrichtung und ein Verfahren zum Heizen und Kühlen mindestens einer Probe.

Temperiervorrichtungen, wie z.B. Thermocycler, kommen in verschiedenen Bereichen der Mikrobiologie und der chemischen Industrie zum Einsatz. Beispielsweise kann mittels eines Thermocyclers eine biologische Probe verschiedenen Temperaturzyklen ausgesetzt werden, um eine chemische Reakti- on in der Probe auszulösen oder durchzuführen und einen gewünschten Endzustand der Probe zu erreichen.

Konventionelle Temperiervorrichtungen haben den Nachteil, dass unerwünschte und oftmals lokal auftretende Wärmesenken oder Wärmequellen zu nicht kontrollierbaren Temperaturgradienten führen können. Solche unerwünschten Temperaturgradienten können beispielsweise durch unterschiedliche Vor- und Rücklauftemperaturen eines Kühlmediums oder durch lokal dif- ferenzierte Wärmeverluste in die nähere Umgebung der Temperiervorrichtung verursacht werden. Dadurch können sich ungewollte Abweichungen von einer vorgegebenen Temperatur oder einem vorgegebenen lokal differenzierten Temperaturprofil einstellen.

Diese Abweichungen können sich in sensiblen Prozessen, beispielsweise in einer chemischen oder biologischen Reaktion, nachteilig auf die Ergebnisqualität und -quantität sowie deren Reproduzierbarkeit auswirken. Diesem nachteiligen Verhalten wird üblicherweise durch Einsatz großer thermischer Massen entgegengewirkt, was jedoch einen erhöhten Ressourceneinsatz bedeutet und erhebliche Einschränkungen der Temperaturregelung mit sich bringt. Zudem kann sich der Energieverbrauch der Temperiervorrichtung signifikant erhöhen.

Insbesondere ist es nur eingeschränkt möglich, eine besonders gleichmäßige Temperaturverteilung oder eine besonders genaue und lokal definierte Temperaturverteilung über große zu temperierende Bereiche sicherzustellen. Vor allem die definierte und gleichmäßige Abkühlung von Proben ist mit heute verfügbaren Temperiervorrichtungen und Verfahren nur sehr eingeschränkt möglich.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Temperiervorrichtung und ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit denen eine oder mehrere Probe(n) zeitlich wie örtlich besonders genau, effizient und lokal differenziert temperiert werden kann/können.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe mit den in den Ansprüchen 1 und 9 genannten Merkmalen gelöst. Anspruch 9 betrifft ein Verfahren und Anspruch 13 eine Verwendung der Vorrichtung. Vorteilhafte Varianten ergeben sich mit den in den Unteransprüchen genannten Merkmalen.

Die Erfindung betrifft eine Temperiervorrichtung mit einer Temperierfläche, die zum Heizen und Kühlen mindestens einer Probe ausgebildet ist. Die Temperiervorrichtung umfasst mindestens ein Heizelement, mindestens ein Kühlelement und eine elektronische Auswerte- und Steuereinheit. Das mindestens eine Heizelement weist einen Träger und mehrere individuell regelbare elektrische Heizwiderstände auf, wobei die elektrischen Heizwiderstände jeweils als elektrische Leiterbahn(en) flächig und nebeneinander in einer Ebene in/an dem Träger, bevorzugt auf einer der Temperierfläche zugewandten Oberfläche des Trägers angeordnet sind. Das mindestens eine Kühlelement ist bevorzugt flächig ausgebildet.

Die elektronische Auswerte- und Steuereinheit ist ausgebildet, die jeweilige elektrische Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände lokal differenziert so zu regeln oder so zu steuern, dass während eines Wärmeaustauschs oder einem Angleichen der Temperatur eines Mediums zwischen dem mindestens einen Kühlelement und dem mindestens einen Heizelement an/auf der Temperierfläche mindestens eine vorgegebene Temperatur, mindestens eine vorgegebene Kühlrate und/oder mindestens eine vorgegebene Heizrate erreicht oder eingehalten wird/werden.

Vorzugsweise ist die elektronische Auswerte- und Steuereinheit ausgebildet, die elektrische Heizleistung eines jeweiligen elektrischen Heizwiderstands individuell zu erfassen und anhand der individuell erfassten elektrischen Heizleistung eine lokal nicht regelbare oder nur mit einer großen Zeitkonstante regelbaren Kühlleistung des Kühlelements mittels der lokal differenzierten Regelung der elektrischen Heizwiderstände so zu kompensieren, dass an oder auf der Temperierfläche ein vorgegebenes zeitliches und/oder räumlich differenziertes Temperaturprofil, ein vorgegebenes zeitliches und/oder räumlich differenziertes Kühlratenprofil und/oder ein vorgegebenes zeitliches und/oder räumlich differenziertes Heizratenprofil erreicht oder eingehalten wird/werden.

Alternativ oder zusätzlich kann eine individuelle Regelung bzw. Kompensation auch so durchgeführt bzw. erreicht werden, dass zumindest zeitweise über die gesamte Temperierfläche eine vorgegebene Temperatur, eine vorgegebene Kühlrate und/oder eine vorgegebene Heizrate eingehalten wird/werden. Dabei können insbesondere lokal erfasste aber unerwünschte Abweichungen von einer vorgegebenen Temperatur, Kühlrate und/oder Heizrate an oder auf der Temperierfläche oder in der mindestens einen Probe kompensiert werden. Die elektronische Auswerte- und Steuereinheit kann zusätzlich ausgebildet sein, die Heizleistung eines jeweiligen elektrischen Heizwiderstands und/oder die elektrische Kühlleistung des mindestens einen Kühlelements individuell zu erfassen. Anhand der jeweils erfassten elektrischen Kühl- und/oder Heizleistung kann, beispielsweise mittels einer Kalibrierung, die Temperatur, die in die Probe eingebrachte thermische Energie oder das Temperaturprofil an cider auf der Temperierfläche oder in der mindestens einen Probe bestimmt werden.

Beispielsweise kann durch eine Kalibrierung ein funktionaler Zusammenhang zwischen dem elektrischen Widerstand oder der elektrischen Heizleistung eines oder mehrerer elektrischer Heizwiderstände und der Temperatur eines dem jeweiligen elektrischen Heizwiderstand zugeordneten Bereichs an oder auf der Temperierfläche oder der mindestens einen Probe vorbestimmt werden. Alternativ oder zusätzlich kann die Temperiervorrichtung auch mindestens einen Temperatursensor umfassen, der eingerichtet sein kann, die Temperatur oder das Temperaturprofil an oder auf der Temperierfläche oder in der mindestens einen Probe zu erfassen. Der mindestens eine Temperatursensor kann mit der elektronischen Auswerte- und Steuereinheit elektrisch verbunden sein.

Vorzugsweise ist die elektronische Auswerte- und Steuereinheit dazu ausgebildet, anhand der jeweils erfassten elektrischen Heizleistung oder der jeweils erfassten Temperatur eine individuelle Regelung der an den elektrischen Heizwiderständen jeweils anliegenden elektrischen Spannung und/oder der elektrischen Stromstärke durchzuführen.

Besonders vorzugsweise ist die elektronische Auswerte- und Steuereinheit ausgebildet, die elektrische Heizleistung eines jeweiligen elektrischen Heizwiderstands mittels intermittierender elektrischer Messpulse individuell zu erfassen und anhand der jeweils erfassten elektrischen Heizleistung eine individuelle gepulste Regelung der an den elektrischen Heizwiderständen jeweils anliegenden elektrischen Spannung und/oder der elektrischen Stromstärke durchzuführen.

Dazu kann die elektronische Auswerte- und Steuereinheit einen elektrischen Signalgenerator aufweisen. Mittels des elektrischen Signalgenerators kann eine individuelle Regelung der elektrischen Heizwiderstände, bevorzugt gepulst, erfolgen, wobei Strompulse als Aufheizpulse von dem elektrischen Signalgenerator, beispielsweise mittels in dem Träger ausgebildeter Durchkontaktierungen, auf die elektrischen Heizwiderstände übertragen werden können. Eine Erfassung der elektrischen Heizleistung oder des elektrischen Widerstands eines elektrischen Heizwiderstands kann dann beispielsweise mittels intermittierender Strompulse als Messpulse, die zeitlich zwischen zwei oder mehreren auf den elektrischen Heizwiderstand übertragenen Aufheizpulsen auf die Heizelemente übertragen werden können, erfolgen.

Beispielsweise kann eine gepulste Regelung und Erfassung der Heizleistung mittels mindestens einer elektrischen Pulsfolge durchgeführt werden. Die elektrische Pulsfolge kann mit mehreren aufeinanderfolgenden Aufheizpulsen und zeitlich zwischen (intermittierend) den Aufheizpulsen angeordneten Messpulsen gebildet sein. Anhand eines Messpulses kann eine Ist-Heizleistung oder eine Ist-Temperatur bestimmt werden. Die Regelparameter der zeitlich auf einen Messpuls folgenden Aufheizpulse können dann anhand der bestimmten Ist-Heizleistung oder der bestimmten Ist-Temperatur so angepasst werden, dass eine Angleichung an eine vorgegebene Soll-Heizleistung oder eine vorgegebene Soll-Temperatur erreicht wird. Ein Regelparameter eines oder mehrerer Aufheizpulse kann beispielsweise eine mittlere Leistung eines Aufheizpulses oder der zeitliche Abstand zwischen zwei Aufheizpulsen sein.

Mit der lokal definierten Regelung, wie sie die Erfindung ermöglicht, können Randeffekte, z.B. Wärmeverluste und eine Umgebungsbeeinflussung ausgeglichen werden, was sich insbesondere bei der Durchführung einer Polymerase- Kettenreaktion vorteilhaft auswirken kann, da Proben, die in Randbereichen der Temperierfläche angeordnet sind, ebenfalls nicht negativ beeinträchtigt werden.

Es kann ebenso eine individuelle Regelung der Temperatur an einzelnen über die Temperierfläche verteilt angeordneten Proben erreicht werden. Durch die mögliche lokal definierte Beeinflussung der Temperatur kann die Wärmeübertragung so erreicht werden, dass es zu keinem Einbruch der Oberflächentemperatur kommen kann, was wiederum zu einer Reduzierung der Aufheizzeit führt.

Mit einem Anschluss der einzelnen Heizwiderstände an einem Massepotenti- alkann die Anzahl der erforderlichen Kontaktierungen reduziert werden.

Ein Heizelement bzw. die Heizwiderstände können eine kleine thermische Masse aufweisen und ermöglichen so die Nutzung einfacher Regelalgorithmen, wie z.B. einem Zweipunktregler, da keine Totzeitglieder (Trägheiten) durch die Regelung kompensiert werden müssen. Man kann auch Werkstoffe für ein Heizelement oder Heizwiderstände einsetzen, bei denen der elektrische Widerstand mit steigender Temperatur ansteigt. Dadurch kann man insbesondere bei erhöhten Temperaturen die Zeitkonstante für eine Erwärmung aber auch bei Erreichen einer Maximaltemperatur eine Begrenzung der maximalen Temperatur während eines Aufheizens erreichen.

Mit einer zusätzlichen Bestimmung von Temperaturen an einzelnen Proben kann man die Regelung auch anhand dieser Regelgröße durchführen.

Mit einer binären Anzahl an Heizkreisen eines Heizelements kann eine einfacher durchführbare Regelung erreicht werden.

Das mindestens eine Kühlelement kann mit mindestens einem von einem Kühlmedium durchströmbaren Kühlkanal oder mit mindestens einem Peltie- relement oder einem Wärmerohr (heat pipe) gebildet sein. Der mindestens eine Kühlkanal kann von einem Fluid als Kühlmedium, beispielsweise Luft, Wasser, flüssigem Stickstoff oder Helium, durchströmt werden. Der mindestens eine Kühlkanal oder das mindestens eine Peltierelement oder das mindestens eine Wärmerohr kann auch in oder auf einem Kühlkörper angeordnet sein bzw. darin verlaufen. Der mindestens eine Kühlkanal, das mindestens eine Peltierelement und/oder der Kühlkörper und/oder das mindestens eine Wärmerohr können eine der Temperierfläche zugewandte Oberfläche aufweisen, die parallel zur Temperierfläche angeordnet oder komplementär dazu ausgebildet sein kann.

Bei Bedarf kann ein Peltierelement auch zweitweise entgegengesetzt gepolt und temporär als zusätzliches Heizelement betrieben werden. Die Kühlleistung, die Durchflussgeschwindigkeit des Kühlmediums oder die Temperatur des Kühlmediums, beispielsweise beim Einströmen in den mindestens einen Kühlkanal oder in den Kühlkörper, kann mittels der elektronischen Auswerte- und Steuereinheit geregelt werden. Dabei kann das mindestens eine Kühlelement dazu eingerichtet sein, eine vorgegebene Mindestkühl- leistung sicherzustellen. Die Mindestkühlleistung kann beispielsweise aus einer vorgegebenen Kühlrate, der thermischen Massen des mindestens einen Heizelements und/oder des mindestens einen Kühlelements oder Kühlkörpers und den Eigenschaften der zu temperierenden Probe(n) vorbestimmt werden.

Vorzugsweise ist das mindestens eine Kühlelement an oder auf einer von der Temperierfläche abgewandten Oberfläche des mindestens einen Heizelements und/oder des Trägers angeordnet. Besonders vorteilhaft wirkt es sich aus, wenn das mindestens eine Kühlelement mit dem mindestens einen Heizelement und/oder mit dem Träger kraftschlüssig oder stoffschlüssig verbunden ist.

Das mindestens eine Kühlelement, der mindestens eine Kühlkanal und/oder der Kühlkörper können/kann zumindest teilweise auch zwischen elektrischen Heizwiderständen verlaufen. Alternativ können/kann das mindestens eine Kühlelement, der mindestens eine Kühlkanal und/oder der Kühlkörper von der Temperierfläche ausgehend auch neben dem mindestens einen Heizelement angeordnet sein.

Die Temperiervorrichtung, das mindestens eine Heizelement oder das mindestens eine Kühlelement kann zusätzlich auch mindestens ein weiteres flächig ausgebildetes Peltierelement aufweisen. Die der Temperierfläche zugewandte Oberfläche des mindestens einen Peltierelements und/oder des mindestens einen weiteren Peltierelements kann parallel zur Temperierfläche angeordnet sein. Das mindestens eine weitere Peltierelement kann zum Heizen und/oder Kühlen der mindestens einen Probe verwendet werden. Mit dem mindestens einen weiteren Peltierelement kann die Heiz- und/oder Kühlleistung der Temperiervorrichtung auch besonders schnell und effizient geregelt werden. Die Temperiervorrichtung kann bevorzugt auch ein Gehäuse umfassen, in der das Kühlelement, das mindestens eine Heizelement und/oder die elektronische Auswerte- und Steuereinheit angeordnet sein können/kann. Das Gehäuse kann das mindestens eine Kühlelement, das mindestens eine Heizelement und/oder die mindestens eine Probe zumindest teilweise, bevorzugt vollständig, umgeben. Besonders vorzugsweise weist das Gehäuse eine Öffnung auf, in oder an der die Temperierfläche angeordnet werden kann. Der Öffnungsrand des Gehäuses kann dabei komplementär zum äußeren Rand der Temperierfläche ausgebildet sein. Das mindestens eine Heizelement kann auch so in der Öffnung des Gehäuses angeordnet werden, dass die Temperierfläche als Teil des mindestens einen Heizelements außerhalb des Gehäuses angeordnet ist, wobei das Gehäuse das mindestens eine Heizelement fluiddicht umschließt. Das in dem Gehäuse und/oder zwischen dem mindestens einen Kühlelement und dem mindestens einen Heizelement befindliche Medium kann mit einem Gas, einem Gasgemisch oder auch einer Flüssigkeit mit einer vorgegebenen bzw. optimierten Wärmeleitfähigkeit gebildet sein.

Das mindestens eine Heizelement kann eine äußere Schicht, die direkt auf dem Träger oder auf einer direkt auf dem Träger angeordneten ersten Schicht angeordnet ist, aufweisen. Beispielsweise kann die Temperierfläche die von dem Träger abgewandte Oberfläche der äußeren Schicht des mindestens einen Heizelements bilden. Die elektrischen Heizwiderstände können in der äußeren oder in der ersten Schicht angeordnet sein. Die erste Schicht oder die äußere Schicht kann auch eine Passivierung aufweisen. Vorzugsweise ist eine Passivierung zumindest zwischen den elektrischen Leiterbahnen der elektrischen Heizwiderstände ausgebildet.

Besonders vorzugsweise sind/ist die erste Schicht, die äußere Schicht und/oder die Passivierung mit einem Keramikwerkstoff, einem Polymerwerkstoff oder einem Glas gebildet. Die elektrischen Leiterbahnen können mit einem Metall, einem Oxid, einem dotierten Keramikwerkstoff und/oder einem dotierten Polymerwerkstoff gebildet sein. Der Träger kann mit einem elektrisch isolierenden Material, vorzugsweise mit einer Keramik, gebildet sein. Besonders vorzugsweise ist der Träger mit einer LTTC oder HTTC Keramik gebildet. Man kann einen Träger mittels eines additiven, insbesondere einem Druckverfahren und Heizwiderstände bzw. Schichten mittels Filamentdruck oder Injektionsdrucken oder durch selektives Lasersintern ausbilden. So kann man in einer Schicht einen oder mehrere Sensoren ausbilden bzw. anordnen. Mit damit erfassten Temperaturen kann die maximal mögliche Heizleistung ausgenutzt werden, da keine Unterbrechung einer Beheizung in Zeiten erforderlich ist, um die Temperaturbestimmung durchzuführen.

Die elektrischen Heizwiderstände können auf dem Träger als Heizmatrix in einer Reihen- und Spaltenanordnung angeordnet sein. Besonders vorzugsweise sind die elektrischen Heizwiderstände in Form eines periodischen Gitters auf dem Träger angeordnet. Das periodische Gitter kann ein zweidimensionales Bravais-Gitter, beispielsweise ein zweidimensionales quadratisches Gitter sein. Dabei kann jeder elektrische Heizwiderstand einer Einheitszelle des periodischen Gitters entsprechen. Die Temperiervorrichtung kann mindestens vier elektrische Heizwiderstände, vorzugsweise mindestens 20 elektrische Heizwiderstände, besonders vorzugsweise mindestens 40 elektrische Heizwiderstände, aufweisen. Die Anzahl der Heizwiderstände kann auch unter Berücksichtigung der Anzahl an Proben, die temperiert werden sollen gewählt werden.

Die elektrische(n) Leiterbahn(en) eines elektrischen Heizwiderstands können dabei spiral- oder mäanderförmig auf dem Träger angeordnet sein. Vorzugsweise sind die elektrischen Leiterbahnen besonders filigran mit einer Breite im Bereich von 1 pm bis 1 mm und einer Dicke im Bereich von 1 pm bis 100 pm ausgebildet.

Die zu einer Reihe und/oder Spalte gehörenden elektrischen Heizwiderstände können über elektrische Leiterbahnen miteinander elektrisch verbunden sein. Vorzugsweise sind zumindest die elektrischen Leiterbahnen jedes am äußeren Rand der Reihen- und Spaltenanordnung angeordneten elektrischen Heizwiderstands individuell elektrisch kontaktierbar. Beispielsweise kann/können eine oder mehrere elektrische Leiterbahnen über elektrische Kontaktelemente mit der elektronischen Auswerte- und Steuereinheit elektrisch verbunden sein.

Besonders vorzugsweise sind in dem Träger elektrische Durchkontaktierungen ausgebildet. Mittels der elektrischen Durchkontaktierungen können/kann zumindest die am äußeren Rand der Reihen- und Spaltenanordnung oder des periodischen Gitters angeordneten elektrischen Heizwiderstände oder jeder einzelne elektrische Heizwiderstand individuell mit der Auswerte- und Steuereinheit elektrisch verbunden werden. Die Durchkontaktierungen können bis zur der eigentlichen Temperierfläche gegenüberliegend angeordnete Oberfläche eines Trägers geführt sein. Sie sollten dort so angeordnet (z.B. in einer Reihenanordnung) und ausgebildet sein, dass ein vereinfachter elektrischer Anschluss mittels Bond-, Schweiß-, Klemm-, Lötverbindung oder einer Sinterung an eine elektrische Spannungsversorgung oder eine elektronische Regeleinheit möglich ist.

Das mindestens eine Heizelement und das Kühlelement können zwischen der Temperierfläche und der Auswerte- und Steuereinheit angeordnet sein. Dabei kann ein Abstand zwischen der Temperierfläche und den elektrischen Heizwiderständen weniger als 10 mm, vorzugsweise weniger als 3 mm, betragen. Ein Abstand zwischen den elektrischen Heizwiderständen und dem mindestens einen Kühlelement kann weniger als 50 mm, vorzugsweise weniger als 20 mm, betragen. Ein Abstand zwischen den elektrischen Heizwiderständen und der Auswerte- und Steuereinheit kann weniger als 100 mm, vorzugsweise weniger als 50 mm, betragen. Somit kann eine besonders kompakte und leichte Temperiervorrichtung realisiert werden. Zudem können Aufheizpulse und Messpulse von der elektronische Auswerte- und Steuereinheit auf kurzem Wege schnell und nahezu verlustfrei, beispielsweise über in dem Träger ausgebildete elektrische Durchkontaktierungen, zu den elektrischen Leiterbahnen der Heizwiderstände übertragen werden.

Die mindestens eine Probe kann mit einem biologischen oder organischen Material oder mit einem Wirkstoff für Medikamente gebildet sein. Dabei kann die mindestens eine Probe direkt an/auf oder beabstandet von der Temperierfläche angeordnet werden. Mittels der Temperierfläche kann so ein räumlich homogenes oder lokal differenziertes vorgegebenes Temperaturprofil mittels Wärmestrahlung oder Wärmeleitung auf die mindestens eine Probe übertragen werden.

Die Temperierfläche kann eine äußere Oberfläche des mindestens einen Heizelements und/oder eine äußere Oberfläche einer äußeren Schicht des mindestens einen Heizelements bilden. Vorteilhaft wirkt es sich aus, wenn die Temperatur auf der Temperierfläche möglichst präzise eingestellt werden kann. Dazu kann die Temperierfläche zumindest teilweise komplementär zu einer Oberfläche der mindestens einen Probe oder eines die mindestens eine Probe enthaltenden Probenträgers ausgebildet sein. Die Temperierfläche kann zumindest einem Teil einer äußeren Oberfläche der Temperiervorrichtung oder eines Gehäuses der Temperiervorrichtung entsprechen.

Die Temperiervorrichtung kann zusätzlich einen Probenträger umfassen. Der Probenträger kann mehrere zu den elektrischen Heizwiderständen korrespondierend angeordnete Kavitäten zur Aufnahme mindestens einer Probe aufweisen. Besonders vorzugsweise weist die Temperierfläche mehrere Krümmungen auf, die so ausgebildet sein können, dass Kavitäten des Probenträgers zumindest teilweise von der Temperierfläche umschlossen werden.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Heizen und/oder Kühlen mindestens einer Probe mit der weiter oben beschriebenen Temperiervorrichtung, bei dem die mindestens eine Probe oder ein die mindestens eine Probe enthaltender Probenträger an oder auf der Temperierfläche oder von dem mindestens einen Heizelement ausgehend oberhalb und beabstandet von der Temperierfläche angeordnet wird.

Die jeweilige elektrische Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände wird so geregelt, dass während eines Wärmeaustauschs oder einem Angleichen der Temperatur eines Mediums zwischen dem mindestens einen Kühlelement und dem mindestens einen Heizelement an/auf der Temperierfläche mindestens eine vorgegebene Temperatur, mindestens eine vorgegebene Kühlrate und/oder mindestens eine vorgegebene Heizrate erreicht oder eingehalten wird/werden.

Vorzugsweise werden/wird die Vorlauftemperatur und/oder der Volumenstrom eines durch das mindestens eine Kühlelement bzw. den mindestens einen Kühlkanal strömenden oder darin enthaltenen Kühlmediums während der Regelung der elektrischen Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände konstant gehalten.

Es können auch mehrere Proben in jeweils verschiedenen vorgegebenen Bereichen an oder auf der Temperierfläche lokal definiert angeordnet werden. Beispielsweise können mehrere Proben von dem mindestens einen Heizelement ausgehend oberhalb der Temperierfläche angeordnet werden. Ein vorgegebener Bereich an oder auf der Temperierfläche, in dem eine Probe angeordnet ist, kann einem oder mehreren elektrischen Heizwiderständen entsprechen bzw. diesen zugeordnet sein. Vorzugsweise wird dann eine den jeweiligen Bereichen und/oder verschiedenen Proben angepasste lokal differenzierte Regelung der elektrische Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände durchgeführt.

Beispielsweise kann die mindestens eine Probe mit mindestens einer Flüssigkeit, die das Enzym DNA-Polymerase enthält, gebildet sein. Die mindestens eine Probe kann dann in einem Probenträger, der mehrere Kavitäten oder Vertiefungen zur Aufnahme der mindestens einen Probe aufweisen kann, angeordnet sein. Besonders vorzugsweise sind/ist die Temperierfläche und/oder die elektrischen Heizwiderstände komplementär zu den Kavitäten oder Vertiefungen des Probenträgers oder der Grundfläche des Probenträgers ausgebildet.

Beispielsweise können/kann die Temperierfläche und/oder die äußere Schicht des mindestens einen Heizelements mehrere von dem Träger wegweisende Ausbuchtungen oder Säulen aufweisen, zwischen denen die Kavitäten bzw. Vertiefungen des Probenträgers angeordnet werden können. Die Kavitäten oder Vertiefungen des Probenträgers können in einer Reihen- und Spaltenanordnung in dem Probenträger ausgebildet sein. Die Reihen- oder Spaltenanordnung kann der durch die elektrischen Heizwiderstände gebildeten Reihen- und Spaltenanordnung so entsprechen, dass bei einer Anordnung des Probenträgers an oder auf der Temperierfläche, mehrere Kavitäten oder Vertiefungen des Probenträgers von dem Träger ausgehend jeweils genau oberhalb eines oder einer Gruppe von elektrischen Heizwiderständen angeordnet ist und/oder einem oder einer Gruppe von elektrischen Heizwiderständen zuordenbar ist.

Besonders vorzugsweise sind eine oder mehrere verschiedene Proben, die jeweils das Enzym DNA-Polymerase enthalten können, auf mehrere jeweils vorgegebene Kavitäten oder Vertiefungen des Probenträgers verteilt. Die den jeweils vorgegebenen Kavitäten oder Vertiefungen des Probenträgers zuge- ordneten elektrischen Heizwiderstände können dann in Abhängigkeit der verschiedenen Wirkstoff- bzw. Materialzusammensetzungen der jeweiligen Pro- be(n) individuell geregelt werden. Somit können auch mehrere Proben gleichzeitig temperiert werden und dabei unterschiedliche Anforderungen und Eigenschaften der jeweiligen Proben durch eine lokal differenzierte Temperaturregelung berücksichtigt werden.

Mittels der elektronischen Auswerte- und Steuereinheit kann die Kühlleistung des mindestens einen Kühlelements und/oder die elektrische Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände so geregelt werden, dass die Temperatur der mindestens einen Probe mehrere zeitlich periodisch aufeinanderfolgende Temperaturzyklen durchläuft und in der mindestens einen Probe eine Polymerase-Kettenreaktion abläuft. Ein Temperaturzyklus kann dabei mindestens eine Heizphase und mindestens eine Kühlphase aufweisen.

Mit der beschriebenen Temperiervorrichtung und dem beschriebenen Verfahren können Proben mit Heizelementen, die eine sehr geringe thermische Masse aufweisen, besonders schnell, effizient und lokal differenziert geheizt und gekühlt werden. Dabei können auch betragsmäßig große Temperaturgradienten sowie hohe Heiz- und Kühlraten erreicht werden. Zudem ist die vorgeschlagene Temperiervorrichtung besonders kompakt und mobil einsetzbar und kann als Lab-on-a-chip System hergestellt bzw. mit/in einem solchen System integriert werden.

Des Weiteren ermöglicht die unmittelbare Erfassung der elektrischen Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände in Echtzeit bzw. die Bestimmung der Temperatur an oder auf der Temperierfläche die genaue Einhaltung eines vorgegebenen Temperaturprofils, Heizratenprofils oder Kühlratenprofils über einen nahezu beliebig vorgegebenen Zeitraum. Ebenso ist es möglich, ein räumlich und zeitlich stark differenziertes Temperaturprofil effizient auf eine oder mehrere Proben zu übertragen. Zudem kann durch die Echtzeiterfassung der Temperatur auch die freigewordene Wärme, beispielsweise bei exothermen Reaktionen, die in der Probe ablaufen können, gemessen werden.

Insbesondere kann eine lokal differenzierte Regelung der Temperatur, der Heizraten und auch der Kühlraten an oder auf der Temperierfläche erreicht werden, auch wenn die Temperiervorrichtung lediglich eine oder mehrere lokal nicht differenziert regelbare Kühleinheit(en), beispielsweise mit einem durch das Gehäuse verlaufenden Kühlkanal, umfasst. So können mittels einer lokal differenzierten Erfassung und Regelung der Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände nicht direkt regelbare lokale Unterschiede in der Kühlleistung der mindestens einen Kühleinheit sehr genau und lokal differenziert kompensiert werden. Eine lokal differenzierte Regelung kann insbesondere so erfolgen, dass auf oder an der gesamten Temperierfläche oder in der gesamten Probe eine vorgegebene Temperatur, eine vorgegebene Kühl- oder Heizrate oder ein vorgegebenes lokal differenziertes Profil dieser Solltemperiergrößen erreicht wird.

Die beschriebene Erfindung kann vielfältig und flexibel überall dort eingesetzt werden, wo gezielt lokal differenziert oder über eine große und beliebig geformte Temperierfläche gleichmäßig temperiert werden muss. Besonders vorteilhaft lässt sich das beschriebene Verfahren und die Temperiervorrichtung bei der DNA-Vervielfältigung mittels der Polymerase-Kettenreaktion einsetzen. Dabei können die Solltemperiergrößen in allen Bereichen des Probenträgers schnell und zuverlässig erreicht bzw. eingehalten werden, so dass eine gleichmäßige Temperatur an allen Proben, auch solchen, die an einem äußeren Rand angeordnet sind, eingehalten werden kann und Probenausfälle vermieden werden.

Mit erreichbaren Heizraten von bis zu 100 K/s und einer Kühlrate von bis zu 25 K/s kann eine Temperaturänderung in kurzer Zeit erreicht werden, so dass Ramp Zeiten vermieden und die Durchführung der erforderlichen Zyklen für die Polymerase-Kettenreaktionen verkürzt werden kann.

Ein weiteres Anwendungsbeispiel stellt die Herstellung von Wirkstoffen für Medikamente mittels Flow-Reaktoren dar.

Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachfolgend anhand der Figuren 1 und 2 näher erläutert.

Dabei zeigen Fig. 1 einen Querschnitt durch ein Beispiel einer Temperiervorrichtung,

Fig. 2 eine Draufsicht auf eine Temperierfläche mit darunter angeordneten elektrischen Heizwiderständen.

Figur 1 zeigt eine Temperiervorrichtung mit einer Temperierfläche 1, die zum Heizen und/oder Kühlen mindestens einer Probe ausgebildet ist. Die Temperiervorrichtung umfasst ein Heizelement 2, ein Kühlelement 3 und eine elektronische Auswerte- und Steuereinheit (nicht gezeigt).

Das Heizelement 2 weist einen Träger 2.1 und individuell regelbare elektrische Heizwiderstände 2.2 auf. Die elektrischen Heizwiderstände 2.2 sind jeweils als mäanderförmig ausgebildete elektrische Leiterbahnen flächig und nebeneinander auf einer der Temperierfläche 1 zugewandten Oberfläche des Trägers

2.1 angeordnet. Die insgesamt bei diesem Beispiel neun elektrischen Heizwiderstände 2.2 sind in Form eines quadratischen Gitters mit drei Spalten und drei Zeilen angeordnet. Das Kühlelement 3 weist einen Kühlkanal 3.2 mit einem Vorlauf EIN und einem Rücklauf AUS auf und ist beabstandet an der von der Temperierfläche 1 abgewandten Oberfläche des Heizelements 2 angeordnet. Der Kühlkanal wird während des Temperierens der Proben mit Wasser als Kühlmedium durchströmt und ist in einem Kühlkörper 3.1 angeordnet.

Die elektronische Auswerte- und Steuereinheit ist ausgebildet, die jeweilige elektrische Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände 2.2 so zu erfassen und zu regeln, dass auf der Temperierfläche 1 räumlich und zeitlich vorgegebene Temperaturprofile, Kühlratenprofile und Heizratenprofile erreicht werden.

Mit der Temperiervorrichtung wird ein Verfahren zum Heizen und Kühlen von mehreren Proben, die in den Kavitäten eines Probenhalters angeordnet sind, durchgeführt. Dazu wird der Probenträger auf der Temperierfläche 1 angeordnet. Dabei ist jeder Kavität des Probenträgers genau ein elektrischer Heizwiderstand 2.2 zugeordnet, wobei jede Kavität des Probenträgers von dem Träger 2.1 ausgehend oberhalb eines jeweils zugeordneten Heizwiderstands

2.2 angeordnet ist. Die jeweiligen elektrischen Heizleistungen der elektrischen Heizwiderstände 2.2 werden so geregelt, dass die Temperierfläche 1 und damit auch die Proben zeitlich nacheinander mehrere Temperaturzyklen mit vorgegebenen, zeitlich und lokal differenzierten Temperaturprofilen sowie Kühl- und Heizratenprofilen durchlaufen.

Figur 2 zeigt in einer weiteren Ausführungsvariante eine Draufsicht auf eine Temperierfläche 1 mit darunter angeordneten mäanderförmig verlaufenden elektrischen Heizwiderständen 2.2. Die elektrischen Heizwiderstände 2.2 weisen dabei jeweils eine Leiterbahn 2.3 auf und sind in einer Reihen- und Spaltenanordnung mit sechs Spalten und acht Zeilen angeordnet. Die Temperierfläche 1 ist mit transparentem Glas gebildet. Die Kühleinheit 3 ist mit einem Kühlkanal 3.2, der einen Vorlauf EIN und einen Rücklauf AUS aufweist, von der Temperierfläche 1 ausgehend unterhalb des Heizelements 2 angeordnet.

Mit der in Figur 2 gezeigten Temperiervorrichtung wird die elektrische Heizleistung der elektrischen Heizwiderstände 2.2 lokal differenziert so geregelt, dass auf der gesamten Temperierfläche 1 über einen vorgegebenen Zeitraum hinweg genau eine vorgegebene Temperatur eingehalten wird. Durch die lokal differenzierte Regelung der elektrischen Heizwiderstände werden dabei unter anderem die verschiedenen Vor- und Rücklauftemperaturen des Kühlmediums kompensiert, die andernfalls zu unerwünschten Temperaturgradienten auf der Temperierfläche 1 führen würden.

Lediglich in den Ausführungsbeispielen offenbarte Merkmale der verschiedenen Ausführungsformen können miteinander kombiniert und einzeln beansprucht werden.