Tetrahydroisochinolin-Derivate Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Tetrahydroisochinolin- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dys- lipidämien, koronaren Herzkrankheiten und Arteriosklerose.

Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten (KHK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Statinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase sehr erfolgreich die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin senkt und dieses zu einer signifikanten Senkung der Mortalität von Risikopatienten führt, so fehlen heute überzeugende Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin-Verhältnis und/oder einer Hypertriglyceridämie.

Fibrate stellen heute die einzige Therapieform für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990,347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zuge- lassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interaktion mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen führt.

Für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinol. 1992,6, 1634-41) weisen erste pharmakologische Befunde in Tiermodellen darauf hin, dass potente PPAR-delta-Agonisten ebenfalls zu einer Verbesserung des HDL/LDL-Cholesterin-Verhältnisses und der Hypertriglyceridämie führen können.

In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und/oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608-

AI werden 1-Benzolsulfonyl-1, 3-dihydroindol-2-on-Derivate mit Phenoxyessig- säure-Partialstruktur als Vasopressin-und/oder Oxytocin-Antagonisten beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR-delta-Modulatoren eingesetzt werden können.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher X für O, S oder CH2 steht, Ri für Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyloxy, (C3-C7)-Cycloalkoxy, gegebenenfalls durch Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cl-C4)- Alkoxy substituiertes Benzyloxy oder für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Hetero- atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein-bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (Cs-C6)-Alkyl, (C-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Amino, Mono-und Di-(C1-C6)-alkylamino substituiert sein können, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cz-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, stehen

oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl stehen, R6 für Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl steht, R7 für Wasserstoff oder (C-C6)-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff, (C-C6)-Alkyl, (C-C6)-Alkoxy oder Halogen steht, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl stehen, und R für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entspre- chenden Carbonsäure abgebaut werden kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze, eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.

Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R''eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C (0) OR''-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R11 = Wasserstoff) führt.

Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugsweise : Benzyl, (Cz-C6)-Alkyl oder (C3- C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C,-C6)-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C6)-

Alkoxycarbonyl, (C-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (CI-C6)-Alkanoyloxy substi- tuiert sind, oder insbesondere (Cl-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C-C4)-Alkoxy, Carboxyl, (C-C4)-Alkoxycarbonyl, (C,-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (Cl-C4)- Alkanoyloxy substituiert ist.

Cl-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und t-Butyl.

C)-Alkenyl und (C2-C4)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.

(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

(C6-CI0)-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

(C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und t-Butoxy.

(C2-C6)-Alkenyloxy und (C2-C4)-Alkenyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyloxyrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlen- stoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Vinyloxy, Allyl- oxy, Isopropenyloxy und n-But-2-en-1-yloxy.

(C3-C ?)-Cycloalkoxy und (C5-C6)-Cycloalkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Cycloalkoxyrest mit 3 bis 7 bzw. 5 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugt ist ein Cycloalkoxyrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Cyclopropoxy, Cyclobutoxy, Cyclopentoxy und Cyclo- hexoxy.

(C C6)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und t-Butoxy- carbonyl.

(Cs-C6)-Alkoxyvarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.

(C C6)-Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres

Sauerstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n-Hexanoyloxy.

Mono-(C-C6)-Alkylamino und Mono-(CI-C_)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino und t-Butylamino.

Di-(CI-C6)-Alkylamino und Di- (C1-C4)-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : N, N-Dimethylamino, N, N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-pro- pylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pen- tylamino und N-n-Hexyl-N-methylarnino.

5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist.

Beispielhaft seien genannt : Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Chlor oder Fluor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall-oder Ammoniumsalze.

Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z. B. Magnesium-oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge- leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di-bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl-

morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson- dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für O oder S steht, Rl für (C2-C4)-Alkenyloxy, (Cs-C6)-Cycloalkoxy oder insbesondere für Halogen oder (C,-C4)-Alkoxy, oder für 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Stickstoffatomen steht, oder insbesondere für Phenyl oder Benzyloxy steht, die ihrerseits jeweils ein-bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, (Cl-C4)-Alkyl, (C-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono-und Di-(C-C4)-alkylamino substituiert sein können, R und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für Methyl oder Ethyl, die durch Phenyl substituiert sein können, stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff stehen, R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,

R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C 1-C4)-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht, R9 und Gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, und R"für Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl steht.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für O steht, Rl für Pyridyl oder insbesondere für Phenyl steht, die ihrerseits jeweils ein-bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino und Dimethylamino substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, R3 für Methyl oder Phenethyl steht, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan-oder Cyclohexan-Ring bilden, R4 und Rus jeweils für Wasserstoff stehen,

R6 für Wasserstoff oder Methyl steht, R7 für Wasserstoff oder Methyl steht, R8 für Methyl steht, R9 und Rl° jeweils für Wasserstoff stehen, und R''für Ethoxy oder insbesondere für Wasserstoff steht.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restede- finitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A) in welcher R2 für Wasserstoff steht,

R3 für Methyl oder Phenethyl steht, oder R2 und R3 beide für Methyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro-verknüpften Cyclopentan-oder Cyclohexan- Ring bilden, und Rl, R6 und R7 jeweils die oben aufgeführte Bedeutung haben.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher Rl, R2, R3, R4, Rs und R6 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

in welcher X, R7, R8, R9 und Rl jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und T für Benzyl oder (C-C6)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (I-B)

in welcher T, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, diese dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I-C)

in welcher X, Rl, R2, R3 R4 Rs R6, R7, R8, R9 und Rl° jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls diese Carbonsäuren (I-C) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) modifiziert, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) in welcher R2, R3, R4, Rs und R6 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und PG für eine geeignete Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Benzyl, steht, zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

in welcher PG, T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Rl jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, im nächsten Reaktionsschritt die Schutzgruppe PG nach geeigneten Methoden, wie beispielsweise durch Behandlung mit Bortribromid (PG = Methyl) oder hydrogenolytisch (PG = Benzyl), zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher T, X, R2, R3, R4, Rs R6 R7, R8, R9 und R10 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, entfernt, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) dann entweder [B-1] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) R'2-Z (VII), in welcher

R12 für (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl oder (Cl-C4)-Alkoxy substituiertes Benzyl steht, und Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I-D)

in welcher T, X, R, R3, R4, R5, R6, R7, R8 R9, R10 und R12 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und diese mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch in die entsprechenden Carbon- säuren der allgemeinen Formel (I-E)

in welcher X, R, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R12 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,

oder [B-2] zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base in Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher T, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und Rl jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und diese in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in welcher Rl für (C6-Clo)-Aryl oder 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein-bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, (C- C6) -Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono-und Di- (CI-C6)-alkylamino substituiert sein können, und Rl3 für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2-oder C (CH3) 2-C (CH3) 2-Brücke bilden,

in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der all- gemeinen Formel (I-B) umsetzt [vgl. z. B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20 ; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994,59-64].

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III)- (I-B) bzw. (IV) + (III) -> (V) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methylpyrrolidinon oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan oder Tetrahydrofuran.

Als Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) < (I-B) bzw. (IV) + (III)- (V) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kalium- hydroxid, Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methyl- piperidin. Besonders bevorzugt sind Aminbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N, N-Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2,5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (III) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +75°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (I-B) o (I-C) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1, 2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N- Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol.

Als Basen für den Verfahrensschritt (I-B) < (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxid, oder Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Lithium-oder Natriumhydroxid.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I-B) eingesetzt.

Als Säuren für den Verfahrensschritt (I-B) o (I-C) eignen sich die üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfon- säuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem,

erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII)- (I-D) sind beispiels- weise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methyl- pyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzu- setzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.

Als Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII)- (I-D) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxid, Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, oder Alkalihydride wie Natrium-oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt sind Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) < (VIII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Aceton,

Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidinon. Eben- so ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran oder Dichlormethan.

Als Basen für den Verfahrensschritt (VI)-)- (VIII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Triethylamin oder Ethyldiisopropyl- amin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N, N- Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2.5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +70°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX)-a (I-B) sind beispiels- weise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso- Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder ein Gemisch von Dimethylformamid und Wasser.

Als Basen für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) o (I-B) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali-oder

Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium-oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Triethylamin, Ethyl- diisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium-oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (X) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) R'*-Y (XI), in welcher R'* für (C,-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, steht, und

Y eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat oder Tosylat, bedeutet, oder mit einer Verbindung der Formel (XII) Y- (CH2) n-Y (XII), in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat und n für die Zahl 2,3, 4, 5 oder 6 steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, jedoch nicht beide gleichzeitig für Wasserstoff stehen, umsetzt, diese dann [a] im Falle, dass R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen, mit Hilfe eines komplexen Bor-oder Aluminiumhydrids, wie beispielsweise Lithium- aluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid, oder

[b] im Falle, dass R4 und Rs jeweils für (Cl-C6)-Alkyl stehen, in einer Eintopf- Reaktion oder in zwei Teilschritten mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) R4*-M (XIV), in welcher R4* für (C,-C6)-Alkyl und M für Li,-Mg-Cl,-Mg-Br oder-Mg-1 steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in welcher R2, R3, R4 und Rs jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, anschließend mit Ameisensäure in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) überführt, sodann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)

in welcher R1, R2, R3, R4 und Rs jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, diese dann in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) R6-CHO (XVIII), in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat, unter Cyclisierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und abschließend die Formylgruppe in (XIX) mit Hilfe einer Base abspaltet [für den Verfahrensschritt (XIII) # (XV) vgl. z. B. A. Giannis, K. Sandhoff, Angew.

Chem. 1989, 101, 220-222 ; R. Amouroux, G. P. Axiotis, Synthesis 1981,270-272 ; E.

Ciganek, J. Org. Chem. 1992, 57, 4521-4527 ; A. Nakazato, T. Kumagai, K. Ohta, S.

Chaki. S. Okuyama, K. Tomisawa, J. Med. Chem. 1999, 42, 3965-3970 ; E. F. J. de Vries, P. Steenwinkel, J. Brussee, C. G. Kruse, A. van der Gen, J. Org Chem. 1993, 58, 4315-4325 ; M. Chastrette, G. P. Axiotis, Synthesis 1980,889-890 ; für den Verfahrensschritt (XVI) + (IX) o (XVII) vgl. z. B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20 ; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994,59-64 ; für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) (XIX) vgl. z. B. A. P. Venkov, 1. 1. Ivanov, Synth. Commun. 1993,23, 1707-1719 ; B. E. Maryanoff, M. C. Rebarchak, Synthesis 1992, 12, 1245-1248].

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI) bzw. (XII) (XIII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist ein Gemisch von Diethylether und Dimethylsulfoxid.

Als Basen für den Verfahrensschritt (X) + (XI) bzw. (XII) (XIII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- hydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxid, Alkali- hydride wie Natrium-oder Kaliumhydrid, oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis- (trimethylsilyl) amid oder Lithiumdiisopropylamid. Besonders bevorzugt ist Kaliumhydroxid.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10, bevorzugt von 2 bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (X) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XV) (XVI) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclo- hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Xylol (unter Entfernung des bei der Reaktion entstehenden Wassers).

Die Ameisensäure wird bei diesem Reaktionsschritt in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +130°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVI) + (IX) o (XVII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Acetonitril.

Als Basen für den Verfahrensschritt (XVI) + (IX) o (XVII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxid, Alkali-oder Erdalkali-

carbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium-oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium-oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +100°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) (XIX) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlor- ethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Es ist auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen.

Als Säuren für den Verfahrensschritt (XVII) + (XVIII) (XIX) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Essigsäure und Trifluoressigsäure, welches im großen Überschuß eingesetzt wird und gleichzeitig als Lösungsmittel dient.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +120°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können in Ana- logie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XX) in welcher R7, R8 und X jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) in welcher R9, Rl° und T jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXII)

in welcher R7, R8, R9, Rl°, X und T jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und diese anschließend mit Chlorsulfonsäure umsetzt [vgl. z. B. P. D.

Edwards, R. C. Mauger, K. M. Cottrell, F. X. Morris, K. K. Pine, M. A. Sylvester, C. W.

Scott, S. T. Furlong, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2291-2294].

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XX) + (XXI) (XXII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrro- lidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen.

Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.

Als Basen für den Verfahrensschritt (XX) + (XXI) (XXII) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxid, Alkali-oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-oder Calciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt ist Kaliumcarbonat.

Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XX) eingesetzt.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von-20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0.5 bis 5 bar).

Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können in Analogie zu literatur- bekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIII)

in welcher R2, R3, R4, R5 und PG jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, entweder [a] entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrensschritten (XV) (XVI) und (XVII) + (XVIII) # (XIX) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV) in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und PG jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und anschließend die Formylgruppe in (XXIV) mit Hilfe einer Base abspaltet, oder [b] zunächst mit einer Carbonsäure oder Carbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (XXV)

in welcher R6 die oben angegebene Bedeutung hat und Q für Hydroxy, Halogen oder den komplementären Carbonsäure- anhydrid-Rest steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI)

in welcher R2, R3, R4, R5, R6 und PG jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, anschließend mit Hilfe eines Phosphorchlorids, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVII)

cyclisiert und diese dann mit Hilfe eines komplexen Bor-oder Aluminium- hydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert [für den Verfahrens-

schritt (XXVI) o (XXVII) vgl. z. B. E. Martinez, J. C. Estevez, R. J. Estevez, M. C. Villaverde, L. Castedo, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1231-1232].

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) sind analog dem zuvor beschriebenen Verfahren (X) + (XI) bzw. (XII)- (XIII) (XV) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVIII)

zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV) und (XXVIII) sind kommerziell erhältlich, literatur- bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch die folgenden Reaktionsschemata 1-4 veranschaulicht werden : Schema 1 0 OH Base, DMF, Fte O 4 BrCH2CO-O-T 4 OT R7 R7 '7 7 R R OSOgH 8 R asz cil

Schema 2 2 3 z 3 R R R Ra Base, UMSO, CN R2*-y CN LiA1H4 R PGO PG-O bzw. R4*MgBr PG° NH2 R6-CO-Q HCOOH 3 Rz a a Rz R4 PG-0 Y"PG-0 Y° 0 R" R 5 R5 PGOw HNH PGOw HN ; g, O R6-CHO, POCI3 TFA/AcOH 32 i2 3 4 R2 R3 4 Nab4, R 4 ; Rs NaOH < X RR5 PG-0 jeN H PG-0 NH PG-0 <eN 6 6 6 R 0 Schema 3 R2 R3 LiBH4, R2 R3 Base, DMSO, TMSCI, CN R2'-y CN THF \/Pd°. Base. \/ Re. cHO. Br'izc Br Br NH 2 2 2 p3 2 3 Pd°, Base, R6-CHO, HCOzH/R'-B (OH) 2/TFA/AcOH/ 1-1 3-1 O O R6 Ö e O R I' R2 R3 Ck O-T R 2 R3 0 CI. S Re R Et3N, DMAP R 7 NAOH R' O O 6 R 7 R R 0 0 R 00 R Ri \ NS \ Re O O Schema 4 RZ Rs 1 nu PG-O I NH R6 a0So/ w OO_T cri. 0R Et3N, DMAP ; 3 O Rz R3 O /I Re I O/\O_T/I Ra I O/\O_T i i PG-O S HO S 00 R' 00 P Tf, 0. E . Tf20, Et3N HO N, Rz 3 O Rz R3 O /I Ra I O/\O_T/I Re I O/\O_T R2 3R8 0 R2RR8 0 n L- D' O O R R6 O O Pd°, Base, NaOH, H20/EtOH Rl-B (OH) 2 i V R O RZ R3 O v _O-T I RB I v'OH \ NS \ Rz 0 \ NS \ R N, R120 N, Rf o o R RB O O NaOH, H20/EtOH Y R O v _OH L N, KURZ R O O

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der

koronaren Herzkrankheit, zur Myokardinfarkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid-und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose-Intoleranz, Hyperinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregations- hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-a-und/oder PPAR-y-Agonisten verabreicht werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z. B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.

Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli- chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal, äußerlich wie z. B. transdermal, oder lokal wie z. B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intra- muskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu

nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kap- seln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew. -%, insbesondere 0. 5 bis 90 Gew. -%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew. -%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew. -% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.

Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit- mittel (z. B. Magnesiumsulfat).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Gemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

HPLC-Methode 1 : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18,60 mm x 2 mm, 3. 5 um ; Eluent : A = 5 ml HC104/1 H2O, B = ACN ; Gradient : 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B ; Fluß : 0.75 ml/min ; Temp. : 30 °C ; Detektion W 210 nm HPLC-Methode 2 : Instrument : HP 1100 mit DAD-Detektion ; Säule : Kromasil RP-18,60 mm x 2 mm, 3.5 um ; Eluent : A = 5 ml HC104/1 H2O, B = ACN ; Gradient : 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B ; Fluß : 0.75 ml/min ; Temp. : 30 °C ; Detektion UV 210 nm LC/MS-Methode 3 : Säule : Symmetry C-18,5 um, 2.1 x 150 mm ; Eluent : A = Acetonitril, B = Wasser + 0.3 g 30% HCI/I ; Gradient : 0.0 min 2% A o 2.5 min 95% A o 5 min 95% A ; Fluß : 1.2 ml/min ; Temp. : 70 °C ; Detektion UV 210 nm GC/MS-Methode 4 : Gerätetyp GC : HP 6890 ; Säule : HP-5,30 m x 320 um x 0. 25 um (Filmdicke) ; Injektortemp. : 250°C ; Ofentemp. : 60°C ; Gradient : 60°C, 1 min o 16 °C/min <

300°C, 1 min ; Trägergas : Helium ; konstanter Fluß : 1.5 mL/min ; Ionisierung : EI/CI positiv.

GC/MS-Methode 5 : Gerät : Varian GC ; Säule : HP-5,30 m x 320 um x 0. 25 pm (Filmdicke) ; Injektortemp. : 250°C ; Ofentemp. : 60°C ; Gradient : 60°C o 10°C/min o 300°C, 6 min ; Trägergas : Helium ; konstanter Fluß : 1.5 mL/min ; Ionisierung : EI/CI positiv.

GC-Methode 6 : Gerät : HP 5890 Serie 2 ; Säule : DB1, 30 m x 0.25 mm, Filmdicke 0.25 llm ; Injektortemp. : 250°C ; Gradient : 50°C # 10°C/min # 320°C, 3 min ; Detektor : FID, Temp. : 330 °C ; Injektionsvolumen : 1 ul.

Abkürzungen : ACN Acetonitril DCI direkte chemische Ionisation (bei MS) DMF N, N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) GC Gaschromatographie HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie Rf Retentionsindex (bei DC) RP reverse phase (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran Ausgangsverbindungen : Beispiel 1A Phenoxyessigsäureethylester

23.53 g (0.25 mol) Phenol und 34.55 g (0.25 mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 43.84 g (0.26 mol) Bromessigsäureethylester in 100 ml Aceton zugetropft und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 46 g (85% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 87%-iger Reinheit.

GC/MS (Methode 4) : Rt = 7.44 min.

MS (ESIpos) : 180 (M) + 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.29 (t, 2H).

Beispiel 2A 2-Methylphenoxyessigsäureethylester

10.81 g (0.10 mol) 2-Methylphenol und 13.82 g (0.10 mol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N, N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 18.37 g (0.11 mol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Destillation des Rückstandes im Kugelrohr erhält man 18.5 g (95% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

GC/MS (Methode 5) : Ri-12. 50 min.

MS (ESIpos) : 194 (M) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 = 1.29 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.89 (dt, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.25 (d, 1H).

Beispiel 3A 2,4-Dimethylphenoxyessigsäureethylester 10.00 g (81.86 mmol) 2,5-Dimethylphenol und 11.31 g (81.86 mmol) Kalium- carbonat werden in 100 ml N, N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 15.04 g (90.04 mmol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufge- nommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 16.96 g (89% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 89%-iger Reinheit (HPLC).

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.75 min.

MS (DCI) : 226 (M+NH4) +

'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 = 1.29 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.02 (d, 1H).

Beispiel 4A 2,3-Dimethylphenoxyessigsäureethylester

10.00 g (81.86 mmol) 2,3-Dimethylphenol und 16.97 g (122.78 mmol) Kalium- carbonat werden in 100 ml N, N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend werden 20.51 g (122.78 mmol) Bromessigsäure- ethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 14 g (82% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

GC (Methode 6) : R, = 12. 30 min.

MS (DCI) : 226 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 1.29 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (t, 1H).

Beispiel 5A 3-Methylphenoxyessigsäureethylester

10.00 g (92.47 mmol) m-Kresol und 19.17 g (138.20 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml N, N-Dimethylformamid suspendiert und 1 Stunde bei 50°C gerührt.

Anschließend werden 23.16 g (138.71 mmol) Bromessigsäureethylester zugetropft und das Gemisch über Nacht bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 16.8 g (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

GC (Methode 6) : Rt = 11. 05 min.

MS (DCI) : 212 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.18 (t, 1H).

Beispiel 6A 4-Chlorsulfonylphenoxyessigsäureethylester Zu einer Lösung von 45.00 g (0.25 mol) Phenoxyessigsäureethylester in 100 ml Chloroform werden bei 0°C 145.49 g (1.25 mol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 50.7 g (73% d. Th. ) der gewünschten Verbindung als kristallinen Feststoff.

GC (Methode 6) : R, = 11.38 min.

MS (ESIpos) : 278 (M) +

'H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 6 = 1.32 (t, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).

Beispiel 7A 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester Zu einer Lösung von 17.10 g (88.04 mmol) 2-Methylphenoxyessigsäureethylester in 100 ml Chloroform werden bei 0°C 102.59 g (880.40 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 24.1 g (94% d. Th. ) der gewünschten Verbindung als kristallinen Feststoff.

GC (Methode 6) : Rt = 17.53 min.

MS (DCI) : 310 (M+NH4) + 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1.32 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85 (d, 1H).

Beispiel 8A 4-Chlorsulfonyl-2, 5-dimethylphenoxyessigsäureethylester

Zu einer Lösung von 16.90 g (72.47 mmol) 2, 5-Dimethylphenoxyessigsäureethyl- ester in 50 ml Chloroform werden bei 0°C 84.44 g (724.67 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtempe- ratur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit. Man erhält 23 g (92% d. Th. ) der gewünschten Verbindung als Öl.

MS (DCI) : 324 (M+NH4) + 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.20 (t, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H).

Beispiel 9A 4-Chlorsulfonyl-2, 3-dimethylphenoxyessigsäureethylester Zu einer Lösung von 14.00 g (67.23 mmol) 2, 3-Dimethylphenoxyessigsäureethyl- ester in 150 ml Chloroform werden bei 0°C 39.17 g (336.13 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtempe- ratur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylen-

chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit. Man erhält 19.3 g (94% d. Th. ) der gewünschten Verbindung als Öl.

GC/MS (Methode 4) : Rt = 12.55 min.

MS (DCI) : 324 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1. 30 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).

Beispiel 10A 4-Chlorsulfonyl-3-methylphenoxyessigsäureethylester Zu einer Lösung von 16.80 g (86.50 mmol) 3-Methylphenoxyessigsäureethylester in 50 ml Chloroform werden bei 0°C 50.39 g (432.48 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe über Nacht bei Raumtempe- ratur gerührt, dann auf Eis gegeben und die wässrige Phase dreimal mit Methylen- chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und noch einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lö- sungsmittel befreit. Man erhält 9 g (36% d. Th. ) der gewünschten Verbindung als Öl.

GC/MS (Methode 4) : Rt = 11.78 min.

MS (DCI) : 310 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1. 31 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 8.02 (d, 1H).

Beispiel 11A <BR> <BR> 4-Benzyloxybenzonitril

Eine Suspension von 40.17 g (0.29 mol) Kaliumcarbonat und 38.70 g (0.29 mol) 4- Hydroxybenzonitril in 200 ml Aceton wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 52.20 g (0.31 mol) Benzylbromid in 100 ml Aceton zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter kräftigem Rühren auf Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Man erhält 61.9 g (95% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

GC : R, = 4.53 min.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 3. 92 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.02 (dd, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.30-7. 48 (m, 5H).

Beispiel 12A 1- (4-Bromphenyl) cyclopentylnitril Zu einer Lösung von 15.00 g (76.51 mmol) 4-Bromphenylacetonitril und 17.35 g (80.34 mmol) 1,4-Dibrombutan in 100 ml Diethylether wird unter Rühren und Eiskühlung eine Suspension von 14.60 g (260.14 mmol) Kaliumhydroxid in 100 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 6 h bei

Raumtemperatur gerührt, dann unter Kühlung mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 19 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.01 min.

MS (DCI) : 267 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1. 89-2.09 (m, 6H), 2.48 (m, 2H), 7.32 (dt, 2H), 7.51 (dt, 2H).

Beispiel 13A 1- (4-Bromphenyl) cyclohexylnitril Analog zur Herstellung von 1- (4-Bromphenyl) cyclopentylnitril werden aus 15.00 g (76.51 mmol) 4-Bromphenylacetonitril, 19.04 g (80.34 mmol) 1,5-Dibrompentan und 14.60 g (260.14 mmol) Kaliumhydroxid in 100 ml Diethylether und 100 ml Dimethylsulfoxid 20 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.10 min.

MS (ESIpos) : 263 (M) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6 = 1. 67-1.93 (m, 8H), 2.13 (dm, 2H), 7.35 (dt, 2H), 7.51 (dt, 2H).

Beispiel 14A <BR> <BR> 2- (4-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril

1.00 g (4.48 mmol) [4- (Benzyloxy) phenyl] acetonitril und 1.33 g (9.41 mmol) Iodmethan werden in 10 ml Diethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend werden 0.85 g (15.23 mmol) Kaliumhydroxid in 6.36 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die entstandenen Kristalle werden mit Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1.01 g (90% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 83%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.07 min.

MS (DCI) : 269 (M + NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.70 (s, 6H), 5.07 (s, 2H), 6.97 (dt, 2H), 7.31-7. 45 (m, 7H).

Beispiel 15A 1- (4-Benzyloxyphenyl) cyclobutylnitril

11. 16 g (50.00 mmol) [4- (Benzyloxy) phenyl] acetonitril und 10.60 g (52.50 mmol) 1,3-Dibrompropan werden in 100 ml Diethylether gelöst und auf 0'C abgekühlt.

Anschließend werden 9.54 g (170 mmol) Kaliumhydroxid in 71 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol 100 : 5) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält 6.9 g (52% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

LC/MS (Methode 3) : Roi-2. 93 min.

MS (ESIpos) : m/z = 264 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 1.94-2. 15 (m, 2H), 2.49-2. 67 (m, 2H), 2.73-2. 89 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29-7. 46 (m, 7H).

Beispiel 16A 1- (4-Benzyloxyphenyl) cyclopentylnitril 11.16 g (50.00 mmol) [4- (Benzyloxy) phenyl] acetonitril und 11.34 g (52.50 mmol) 1,4-Dibrombutan werden in 100 ml Diethylether gelöst und auf 0 °C abgekühlt.

Anschließend werden 9.54 g (170 mmol) Kaliumhydroxid in 71 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und

im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 11.6 g (84% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.22 min.

MS (ESIpos) : m/z = 278 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1.85-2. 10 (m, 6H), 2.39-2. 51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31-7. 45 (m, 7H).

Beispiel 17A 1- (4-Benzyloxyphenyl) cyclohexylnitril 11.16 g (50.00 mmol) [4- (Benzyloxy) phenyl] acetonitril und 12.07 g (52.50 mmol) 1,4-Dibrompentan werden in 100 ml Diethylether gelöst und auf 0°C abgekühlt.

Anschließend werden 9.54 g (170 mmol) Kaliumhydroxid in 71 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben und entstandene Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet (Produktfraktion 1).

Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid und Methylenchlorid/Methanol 100 : 5) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit (Produktfraktion 2). Man erhält zusammen 10.56 g (72% d.

Th. ) des gewünschten Produktes.

LC/MS (Methode 3) : Rut-3. 10 min.

MS (DCI) : m/z = 309 (M+NH4) +

IH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.12-1. 42 (m, 2H), 1.45-1. 92 (m, 6H), 2.04 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.05 (dd, 2H), 7.19-7. 55 (m, 7H).

Beispiel 18A 2- (4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutannitril 20.00 g (135.89 mmol) 4-Methoxyphenylacetonitril wird in 12 ml Diethylether gelöst und mit 26.41 g (19.49 ml ; 142.69 mmol) 2-Phenylethylbromid versetzt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt, anschließend werden 25.92 g (462 mmol) Kaliumhydroxid unter Eiskühlung in 80 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch nochmals abgekühlt und mit Toluol und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium- sulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über 400 g Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan und Cyclohexan/Ethylacetat 98 : 2) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 15.6 g (46% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 86%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.96 min.

MS (DCI) : m/z = 269 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 = 2.05-2. 31 (m, 2H), 2.74-2. 85 (m, 2H), 3.64-3. 72 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.15-7. 34 (m, 7H).

Beispiel 19A [1- (4-Bromphenyl) cyclopentyl] methylamin

Eine Lösung aus 6.27 g (287.84 mmol) Lithiumborhydrid in 50 ml THF wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam mit 46.91 g (431.76 mmol) Chlortrimethylsilan versetzt. Anschließend wird unter Eiskühlung eine Lösung von 18.00 g (71.96 mmol) 1- (4-Bromphenyl) cyclopentylnitril in 10 ml THF zugegeben, das Gemisch 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit Methanol versetzt, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 10 : 1-> Methylenchlorid/Methanol 100 : 5 + Ammoniak- lösung). Man erhält 5.1 g (23% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 82%-iger Reinheit als Öl.

HPLC (Methode 1) : Rt = 3.91 min.

MS (DCI) : 254 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 1. 50 (breit, s, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 7.16 (dt, 2H), 7.42 (dt, 2H).

Beispiel 20A [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl] methylamin

Analog zur Herstellung von [1- (4-Bromphenyl) cyclopentyl] methylamin werden aus 4.95 g (227.13 mmol) Lithiumborhydrid, 37.01 g (340.70 mmol) Chlortrimethylsilan und 20.00 g (75.71 mmol) 1- (4-Bromphenyl) cyclohexylnitril 15.28 g (56% d. Th.) des gewünschten Produktes in 74%-iger Reinheit (HPLC) als Öl gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.11 min.

MS (DCI) : 254 (M+H) + 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1.18 (breit, s, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 2.09 (dd, 2H), 2.68 (s, H), 7.21 (dt, 2H), 7.45 (dt, 2H).

Beispiel 21A 2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -2-methylpropylamin Eine Lösung aus 28.60 g (113.80 mmol) 2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -2-methyl- propannitril in 550 ml Tetrahydrofuran wird mit 114.00 ml einer 1 molaren Lithium- aluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran langsam versetzt. Es wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natriumtartratlösung versetzt. Es wird mit Wasser verdünnt

und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene kristalline Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 27.8 g (96% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 99%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.18 min.

MS (DCI) : m/z = 273 (M+NH4) + 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 = 0. 80-1. 11 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 2.76 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.23-7. 28 (m, 2H), 7.29-7. 46 (m, 5H).

Beispiel 22A {l- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclobutyl} methylamin Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 6.90 g (26.20 mmol) 1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclobutancarbonitril in 200 ml Tetrahydrofuran bei Raum- temperatur 26.20 ml (26.20 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natrium- tartratlösung versetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und verworfen. Die im Filtrat befindlichen zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 6.60 g (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 93%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.24 min.

MS (DCI) : m/z = 285 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 0. 90-1.15 (m, 2H), 1.63-2. 02 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.97 (q, 4H), 7.27-7. 50 (m, 5H).

Beispiel 23A {1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclopentyl} methylamin Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 10.00 g (36.05 mmol) 1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclopropancarbonitril in 100 ml Tetrahydrofuran bei Raum- temperatur 36.05 ml (36.05 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natrium- tartratlösung versetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und verworfen. Die in der Mutterlauge befindlichen zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol 100 : 2) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 9.70 g (96% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4. 32 min.

MS (ESIpos) : m/z = 282 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.07-1. 20 (m, 2H), 1.61-1. 75 (m, 4H), 1.80-1. 93 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29-7. 49 (m, 5H).

Beispiel 24A {1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclohexyl} methylamin

Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 8.50 g (29.17 mmol) 1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclohexancarbonitril in 90 ml Tetrahydrofuran bei Raum- temperatur 29.17 ml (29.17 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und mit 20%-iger Kalium-Natrium- tartratlösung versetzt. Der entstandene Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen und verworfen. Die im Filtrat befindlichen zwei Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid/Methanol 100 : 2) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.20 g (84% d. Th.) des gewünschten Produktes mit 95%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.44 min.

MS (ESIpos) : m/z = 296 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.07-1. 21 (m, 2H), 1.64-1. 74 (m, 4H), 1.80-1. 93 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.30-7. 49 (m, 5H).

Beispiel 25A 2- (4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylamin

Unter Argonzufuhr werden zu einer Lösung von 7.50 g (29.84 mmol) 2- (4- Methoxyphenyl) -4-phenylbutannitril in 150 ml Tetrahydrofuran bei 0°C 31.33 ml (31.33 mmol) einer 1 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Man lässt langsam auf Raumtemperatur kommen und es wird 24 Stunden weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt, mit 20%-iger Kalium-Natriumtartratlösung versetzt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen.

Die Phasen werden getrennt. Die Ethylacetatphase wird noch einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über 200 g Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat und später mit Methylenchlorid/Ethanol 9 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.35 g (44% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 96%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.15 min.

MS (ESIpos) : m/z = 256 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 8 = 1. 13-1.44 (m, 2H), 1.77-2. 04 (m, 2H), 2.42-2. 67 (m, 3H), 2.74-3. 00 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.05-7. 32 (m, 7H).

Beispiel 26A <BR> <BR> 2- (4-Methoxyphenyl) ethylacetamid

25.00 g (165.34 mmol) 2- (4-Methoxyphenyl) ethylamin und 70.00 ml Essigsäure werden in 1 1 Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 31. 00 g (97% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 3.51 min.

MS (DCI) : m/z = 211 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 = 1. 93 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).

Beispiel 27A [1- (4-Bromphenyl) cyclopentyl] methylformamid Eine Lösung von 5.10 g (82% rein, 16.45 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclopentyl]- methylamin und 1.52 g (32.91 mmol) Ameisensäure in 50 ml Xylol werden 6 h unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt und anschließend über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird mit Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase wird mit Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des

Lösungsmittels im Vakuum erhält man 4.9 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes als gelben Feststoff.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.52 min.

MS (DCI) : 299 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 = 1.68-2. 00 (m, 8H), 3.22 + 3.44 (d, 2H), 5.10 + 5.30 (breit, s, 1H), 7. 11 + 7. 18 (dt, 2H), 7.46 (dt, 2H), 8.10 (s, 1H).

Beispiel 28A [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl] methylformamid Eine Lösung von 15.28 g (71% rein, 40.59 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl]- methylamin in 3.74 g (81.18 mmol) Ameisensäure wird mit 3 ml Xylol und Molekularsieb versetzt, 6 h unter Rückfluss erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat versetzt, die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclo- hexan/Ethylacetat 1 : 1). Man erhält 4.5 g (77% rein nach HPLC, 29% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.62 min.

MS (ESIpos) : 296 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1. 25-1.80 (m, 8H), 2.10 (m, 2H), 3.19 + 3.40 (d, 2H), 5.02 + 5.23 (breit, s, 1H), 7.18 + 7.23 (d, 2H), 7. 50 (d, 2H), 8.10 (s, 1H).

Beispiel 29A 2- [4- (Benzyloxy) phenyl]-2-methylpropylformamid

27.60 g (0.108 mol) 2- [4- (Benzyloxy) phenyl]-2-methylpropylamin und 124.36 g (2.702 mol) Ameisensäure werden in 300 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird für 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 filtriert. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält 24.21 g (79% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Ru-4. 12 min.

MS (DCI) : m/z = 301 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.32 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.90-7. 01 (dt, 2H), 7.18-7. 49 (m, 7H), 7.86 (d, 1H), 8.10 (s, 1H).

Beispiel 30A {1-[4-(Benzyloxy) phenyl] cyclobenzyl} methylformamid

6.60 g (24.68 mmol) {1- [4-Benzyloxy) phenyl] cyclobutyl} methylamin und 11.36 g (246.85 mmol) Ameisensäure werden in 100 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.20 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 93%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.64 min.

MS (DCI) : m/z = 313 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.80-1. 99 (m, 2H), 2.02-2. 21 (m, 2H), 3.63 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.89-7. 01 (m, 2H), 7.29-7. 46 (m, 5H), 7.85 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).

Beispiel 31A {1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclopentyl} methylformamid 18.40 g (65.39 mmol) {1- [4-Benzyloxy) phenyl] cyclopenyl} methylamin und 75.24 g (1634.70 mmol) Ameisensäure werden in 200 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 20.00 g (99% d. Th. ) des gewünsch- ten Produktes mit 100%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.75 min.

MS (ESIpos) : m/z = 310 (M+H) +

'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1.64-1. 95 (m, 10H), 3.42 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.90-6. 99 (m, 2H), 7.10-7. 22 (m, 2H), 7.29-7. 48 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).

Beispiel 32A {1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclohexyl} methylformamid 9. 20 g (31. 14 mmol) {1-[4-Benzyloxy)phenyl]cyclophexyl}methylamin und 14.33 g (311.42 mmol) Ameisensäure werden in 100 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird am Wasserabscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 10.62 g (90% d. Th. ) des gewünsch- ten Produktes mit 85%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Roi-4. 83 min.

MS (DCI) : m/z = 341 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 = 1.29-1. 70 (m, 8H), 1.95-2. 15 (m, 2H), 3.38 (dd, 2H), 5. 05 (s, 2H), 6.89-6. 97 (m, 2H), 7.11-7. 23 (m, 2H), 7.28-7. 47 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.08 (s, 1H).

Beispiel 33A 2- (4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylformamid

3.49 g (13.67 mmol) 2- (4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylamin und 10 ml Ameisen- säure werden in 200 ml Xylol vorgelegt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Wasser- abscheider gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand noch zweimal mit Toluol versetzt und jeweils erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.68 g (95% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 93%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.41 min.

MS (DCI) : m/z = 301 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 = 1.79-2. 05 (m, 2H), 2.33 (d, 1H), 2.34-2. 54 (m, 2H), 2.67-2. 80 (m, 1H), 3.15-3. 27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.03- 7. 30 (m, 7H), 8.04 (s, 1 H).

Beispiel 34A [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid

Eine Lösung von 50 mg (0.07 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid, 500 mg (1.77 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclopentyl] methylformamid und 280 mg (2.30 mmol) Benzolboronsäure in 10 ml Acetonitril/DMF (1 : 1) wird 1 h auf 70°C erhitzt.

Anschließend werden 2 ml 2 M Natriumcarbonat-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 120 mg (24% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.79 min.

MS (DCI) : 297 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.70-2. 08 (m, 8H), 3.29 + 3.50 (d, 2H), 5.20 + 5.35 (breit, s, 1H), 7.30-7. 50 (m, 5H), 7.58 (m, 4H), 7.83 (d) + 8.12 (s, 1H).

Beispiel 35A [1- (4'-Fluor-1, 1'-biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid

Analog zur Herstellung von [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid werden aus 500 mg (1.772 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclopentyl] methylformamid, 50 mg (0.07 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid und 322 mg (2.304 mmol) 4-Fluorbenzolboronsäure 229 mg (43% d. Th. ) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.83 min.

MS (ESIpos) : 298 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1.55-2. 00 (m, 8H), 3.10 + 3.31 (d, 2H), 7.23- 7.40 (m, 4H), 7.58 (d, 2H), 7.61-7. 73 (m, 3H), 7.92 (d, 1H).

Beispiel 36A [1- (4'-Trifluormethyl-1, 1'-biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid Analog zur Herstellung von [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid werden aus 500 mg (1.772 mmol) [1-(4-Bromphenyl) cyclopentyl] methylformamid, 50 mg (0.07 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid und 440 mg (2.304 mmol) 4- (Trifluormethyl) benzolboronsäure 378 mg (61% d. Th. ) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5. 14 min.

MS (ESIpos) : 348 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 6 = 1. 55-2.00 (m, 8H), 3.20 + 3.33 (d, 2H), 7.38 + 7.43 (d, 2H), 7.68 (d, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.91 (d, 1H).

Beispiel 37A <BR> <BR> [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclohexyl] methylformamid

Analog zur Herstellung von [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid werden aus 1.00 g (2.60 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl] methylformamid, 100 mg (0.14 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid und 317 mg (2.60 mmol) Benzolboronsäure 297 mg (36% d. Th. ) des gewünschten Produktes als weißer Fest- stoff gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rut-4. 84 min.

MS (DCI) : 311 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1.15-1. 70 (m, 8H), 2.00-2. 17 (m, 2H), 3.09 + 3.22 (d, 2H), 7.29-7. 52 (m, 5H), 7.60-7. 72 (m, 4H), 7.92 (d, 1H).

Beispiel 38A [1- (4'-Fluor-1, 1'-biphenyl-4-yl) cyclohexyl] methylformamid Analog zur Herstellung von [1-(1,1'-Biphenyl-4-yl)cyclopentyl]methylformamid werden aus 2.086 g (5.42 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl] methylformamid,

100 mg (0.14 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid und 759 mg (5.42 mmol) 4-Fluorbenzolboronsäure 744 mg (42% d. Th. ) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.87 min.

MS (DCI) : 329 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1.15-1. 70 (m, 8H), 1.95-2. 18 (m, 2H), 3.08 + 3.22 (d, 2H), 7.20-7. 35 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.55-7. 77 (m, 5H), 7.92 (d, 1H).

Beispiel 39A [1- (4'-Trifluormethyl-1, 1'-biphenyl-4-yl) cyclohexyl] methylformamid Analog zur Herstellung von [1-(1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid werden aus 1.00 g (2.60 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl] methylformamid, 100 mg (0.14 mmol) Bis (triphenylphosphin) palladiumdichlorid und 494 mg (2.60 mmol) 4- (Trifluormethyl) benzolboronsäure 225 mg (24% d. Th. ) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.22 min.

MS (DCI) : 379 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1.15-1. 70 (m, 8H), 2.00-2. 20 (m, 2H), 3.10 + 3.23 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.60-7. 99 (m, 8H).

Beispiel 40A 7-Methoxy-1-methyl-3,4-dihydroisochinolin

Unter Argon werden 43.0 g (0.222 mol) 2- (4-Methoxyphenyl) ethylacetamid in 320 ml Toluol gelöst, mit 100 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Eiswasser und Ethylacetat versetzt, mit 20%-iger Natronlauge alkalisch gestellt und die wässrige Phase dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4.1 g (10% d. Th. ) des gewünschten Produktes, welches ohne weitere Charakterisierung zu 7-Methoxy-l-methyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin umgesetzt wird (siehe Beispiel 53A).

Beispiel 41A 7-(Benzyloxy)-1, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolincarbaldehyd Unter Argon werden 10.00 g (35.29 mmol) 2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -2-methyl- propylformamid und 39.46 ml (705.79 mmol) Acetaldehyd in 300 ml eines Gemisches von Trifluoressigsäure/Essigsäure (2 : 8) vorgelegt und für 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Säuregemisch im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über RP-18-Chromatographie (Aceto-

nitril/Wasser/0. 1% Säure, Gradient) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden ver- einigt, im Vakuum eingeengt und getrocknet. Man erhält 4.41 g (40% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.74 min.

MS (DCI) : m/z = 327 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1. 15 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.42 (q, 1H), 6.63-6. 91 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.28- 7.45 (m, 4H), 8.08 (s, 1H).

Beispiel 42A 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolincarbaldehyd Unter Argon werden 7.20 g (24.38 mmol) {l- [4- (Benzyloxy) phenyI] cyclobutyl}- methylformamid und 1.46 g (48.75 mmol) Formaldehyd in 20 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Essigsäure vorgelegt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschließend abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid und Cyclo- hexan/Ethylacetat 1 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.10 g (41% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 85%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.84 min.

MS (ESIpos) : m/z = 308 (M+H) +

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 6 = 1. 83-2.41 (m, 6H), 3.70 (d, 2H), 4.57 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.63-6. 97 (m, 2H), 7.18-7. 58 (m, 6H), 8.27 (d, 1H).

Beispiel 43A 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolincarbaldehyd Unter Argon werden 20.00 g (64.64 mmol) {l- [4- (Benzyloxy) phenyI] cyclopentyl}- methylformamid und 3.88 g (129.28 mmol) Formaldehyd in 35 ml Trifluoressigsäure und 135 ml Essigsäure vorgelegt. Es wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschließend abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natrium- bicarbonat-Lösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 20.50 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.44 min.

MS (ESIpos) : m/z = 322 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.42-2. 03 (m, 8H), 3.44 (d, 2H), 4.60 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.62-7. 00 (m, 2H), 7.33-7. 51 (m, 6H), 8.25 (d, 1H).

Beispiel 44A 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-isochinolincarbaldehyd

Unter Argon werden 10.00 g (27.82 mmol) {1- [4- (Benzyloxy) phenyl] cyclohexyll- methylformamid und 1.65 g (55.03 mmol) Formaldehyd in 20 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Essigsäure vorgelegt. Es wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschließend abgekühlt, auf Eis gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt und getrocknet. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid und Cyclo- hexan/Ethylacetat 1 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7.20 g (72% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 92%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rut-5. 05 min.

MS (ESIpos) : m/z = 336 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : # = 1. 10-1.87 (m, 10H), 3.59 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.61-7. 01 (m, 2H), 7.21-7. 48 (m, 6H), 8.24 (d, 1H).

Beispiel 45A 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 ( 1 H)-isochinolincarbaldehyd

Ein Gemisch von 103 mg (0.369 mmol) [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl) cyclopentyl]- methylformamid und 55 gl (0.737 mmol) 37%-iger Formaldehydlösung wird mit 8 ml Essigsäure und 2 ml Trifluoressigsäure versetzt, 4 h unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 110 mg (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 92%-iger Reinheit (HPLC).

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.95 min.

MS (ESIpos) : 292 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.65-2. 15 (m, 8H), 3.38 + 3.60 (s, 2H), 4.64 + 4.77 (s, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.44 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 8.19 + 8.33 (s, 1H).

Beispiel 46A 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H) -isochinolincarbaldehyd

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 210 mg (0.706 mmol) [1- (4'-Fluor-1, 1'-biphenyl-4- yl) cyclopentyl] methylformamid und 42.4 mg (0.523 mmol) 37%-iger Formaldehyd- lösung in 16 ml Essigsäure und 4 ml Trifluoressigsäure 170 mg (51% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 66%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2. 93 min.

MS (ESIpos) : 310 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 8 = 1.70-2. 05 (m, 8H), 3.38 + 3.60 (s, 2H), 4.62 + 4.76 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.30-7. 45 (m, 2H), 7.46-7. 59 (m, 3H), 8.19 + 8.34 (s, 1H).

Beispiel 47A 4-Spirocyclopentyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolin- carbaldehyd Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 259 mg (0.746 mmol) [1- (4'-Trifluormethyl-1, 1'- biphenyl-4-yl) cyclopentyl] methylformamid und 121 mg (1.491 mmol) 37%-iger Formaldehyd-Lösung in 24 ml Essigsäure und 6 ml Trifluoressigsäure 237 mg (73% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 81%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.18 min.

MS (DCI) : 377 (M+NH4) + 'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1.58-1. 98 (m, 8H), 3.42 + 3.49 (s, 2H), 4.66 + 4.70 (s, 2H), 7.37-7. 65 (m, 3H), 7.75-7. 95 (m, 4H), 8.21 + 8.30 (s, 1H).

Beispiel 48A 7-Brom-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolincarbaldehyd

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 1.23 g (2.95 mmol) [1- (4-Bromphenyl) cyclohexyl]- methylformamid und 479 mg (5.90 mmol) 37%-iger Formaldehyd-Lösung in 40 ml Essigsäure und 10 ml Trifluoressigsäure 1.22 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 74%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.84 min.

MS (ESIpos) : 308 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : 8 = 1.40-1. 80 (m, 10H), 3.60 + 3.62 (s, 2H), 4.56 + 4.59 (s, 2H), 7.12-7. 49 (m, 3H), 8.18 + 8.24 (s, 1H).

Beispiel 49A 7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolincarbaldehyd Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 265 mg (0.90 mmol) [1- (1, 1'-Biphenyl-4-yl)-

cyclohexyl] methylformamid und 147 mg (1.81 mmol) 37%-iger Formaldehyd- Lösung in 24 ml Essigsäure und 6 ml Trifluoressigsäure 235 mg (61% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 69%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).

LC/MS (Methode 3) : Ri = 3.01 min.

MS (ESIpos) : 294 (M+H) +.

Beispiel 50A 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 680 mg (2.18 mmol) [1- (4'-Fluor-1, 1'-biphenyl-4- yl) cyclohexyl] methylformamid und 350 mg (4.37 mmol) 37%-iger Formaldehyd- Lösung in 40 ml Essigsäure und 10 ml Trifluoressigsäure 770 mg (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 91%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).

HPLC (Methode 1) : Rt = 5. 20 min.

MS (DCI) : 341 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.25-1. 85 (m, lOH), 3.65 + 3.85 (s, 2H), 4.66 + 4.78 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.40-7. 59 (m, 3H), 8.23 + 8.39 (s, 1H).

Beispiel 51A 4-Spirocyclohexyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolin- carbaldehyd

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden aus 212 mg (0.59 mmol) [1- (4'-Trifluormethyl-1, 1'- biphenyl-4-yl) cyclohexyl] methylformamid und 95 mg (1.17 mmol) 37%-iger Form- aldehyd-Lösung in 12 ml Essigsäure und 3 ml Trifluoressigsäure 218 mg (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farbloses Öl in 94%-iger Reinheit gewonnen (HPLC).

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.38 min.

MS (ESIpos) : 374 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 1.25-1. 95 (m, 10H), 3.61 + 3.83 (s, 2H), 4.63 + 4.78 (s, 2H), 7.27-7. 35 (m, 1H), 7.42-7. 55 (m, 2H), 7.62-7. 72 (m, 4H), 8.20 + 8.34 (s, 1H).

Beispiel 52A 7-Methoxy-4- (2-phenylethyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd

Ein Gemisch von 3.60 g (12.70 mmol) 2- (4-Methoxyphenyl)-4-phenylbutylfonnamid und 2.18 g (25.41 mmol) Formaldehyd-Lösung wird mit 150 ml Trifluor- essigsäure/Essigsäuregemisch (2 : 8) versetzt. Es wird 2 h unter Rückfluss erhitzt.

Anschließend wird das Gemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die organische Phase wird einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über präparative HPLC gereinigt. Man erhält 2.35 g (62% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 83%- iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rut-4. 65 min.

MS (DCI) : 313 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 2.60-2. 94 (m, 4H), 3.43-3. 70 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.29-4. 56 (m, 2H), 5.01 (d, 1H), 6.54-6. 69 (m, 1H), 6.72-6. 83 (m, 1H), 7. 01-7. 09 (m, 2H), 7.12-7. 36 (m, 4H), 8.12 (s, 1H).

Beispiel 53A 7-Methoxy-1-methyl-1,2, 3, 4-tetrahydroisochinolin 2.80 g (15.98 mmol) 7-Methoxy-l-methyl-3, 4-dihydroisochinolin in 140 ml Methanol werden bei Raumtemperatur mit 665 mg (17.58 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird das Gemsich mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2.70 g (95% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

MS (ESIpos) : m/z = 178 (M+H) +

'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 1.43 (d, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.23 (dt, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.99 (d, 1H).

Beispiel 54A 7- (Benzyloxy)-1, 4, 4-trimethyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin 2.20 g (7.11 mmol) 7- (Benzyloxy)-1, 4,4-trimethyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolin- carbaldehyd werden in 30 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 22 ml 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird noch zweimal mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.65 g (83% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 90%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 3) : Rt = 1.94 min.

MS (ESIpos) : m/z = 282 (M+H) + H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.66 (s, 1H), 2.84 (dd, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.69-6. 85 (m, 2H), 7.20-7. 46 (m, 6H).

Beispiel 55A 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin

3.10 g (10.08 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden in 30 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 32 ml 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird über Nacht unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.70 g (79% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 82%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.21 min.

MS (DCI) : m/z = 297 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.62 (s, 1H), 1.94-2. 08 (m, 4H), 2.24-2. 37 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.53-6. 92 (m, 2H), 7.24-7. 52 (m, 6H).

Beispiel 56A 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin 20.50 g (63.78 mmol) 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden in 200 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 191 ml (382.68 mmol) 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird unter

Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 19.47 g (76% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 73%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Ri = 4.45 min.

MS (ESIpos) : m/z = 294 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 = 1.60-1. 94 (m, 9H), 2.86 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.50-6. 89 (m, 2H), 7.10-7. 49 (m, 6H).

Beispiel 57A 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin 3.10 g (9.24 mmol) 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolincarbaldehyd werden in 100 ml Ethanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 28 ml (55.45 mmol) 2 molarer Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Es wird unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch abgekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.83 g (86% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 86%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.46 min.

MS (ESIpos) : m/z= 308 (M+H) +

'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.22-1. 98 (m, 11H), 3.08 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.52-6. 91 (m, 2H), 7.17-7. 48 (m, 6H).

Beispiel 58A 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin Eine Lösung von 107 mg (0.37 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-3,4-dihydro- 2 (1H)-isochinolincarbaldehyd in 10 ml Ethanol wird bei 0°C mit 2.2 ml (2.20 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und nach Zugabe 6 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 52 mg (54% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 98%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Ru-4. 30 min.

MS (ESIpos) : 264 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.65-1. 98 (m, 8H), 2.40 (breit, s, 1H), 2.89 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.30-7. 49 (m, 5H), 7.51-7. 61 (m, 2H).

Beispiel 59A 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 170 mg (0.55 mmol) 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 3.0 ml (3.30 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol 101 mg (65% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 100%-iger Reinheit gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.36 min.

MS (ESIpos) : 282 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : # = 1. 68-1.98 (m, 8H), 2.76 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.06-7. 13 (m, 3H), 7.33-7. 36 (m, 1H), 7.48-7. 56 (m, 3H).

Beispiel 60A 4-Spirocyclopentyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 295 mg (0.82 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl] -4-spiro-

cyclopentyl-3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 4.93 ml (4.93 mmol) 1 M Natronlauge in 6 ml Ethanol 380 mg (96% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 92%-iger Reinheit gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 1.99 min.

MS (ESIpos) : 332 (M+H) +.

Beispiel 61A 7-Brom-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 1.13 g (2.71 mmol) 7-Brom-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro- 2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 8.14 ml (16.28 mmol) 2 M Natronlauge in 30 ml Ethanol nach Reinigung über HPLC 390 mg (36% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 71%-iger Reinheit gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.17 min.

MS (ESIpos) : 280 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.23-1. 85 (m, 11H), 3.07 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.26 (m, 2H).

Beispiel 62A 7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 230 mg (0.53 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro- 2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 3.7 ml (3.70 mmol) 1 M Natronlauge in 6 ml Ethanol nach Reinigung über HPLC 40 mg (27% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 98%-iger Reinheit gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 1.94 min.

MS (ESIpos) : 278 (M+H) +.

Beispiel 63A 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclohexylpentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 700 mg (2.16 mmol) 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclohexyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 13.0 ml (13.00 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel 140 mg (22% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 91 %-iger Reinheit gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri = 4.50 min.

MS (ESIpos) : 296 (M+H) +

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : # = 1. 23-1.90 (m, 11H), 3.12 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 7.02-7. 19 (m, 3H), 7.32-7. 60 (m, 4H).

Beispiel 64A 4-Spirocyclohexyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 212 mg (0.57 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl]-4-spiro- cyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 3.40 ml (3.40 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol 195 mg (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 69%-iger Reinheit gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2. 04 min.

MS (ESIpos) : 346 (M+H) +.

Beispiel 65A 7-Methoxy-4- (2-phenylethyl)-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin

Analog zur Herstellung von 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin werden aus 2.30 g (7.79 mmol) von 7-Methoxy-4- (2-phenylethyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolincarbaldehyd und 23.6 ml 2 N Natronlauge in 100 ml Ethanol (4 Stunden bei 60°C) 1.9 g (92% d. Th. ) des gewünschten Produktes in 62%- iger Reinheit gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri-4. 18 min.

MS (ESIpos) : 268 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.87-2. 10 (m, 2H), 2.58-2. 82 (m, 4H), 3.11 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.49-6. 58 (m, 1H), 6.68-6. 77 (m, 1H), 7.12-7. 36 (m, 6H).

Beispiel 66A Ethyl-(4- { [7-(hydroxy)-4-methyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2- methylphenoxy) acetat Eine Lösung von 1.90 g (4.38 mmol) Ethyl- (4- { [7- (methoxy)-4-methyl-3, 4-dihydro- 2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 2) in 34 ml Methylenchlorid wird bei-70°C mit 0.70 ml (7.45 mmol) einer 1.7 M Bortribromid- Lösung in Methylenchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Es werden nochmals 1.86 g (7.45 mmol) 99% iges Bortribromid zugegeben, die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 4 ml Methanol versetzt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum und Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel (Laufmittel : Cyclohexan-

Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 2) erhält man 1.80 g (98% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.56 min.

MS (ESIpos) : 420 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : # = 1. 28 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2. 57 (m, 2H), 3.39 (ddd, 1H), 3.81 (dddd, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.04 (q, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H).

Beispiel 67A Ethyl- (4- { [7- (hydroxy)-1, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2- methylphenoxy) acetat Unter Argon werden 2.00 g (3.72 mmol) Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-1, 4,4-trimethyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 3) in 50 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dazu gibt man 2. 35 g (37.2 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.30 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Methylenchlorid verdünnt und über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser versetzt, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.68 g (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 99%-iger Reinheit.

LC/MS (Methode 3) : R, = 4.79 min.

MS (ESIpos) : 448 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.23-1. 33 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 5.04 (q, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.65-6. 75 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.62-7. 71 (m, 2H).

Beispiel 68A Ethyl-f 4- [ (7-hydroxy-4-spirocyclobutyl-3, 4-dihydro-2 (IH)-isochinolinyl) sulfonyl] - 2-methylphenoxy} acetat Unter Argon werden 0.77 g (1.44 mmol) Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4- spirocyclobutyl-3,4-dihydro-2 ( 1 H)-isochinolinylJsulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 4) in 10 ml Ethanol und 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dazu gibt man 0.91 g (14.42 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.06 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser, Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.69 g (84% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 78%-iger Reinheit.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 2.83 min.

MS (ESIpos) : m/z = 446 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.30 (t, 3H), 1.90-2. 20 (m, 4H), 2.20-2. 35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).

Beispiel 69A Ethyl- {4- [ (7-hydroxy-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl) sulfonyl]- 2-methylphenoxy} acetat

Unter Argon werden 1.65 g (3.00 mmol) Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclo- pentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 5) in 20 ml Ethanol und 4 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dazu gibt man 1.89 g (30.02 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.09 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser, Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält 1. 33 g (96% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 4.98 min.

MS (ESIpos) : m/z = 460 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.30 (t, 3H), 1.82 (s, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.13 (d 1H), 7.63, (s, 1H), 7.64 (d, 1H).

Beispiel 70A Ethyl- {4-[(7-hydroxy-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl)sulfonyl]- 2-methylphenoxy} acetat

Unter Argon werden 3.70 g (6.56 mmol) Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclo- hexyl-3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 6) in 40 ml Ethanol und 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dazu gibt man 4.14 g (65.64 mmol) Ammoniumformiat, rührt kurz nach und gibt anschließend 0.16 g 10%-iges Palladium auf Kohle hinzu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz über Kieselgur abgesaugt. Das Filtrat wird mit Wasser, Ethylacetat und gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3.00 g (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 98%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.07 min.

MS (ESIpos) : m/z = 474 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1. 30 (t, 3H), 1.52-1. 85 (m, 10H), 2.09 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, 1H).

Beispiel 71A Ethyl-(4-{[7-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}- 2-methylphenoxy) acetat

Unter Argonzufuhr wird 1.78 g (3.40 mmol) Ethyl- (4- f [7-methoxy-4- (2-phenyl- ethyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 17) in 35.6 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf-78°C abgekühlt und mit 7.81 ml (5.78 mmol) einer 0.74 molaren Bortribromid-Lösung in Dichlormethan versetzt. Es wird eine Stunde in der Kälte nachgerührt, anschliessend eine Stunde bei 0°C und für eine Stunde bei Raumtemperatur. Es wird zur Aufarbeitung wieder auf 0°C abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Der Rückstand wird über präparative HPLC gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.46 g (84% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.03 min.

MS (ESIpos) : m/z = 510 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1.32 (t, 3H), 1.84-1. 97 (m, 1H), 2.00-2. 06 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.59-2. 91 (m, 4H), 3.72-3. 80 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.47

(d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.75 (s, lH), 6.46-6. 51 (m, 1H), 6.59-6. 66 (m, lH), 6.76 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.13-7. 32 (m, 5H), 7.61-7. 68 (m, 2H).

Beispiel 72A Ethyl-(2-methyl-{[7- { [(trifluorrnethyl) sulfonyl] oxy}-4-methyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Unter Argon werden 1.87 g (4.46 mmol) Ethyl- {4- [ (7-hydroxy-4-methyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl) sulfonyl]-2-methylphenoxy} acetat (Beispiel 66A) in 25 ml Pyridin gelöst und bei 0°C langsam mit 2.52 g (8.92 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren und versetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.20 g (86% d.

Th. ) des gewünschten Produktes mit 96%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.33 min.

MS (ESIpos) : 552 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.28 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.37 (ddd, 1H), 3.90 (dddd, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.14 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H).

Beispiel 73A Ethyl-(2-methyl-{[7- { [(trifluormethyl) sulfonyl] oxy}-1, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Unter Argon werden 1.68 g (3.75 mmol) Ethyl- {4- [ (7-hydroxy-1, 4,4-trimethyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl) sulfonyl]-2-methylphenoxy} acetat (Beispiel 67A) in 20 ml Pyridin gelöst und bei 0°C langsam mit 2.12 g (7.51 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid versetzt. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren, versetzt nochmals bei 0°C mit 0.42 g (1.52 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid und rührt nochmals 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.90 g (77% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 89%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5.61 min.

MS (ESIpos) : 580 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1. 25-1.33 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5. 11 (q, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.63-7. 70 (m, 2H).

Beispiel 74A Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclobutyl-7- { [(trifluonmethyl) sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Unter Argon werden 0.68 g (1.19 mmol) Ethyl- {4- [ (7-hydroxy-4-spirocyclobutyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl) sulfonyl]-2-methylphenoxy} acetat (Beispiel 68A) in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 0.27 g (2.62 mmol) Triethylamin und kühlt das Gemisch auf 0°C ab. Anschließend werden 0.37 g (1.31 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.49 g (71% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 95%-iger Reinheit.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.18 min.

MS (ESIpos) : m/z = 578 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 1.30 (t, 3H), 2.04-2. 21 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.59-7. 71 (m, 3H).

Beispiel 75A Ethyl-(2-methyl- {[4-spirocyclopentyl-7- {[(trifluormethyl) sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Unter Argon werden 7.30 g (15.88 mmol) Ethyl- {4- [ (7-hydroxy-4-spirocyclopentyl- 3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl) sulfonyl]-2-methylphenoxy} acetat (Beispiel 69A) in 70 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 3.54 g (34.95 mmol) Triethylamin und kühlt das Gemisch auf 0°C ab. Anschließend werden 4.93 g (17.47 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält 4.90 g (52% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 92%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 2) : Rt = 5.69 min.

MS (ESIpos) : m/z = 592 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.30 (t, 3H), 1.72-1. 99 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.57-7. 69 (m, 2H).

Beispiel 76A Ethyl-(2-methyl- {[4-spirocyclohexyl-7- {[(trifluormethyl) sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Unter Argon werden 0.65 g (1.37 mmol) Ethyl- {4- [ (7-hydroxy-4-spirocyclohexyl- 3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl) sulfonyl]-2-methylphenoxy} acetat (Beispiel 70A) in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man 0.31 g (0. 42 ml ; 3.02 mmol) Tri- ethylamin und kühlt das Gemisch auf 0°C ab. Anschließend werden 0.43 g (1.51 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Man lässt auf Raum- temperatur kommen und über Nacht rühren. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid) gereinigt.

Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.83 g (97% d. Th. ) des gewünschten Produktes mit 97%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5. 84 min.

MS (ESIpos) : m/z = 606 (M+H) + lH-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1. 30 (t, 3H), 1.54-1. 88 (m, l OH), 2.36 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.62-7. 70 (m, 2H).

Beispiel 77A Ethyl-(2-methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-{[(trifluormethyl)su lfonyl] oxy} -3,4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy) acetat

Unter Argonzufuhr wird 0.66 g (1.30 mmol) Ethyl- (4- { [7-hydroxy-4- (2- phenylethyl) -3,4-dihydro-2 ( 1 H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat (Beispiel 71A) in 68.46 g (865.46 mmol) Pyridin gelöst und auf 0°C abgekühlt. Es werden 0.73 g (2.60 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft und anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Es wird nochmals auf 0°C abgekühlt, weitere 0.07 g (0.26 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft und anschliessend für 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Da immer noch Edukt vorhanden ist, wird ein weiteres Mal auf 0°C abgekühlt und erneut mit 0.07 g (0.26 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird wieder 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird noch einmal mit 1 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.02 g (quant. ) des gewünschten Produktes mit 100%-iger Reinheit.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.87 min.

MS (ESIpos) : m/z = 641 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 = 1.30 (t, 3H), 1.82-2. 02 (m, 1H), 2.04-2. 23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.55-2. 97 (m, 4H), 3.87 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.71-6. 83 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 1H), 7.02-7. 09 (m, 1H), 7.15-7. 37 (m, 6H), 7.59- 7.70 (m, 2H).

Ausführungsbeispiele : Beispiel 1 Ethyl-(4-{[7-brom-4-spirocyclohexyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2- methylphenoxy) acetat Zu einer Lösung von 390 mg (1.39 mmol) 7-Brom-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetra- hydroisochinolin, 310 mg (3.06 mmol) Triethylamin und 17 mg (0.139 mmol) 4- Dimethylaminopyridin in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 407 mg (1.39 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung über präparative HPLC erhält man 400 mg (54% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

LC/MS (Methode 3) : Rut-3. 29 min.

MS (ESIpos) : m/z = 536 (M+H) + 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 = 1. 30 (t, 3H), 1.45-1. 88 (m, l OH), 2.37 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.65 (d, 1H).

Beispiel 2 Ethyl- (4- { [7- (methoxy)-4-methyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2- methylphenoxy) acetat

Zu einer Lösung von 3.80 g (21.44 mmol) 7- (Methoxy)-4-methyl-1, 2,3, 4-tetrahydro- isochinolin in 1 ml Methylenchlorid und 65 ml Pyridin wird bei 0°C eine Lösung von 3.138 g (10.72 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 65 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die wässrige Phase extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Reinigung über präparative HPLC erhält man 1.8 g (19% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.02 min.

MS (ESIpos) : 434 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.28 (t, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 5.08 (q, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, 1H).

Beispiel 3 Ethyl- (4-{[7-(benzyloxy)-1, 4,4-trimethyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]sulfonyl}- 2-methylphenoxy) acetat

Zu einer Lösung von 1.63 g (6.10 mmol) 7- (Benzyloxy)-1, 4, 4-trimethyl-1, 2,3, 4- tetrahydroisochinolin in 5 ml Methylenchlorid und 20 ml Pyridin wird bei 0°C eine Lösung von 2.14 g (7.32 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäure- ethylester in 15 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch bei Raum- temperatur über Nacht gerührt. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M Salz- säure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Reinigung über präparative HPLC erhält man 2.06 g (63% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.38 min.

MS (ESIpos) : 538 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.23-1. 33 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 3.12 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.06 (q, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.32-7. 45 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (m, 1H).

Beispiel 4 Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat

Zu einer Lösung von 0.60 g (1.77 mmol) 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclobutyl-1, 2,3, 4- tetrahydroisochinolin in Methylenchlorid werden 0.39 g (3.89 mmol) Triethylamin und eine Spatelspitze 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Es wird 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt. 0.57 g (1.94 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester werden in Methylen- chlorid gelöst und zugetropft. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur kommen und über Nacht nachrühren. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.90 g (83% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 2) : Rt = 5. 44 min.

'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.19-1. 35 (m, 6H), 1.91-2. 40 (m, 6H), 3.28 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.75-6. 81 (m, 2H), 7.24-7. 49 (m, 7H), 7.64-7. 71 (m, 2H).

Beispiel 5 Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat

Zu einer Lösung von 5.00 g (17.04 mmol) 7-(Benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4- tetrahydroisochinolin in 50 ml Methylenchlorid werden 3.79 g (37.49 mmol) Triethylamin und 20.8 mg (0.17 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Es wird 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend auf 0°C abgekühlt.

5.49 g (18.75 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und zugetropft. Man lässt die Mischung auf Raum- temperatur kommen und nachrühren. Es wird zur Aufarbeitung mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8.80 g (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.51 min.

MS (ESIpos) : m/z = 550 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 = 1.52 (s, 3H), 1.74-1. 89 (m, 8H), 2.34 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.75-6. 86 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.27-7. 43 (m, 5H), 7.59-7. 67 (m, 2H).

Beispiel 6 Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]- sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat

Zu einer Lösung von 0.70 g (2.28 mmol) 7- (Benzyloxy)-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4- tetrahydroisochinolin in 3 ml Methylenchlorid werden 0.51 g (5. 01 mmol) Triethylamin und 27.82 mg (0.23 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Es wird 5 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend 0.67 g (2.28 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester gelöst in 2 ml Methylenchlorid zugetropft. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Es wird zur Aufarbeitung mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Methylenchlorid) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.82 g (64% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 2) : Rut = 5. 94 min.

MS (ESIpos) : m/z = 564 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1.29 (t, 3H), 1.52 (s, 4H), 1.57-1. 84 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.75-6. 87 (m, 2H), 7.27-7. 42 (m, 6H), 7.63-7. 70 (m, 2H).

Beispiel 7 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]- sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Herstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 26 mg (0.10 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin, 22 mg (0.22 mmol) Triethylamin, 1.2 mg (0.01 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 28.9 mg (0.10 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 41 mg (63% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.36 min.

MS (ESIpos) : m/z = 520 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6 = 1. 20 (t, 3H), 1.66-1. 92 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.26-7. 57 (m, 6H), 7.55-7. 75 (m, 4H).

Beispiel 8 Ethyl-(2-methyl-4-{[7-[4-fluorphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-iso- chinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Herstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 46 mg (0.16 mmol) 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin, 33 mg (0.33 mmol) Triethylamin, 2.0 mg (0.02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 47.9 mg (0.16 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 67 mg (51 % d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.31 min.

MS (ESIpos) : m/z = 538 (M+H) +.

Beispiel 9 Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Analog zur Herstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 156 mg (0.46 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl]-4-spirocyclopentyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin, 101 mg (1.00 mmol) Triethylamin, 5.6 mg (0.05 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 133.4 mg (0.46 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessig- säureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 252 mg (81% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.10 min.

MS (ESIpos) : m/z = 588 (M+H) +

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.20 (t, 3H), 1.71-1. 92 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 4.12-4. 25 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51-7. 54 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.62-7. 71 (m, 2H), 7.83 (dd, 4H).

Beispiel 10 Ethyl-(2-methyl-4-{[7-phenyl-4-spirocyclohexyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]- sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Darstellung von Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 35 mg (0.10 mmol) 7-Phenyl-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin, 22.5 mg (0.22 mmol) Triethylamin, 1.2 mg (0.01 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 29.6 mg (0.10 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 69 mg (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

LC/MS (Methode 3) : Rt = 3.45 min.

MS (ESIpos) : m/z = 534 (M+H) +.

Beispiel 11 Ethyl- (2-methyl-4- { [7- [4-fluorphenyl]-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 70 mg (0.24 mmol) 7- (4-Fluorphenyl)-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin, 52.8 mg (0.52 mmol) Triethylamin, 2.9 mg (0.02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 69.4 mg (0.24 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 110 mg (72% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.20 min.

MS (ESIpos) : m/z = 552 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.30 (t, 3H), 1.44-1. 84 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 4.12-4. 26 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 7.06-7. 16 (m, 1H), 7.20-7. 33 (m, 2H), 7.38-7. 58 (m, 3H), 7.61-7. 75 (m, 4H).

Beispiel 12 <BR> <BR> Ethyl- (4- { [4-spirocyclohexyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 40 mg (0.12 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl]-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin, 25. 8 mg (0.25 mmol) Triethylamin, 1.4 mg (0.01 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 32.3 mg (0.12 mmol) 4-Chlorsulfonylphenoxyessigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 75 mg (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

HPLC (Methode 2) : Rt = 6.02 min.

MS (ESIpos) : m/z = 588 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.21 (t, 3H), 1.37-1. 86 (m, 10H), 3.22 (s, 2H), 4.09-4. 26 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.75-7. 95 (m, 5H), 8.09 (d, 2H).

Beispiel 13 Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- [4- (trifluon-nethyl) phenyl]-3, 4-dihydro- 2 (lH)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Darstellung von Ethyl- (4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 40 mg (0.12 mmol) 7- [4- (Trifluonnethyl) phenyl]-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin, 25.8 mg (0.25 mmol) Triethylamin, 1.4 mg (0.01 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 33.9 mg (0.12 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2-methylphenoxyessig- säureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 68 mg (98% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

HPLC (Methode 1) : Rt= 6.21 min.

MS (ESIpos) : m/z = 602 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.21 (t, 3H), 1.44-1. 83 (m, 10H), 2.94 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.08-4. 25 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 6.58 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.49-7. 62 (m, 2H), 7.65-7. 95 (m, 5H), 8.03-8. 14 (m, 1H).

Beispiel 14 Ethyl-(3-methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Darstellung von Ethyl-(4-{[7-(benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 65 mg (0.19 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl]-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydro- isochinolin, 41.9 mg (0.41 mmol) Triethylamin, 2.3 mg (0.02 mmol) 4- Dimethylaminopyridin und 55.1 mg (0.19 mmol) 4-Chlorsulfonyl-3-methylphenoxy- essigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 26 mg (23% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.27 min.

MS (ESIpos) : m/z = 602 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.21 (t, 3H), 1.44-1. 83 (m, l OH), 2.56 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.75-7. 93 (m, 5H).

Beispiel 15 Ethyl- (2, 5-dimethyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinylJsulfonyl} phenoxy) acetat Analog zur Darstellung von Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 65 mg (0.19 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl]-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydroiso- chinolin, 41.9 mg (0.41 mmol) Triethylamin, 2.3 mg (0.02 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 57.7 mg (0.19 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2, 6-dimethylphenoxy- essigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 27 mg (23% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.55 min.

MS (ESIpos) : m/z = 616 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.20 (t, 3H), 1.25-1. 83 (m, lOH), 2.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.60 (s, 3H), 7.72-7. 95 (m, 5H).

Beispiel 16 Ethyl- (2, 3-dimethyl-4- {[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Analog zur Darstellung von Ethyl- (4- { [7- (benzyloxy)-4-spirocyclopentyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2-methylphenoxy) acetat werden aus 64 mg (0.19 mmol) 7- [4- (Trifluormethyl) phenyl]-4-spirocyclohexyl-1, 2,3, 4-tetrahydro- isochinolin, 41.3 mg (0.41 mmol) Triethylamin, 2.3 mg (0.02 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin und 56.8 mg (0.19 mmol) 4-Chlorsulfonyl-2, 3-dimethylphenoxy- essigsäureethylester in 6 ml Tetrahydrofuran 29 mg (25% d. Th. ) des gewünschten Produktes hergestellt.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.53 min.

MS (ESIpos) : m/z = 616 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.22 (t, 3H), 1.35-1. 83 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.74-7. 94 (m, 5H).

Beispiel 17 Ethyl-(4-{[7-methoxy-4-(2-phenylethyl)-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl}- 2-methylphenoxy) acetat

Unter Argonzufuhr wird 1.60 g (3.89 mmol) 7-Methoxy-4- (2-phenylethyl)-1, 2,3, 4- tetrahydroisochinolin in 16 ml Dichlormethan und 23.47 g (24.0 ml ; 296.73 mmol) Pyridin gelöst und auf 0OC abgekühlt. Man löst 2.27 g (7.78 mmol) 4-Chlorsulfonyl- 2-methylphenoxyessigsäureethylester in 8 ml Dichlormethan und gibt die Lösung tropfenweise dazu. Man lässt langsam auf Raumtemperatur kommen und lässt über Nacht nachrühren. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird noch zweimal mit 1 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungs- mittel befreit. Der Rückstand wird über präparative HPLC in 2 Schüssen gereinigt.

Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.78 g (87% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.50 min.

MS (ESIpos) : m/z = 524 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.29 (t, 3H), 1.56 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.60-2. 94 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.51-6. 59 (m, 1H), 6.67-6. 81 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.16-7. 35 (m, 5H), 7.62-7. 71 (m, 2H)

Beispiel 18 <BR> <BR> Ethyl-(2-methyl-4-{[4-methyl-7-[4-(trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Eine Suspension von 200 mg (0.363 mmol) Ethyl- (2-methyl- f [7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-4-methyl-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl]sulfonyl}pheno xy) acetat, 86.1 mg (0.453 mmol) 4- (Trifluormethyl) phenylboronsäure, 564 mg (1.813 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 8.4 mg (0.007 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin)- palladium in 2 ml Toluol wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird noch 2 Tage gerührt. Dann wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung über HPLC erhält man 92 mg (46% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.37 min.

MS (ESIpos) : 548 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.26 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.62-2. 85 (m, 2H), 3.45 (ddd, 1H), 3.89 (dddd, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.20 (q, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 78.57 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, 1H).

Beispiel 19 Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4-dihydro-2 (1 H)-iso- chinolin sulfonyl} phenoxy) acetat

Eine Suspension von 220 mg (0.380 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-1, 4, 4-trimethyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy)- acetat, 66.4 mg (0.474 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 8.8 mg (0.008 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin)- palladium in 5 ml Toluol wird unter Argon 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen werden nochmals 13.2 mg (0.094 mmol) 4-Fluorphenylboronsäure und 1.8 mg (0.0016 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin) palladium zugegeben und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Ethylacetat und Wasser versetzt, die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung über HPLC erhält man 114 mg (57% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : R,-5. 65 min.

MS (ESIpos) : 526 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.23-1. 37 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.08-7. 16 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46-7. 51 (m, 2H), 7.68-7. 71 (m, 2H).

Beispiel 20 Ethyl- (2-methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-methoxyphenyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Herstellung von Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [7- { [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-1, 4, 4-trimethyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat, 86.5 mg (0.514 mmol) 4- Methoxyphenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 10.68 mg (0.00816 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin) palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 149 mg (73% d. Th. ) des gewünschten Produktes erhalten.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5.58 min.

MS (ESIpos) : 538 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 1. 23-1.37 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.16 (q, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.30-7. 39 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.69 (m, 2H).

Beispiel 21 Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Analog zur Herstellung von Ethyl- (2-methyl-4- f [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [7- { [(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-1, 4,4-trimethyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat, 108.1 mg (0.514 mmol) 4- (Trifluormethyl) phenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat und 10.6 mg (0.00816 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin) palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 171 mg (78% d. Th. ) des gewünschten Produktes erhalten.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.61 min.

MS (ESIpos) : 576 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 1.23-1. 38 (m, 12H), 2.33 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.18 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.37- 7.44 (m, 2H), 7.61-7. 71 (m, 6H).

Beispiel 22 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethyl)p henyl]-3, 4-dihydro- 2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Zu 0.10 g (0.17 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclobutyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 41.0 mg (0.22 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure und 23.0 mg (0.17 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man eine Spatelspitze Tetrakis (triphenylphosphin)- palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 30 mg (30% d. Th.) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5. 97 min.

MS (ESIpos) : m/z = 574 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.30 (t, 3H), 1.99-2. 44 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.60-7. 76 (m, 6H).

Beispiel 23 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethoxy) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.10 g (0.17 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclobutyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 71.3 mg (0.35 mmol) 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure und 35.9 mg (0.26 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 10 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin)-

palladium (0) dazu. Es wird 2 Tage unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 37 mg (36% d. Th.) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.17 min.

MS (ESIpos) : m/z = 590 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 2.04-2. 27 (m, 4H), 2.30-2. 47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.21-4. 32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26-7. 29 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H) 7.53 (d, 2H) 7.64 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (m, 1H).

Beispiel 24 Ethyl- (2-methyl-4- { [7- [3-fluorphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclopentyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 70.95 mg (0.51 mmol) 3-Fluorphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin)- palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden

vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 121 mg (89% d.

Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.89 min.

MS (ESIpos) : m/z = 538 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 6 = 1. 30 (t, 3H), 1.75-2. 02 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 4.20-4. 37 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.75-6. 85 (m, 1H), 6.94-7. 09 (m, 1H), 7.15- 7.22 (m, 2H), 7.30-7. 48 (m, 4H) 7.61-7. 74 (m, 2H).

Beispiel 25 Ethyl- (2-methyl-4- { [7- [4-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclopentyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 77.05 mg (0.51 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 84 mg (60% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.81 min.

MS (ESIpos) : m/z = 550 (M+H) +

'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 1.73-2. 00 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.18-4. 37 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.72-6. 84 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.27-7. 51 (m, 4H), 7.62-7. 74 (m, 2H).

Beispiel 26 Ethyl- (2-methyl-4- { [7- [3-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclopentyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 77.05 mg (0.51 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 98 mg (70% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rut-5. 91 min.

MS (ESIpos) : m/z = 550 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 1.79-1. 96 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.22-4. 31 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.76-6. 82 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.02-7. 07 (m, 1H), 7.08-7. 13 (m, 1H), 7.18-7. 22 (m, 1H), 7.28-7. 36 (m, 2H), 7.38-7. 44 (m, 1H), 7.62-7. 70 (m, 2H).

Beispiel 27 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluormethyl) phenyl]-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl-{[4-spirocyclopentyl-7-{[(trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 96.31 mg (0.51 mmol) 3-Trifluormethylphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0) dazu. Es wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Das gewünschte Produkt fällt im Gemisch mit dem Edukt an, die Reinigung erfolgt auf Stufe der Carbonsäure (siehe Beispiel 44).

LC/MS (Methode 3) : R, = 3.40 min.

MS (ESIpos) : m/z = 588 (M+H) +.

Beispiel 28 Ethyl- (2-methyl-4- { [7- [4-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat

Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl-(2-methyl- {[4-spirocyclopentyl-7- {[(trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 68.94 mg (0.51 mmol) 4-Methylphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 116 mg (86% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : R, = 6.22 min.

MS (ESIpos) : m/z = 534 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 1.79-1. 97 (m, 8H), 2.36 (d, 6H), 3.03 (s, 2H), 4.22-4. 32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.17-7. 21 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.39-7. 60 (m, 2H), 7.63-7. 66 (m, 2H).

Beispiel 29 Ethyl- (2-methyl-4- { [7- [3-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclopentyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 68.94 mg (0.51 mmol) 3-Methylphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon

geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 126 mg (93% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt= 6.10 min.

MS (ESIpos) : m/z = 534 (M+H) + lH-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 1.80-1. 97 (m, 8H), 2.38 (d, 6H), 3.03 (s, 2H), 4.20-4. 33 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.11-7. 18 (m, 1H), 7.18-7. 22 (m, 1H), 7.29-7. 36 (m, 4H), 7. 38-7. 46 (m, 1H), 7.62-7. 71 (m, 2H).

Beispiel 30 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[4-(trifluormethoxy ) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclopentyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 104.4 mg (0.51 mmol) 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure und 52.6 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenyl- phosphin) palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen

Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 133 mg (87% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Ri = 6. 30 min.

MS (ESIpos) : m/z = 604 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 1.29 (t, 3H), 1.56-1. 80 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, 1H).

Beispiel 31 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluormethoxy ) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Zu 0.15 g (0.25 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [4-spirocyclopentyl-7- { [ (trifluormethyl)- sulfonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl}-phenoxy) acetat in 5 ml Toluol werden 104.42 mg (0.51 mmol) 3-Trifluormethoxyphenylboronsäure und 52.56 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat gegeben. Der Ansatz wird 15 Minuten mit Argon geflutet und anschließend gibt man 13.4 mg (0.01 mmol) Tetrakis- (triphenylphosphin) palladium (0) dazu. Es wird über Nacht unter Rückfluß gekocht.

Es wird abgekühlt und das Gemisch vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Cyclohexan/Ethylacetat 5 : 1) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 143 mg (93% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Roi-6. 27 min.

MS (ESIpos) : m/z = 604 (M+H) +

lH-Nl\fR (300 MHz, CDC13) : 8 = 1.29 (t, 3H), 1.80-1. 88 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 4.21-4. 32 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.14-7. 20 (m, 2H), 7.31-7. 46 (m, 5H), 7.63-7. 69 (m, 2H).

Beispiel 32 Ethyl-(2-methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-[4-(trifluormethyl)p henyl]-3, 4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Unter Argonzufuhr werden 0.209 g (0.33 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4- (2- phenylethyl) -7- { [ (trifluormethyl) sul fonyl] oxy}-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl} phenoxy) acetat und 77.3 mg (0.41 mmol) 4-Trifluormethylphenylboron- säure in 1.74 ml Dioxan gelöst. Der Kolben wird dreimal evakuiert und jeweils mit Argon gefüllt. Es wird mit 7.53 mg (0.01 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin)- palladium (0) und 506.8 mg (1.63 mmol) Kaliumphosphat-trihydrat versetzt. Der Evakuierungsvorgang wird noch zweimal wiederholt. Es wird 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt und man lässt den Ansatz über Nacht stehen. Zur Aufarbeitung wird vom Phosphat abdekantiert und der Überstand wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel : Dichlormethan) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum

vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 159 mg (76% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : Rt = 6.43 min.

MS (ESIpos) : m/z = 638 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 = 1.29 (t, 3H), 2.04 (s, 1H), 2.08-2. 22 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.65-2. 79 (m, 1H), 2.81-2. 95 (m, 3H), 3.81-3. 89 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.64-4. 71 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.17-7. 34 (m, 6H), 7.35-7. 41 (m, 1H), 7.57-7. 72 (m, 6H).

Beispiel 33 (2-Methyl-4- { [4-methyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Eine Lösung von 75.0 mg (0.137 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-methyl-7- (4-fluor- <BR> <BR> phenyl) -3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat in 1 ml Ethanol wird mit 1 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und über Nacht gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 58 mg (79% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.22 min.

MS (ESIpos) : 520 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.42 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.60-2. 78 (m, 2H), 3.43 (ddd, 1H), 3.79 (ddd, 1H), 4.75 (s, 2H), 5. 16 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.13 (d, 1H),

7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 13.08 (breit, s, 1H).

Beispiel 34 (2-Methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl} phenoxy) essigsäure Eine Lösung von 80.0 mg (0.152 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4- fluorphenyl)-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat in 2 ml Ethanol wird mit 1 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit 1 N Salzsäure angesäuert und 1 Stunde gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 60 mg (79% d. Th. ) des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.17 min.

MS (ESIpos) : 498 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.14 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 5.09 (q, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.65-7. 72 (m, 4H), 13.20 (breit, s, 1H).

Beispiel 35 (2-Methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-methoxyphenyl)-3, 4-dihydro-2 (1 H) - isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 121.0 mg (0.225 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-methoxyphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 1 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge in 2 ml Ethanol 103 mg (90% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Roi-5. 10 min.

MS (ESIpos) : 510 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 13 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 5.08 (q, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.63-7. 70 (m, 2H), 13.21 (breit, s, 1H).

Beispiel 36 (2-Methyl-4- {[1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 141.0 mg (0.245 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy) acetat und 1.5 ml (3.0 mmol) 2 M Natronlauge in 2 ml Ethanol 126 mg (94% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.38 min.

MS (ESIpos) : 548 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 1. 15 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3. 58 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.12 (q, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.28 (breit, s, 1H).

Beispiel 37 (2-Methyl-4- { [4-spirocyclobutyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7-(4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 30.0 mg (0.052 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclobutyl-7-[4-(trifluormethyl) phenyl] - 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.12 ml (0.12 mmol) 1 M Natronlauge in 8 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/ Ethylacetat 1 : 1) 10 mg (35% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.40 min.

MS (ESIpos) : 548 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.15 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.12 (q, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 13.28 (breit, s, 1H).

Beispiel 38 (2-Methyl-4- {[4-sprocyclopentyl-7-phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 41.0 mg (0.079 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.16 ml (0.16 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 # Methylenchlorid/Methanol 10 : 1) 30 mg (77% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Ri-3. 11 min.

MS (ESIpos) : 492 (M+H) + 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 70-1.95 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.37-7. 47 (m, 4H), 7.51 (dd, 1H), 7.60-7. 69 (m, 5H).

Beispiel 39 (2-Methyl-4- {[7-[4-fluorphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 67.0 mg (0.083 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(4-fluor)phenyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.20 ml (0.20 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Reinigung über Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 o Methylenchlorid/Methanol 10 : 1) und HPLC 7 mg (16% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri-5. 38 min.

MS (ESIpos) : 510 (M+H) + lH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 68-1.95 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.22-7. 34 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62-7. 70 (m, 3H), 13.13 (breit, s, 1H).

Beispiel 40 (2-Methyl-4-{[7-[3-fluorphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 93.0 mg (0.173 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- (3-fluor) phenyl-3,4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.259 ml (0.259 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 88 mg (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.49 min.

MS (ESIpos) : 510 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 70-1.91 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 13.19 (breit, s, 1H).

Beispiel 41 (2-Methyl-4- { [7- [4-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 53.0 mg

(0.096 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(4-methoxy) phenyl-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.145 ml (0.145 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 47 mg (93% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.41 min.

MS (ESIpos) : 522 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.72-1. 93 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36-7. 60 (m, 6H), 7.65 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 13.35 (breit, s, 1H).

Beispiel 42 (2-Methyl-4- { [7- [3-methoxyphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 68.0 mg (0.124 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- (3-methoxy) phenyl-3,4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.186 ml (0.186 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 61 mg (95% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.42 min.

MS (ESIpos) : 522 (M+H) +

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.72-1. 91 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H).

Beispiel 43 (2-Methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- [4-(trifluormethyl)phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 200.0 mg (0.34 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- (4-trifluormethyl) phenyl-3,4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.70 ml (0.70 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1) 133 mg (70% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.60 min.

MS (ESIpos) : 560 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.72-1. 92 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).

Beispiel 44 (2-Methyl-4- {[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 142.0 mg (0.242 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- (3-trifluormethyl) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.48 ml (0.48 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen über Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol 20 : 1) 87 mg (64% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rut-5, 60 min.

MS (ESIpos) : 560 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6 = 1.72-1. 92 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.03-7. 13 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.63-7. 72 (m, 3H), 7.95 (m, 2H).

Beispiel 45 (2-Methyl-4- { [7- [4-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 86.0 mg (0.161 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(4-methyl) phenyl-3,4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.24 ml (0.24 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 78 mg (96% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.71 min.

MS (ESIpos) : 506 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 8 = 1.75-2. 02 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, 1H).

Beispiel 46 (2-Methyl-4- { [7- [3-methylphenyl]-4-spirocyclopentyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 94.0 mg (0.176 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(3-methyl) phenyl-3,4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.26 ml (0.26 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 86 mg (97% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : R, = 5.66 min.

MS (ESIpos) : 506 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.70-1. 93 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.38- 7.47 (m, 4H), 7.50 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.68 (s, 1H).

Beispiel 47 (2-Methyl-4- { [4-spirocyclopentyl-7- [4- (trifluormethoxy) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 94.0 mg (0.156 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(4-trifluormethoxy) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.23 ml (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 86 mg (96% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.73 min.

MS (ESIpos) : 576 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.75-2. 00 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.68 (d, 1H).

Beispiel 48 (2-Methyl-4- {[4-spirocyclopentyl-7-[3-(trifluoromethoxy) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 91.0 mg (0.151 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclopentyl-7-(3-trifluormethoxy) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.23 ml (0.23 mmol) 1 M Natronlauge in 3 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 85 mg (98% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.64 min.

MS (ESIpos) : 576 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 6 = 1. 75-2.00 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.30-7. 48 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, 1H).

Beispiel 49 (4- { [7-Brom-4-spirocyclohexyl]-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl}-2- methylphenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 35.0 mg (0.065 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[7-brom-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1H)-iso- chinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.13 ml (0.13 mmol) 1 M Natronlauge in 2 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 33 mg (99% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

LC/MS (Methode 3) : Ri = 3.05 min.

MS (ESIpos) : 508 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 = 1.45-1. 90 (m, 10H), 2.36 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.68 (d, 1H).

Beispiel 50 (4- {[4-Spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 68.0 mg (0.116 mmol) Ethyl-(4-{[4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl) phenyl-3,4-dihydro- 2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.23 ml (0.23 mmol) 1 M Natron- lauge in 5 ml Ethanol nach zusätzlicher Zugabe von 0.10 ml (0.10 mmol) 1 M Natronlauge, Rühren für 2 Tage, Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung über Kieselgel (Methylen- chlorid/Methanol 100 : 1 # 10 : 1) 12 mg (15% d. Th. ) des gewünschten Produkts gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rut-5. 57 min.

MS (ESIpos) : 560 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.45-1. 85 (m, lOH), 3.22 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.75-7. 90 (m, 7H).

Beispiel 51 (2-Methyl-4- {[7-phenyl-4-spirocyclohexyl]-3, 4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl]- sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 53.4 mg (0.100 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7-phenyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.20 ml (0.20 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigung über

Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1 o Methylenchlorid/Methanol 10 : 1) 30 mg (59% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.53 min.

MS (ESIpos) : 506 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : # = 1. 45-1.90 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.35-7. 47 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 1H).

Beispiel 52 (2-Methyl-4- { [7- [4-fluorphenyl]-4-spirocyclohexyl-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl]sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 106.0 mg (0.192 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-(4-fluor) phenyl-3,4-dihydro- 2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.40 ml (0.40 mmol) 1 M Natron- lauge in 5 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 94 mg (86% d.

Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5.53 min.

MS (ESIpos) : 524 (M+H) + lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.45-1. 80 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.62-7. 72 (m, 4H).

Beispiel 53 (2-Methyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 840.0 mg (1.396 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- (4-trifluormethyl) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 1.68 ml (1.68 mmol) 1 M Natronlauge in 10 ml Ethanol nach Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat, Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Reinigen über HPLC 570 mg (71% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt= 5.69 min.

MS (ESIpos) : 574 (M+H) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.45-1. 83 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).

Beispiel 54 (3-Methyl-4- {[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl)phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 19.0 mg (0.032 mmol) Ethyl-(3-methyl-4-{[4-spirocyclohexyl-7-(4-trifluormethyl) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.10 ml (0.10 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol 13 mg (72% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.75 min.

MS (ESIpos) : 574 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.40-1. 83 (m, 10H), 2.56 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.75- 7.95 (m, 5H).

Beispiel 55 (2,5-Dimethyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- [4- (trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 24.0 mg (0.039 mmol) Ethyl- (2, 6-dimethyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- (4-trifluormethyl) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.12 ml (0.12 mmol) 1 M Natronlauge in 5 ml Ethanol 21 mg (92% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5. 88 min.

MS (ESIpos) : 588 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : # = 1. 45-1.80 (m, lOH), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).

Beispiel 56 (2,3-Dimethyl-4- {[4-spirocyclohexyl-7-[4-(trifluormethyl) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden aus 25.0 mg (0.041 mmol) Ethyl- (2, 3-dimethyl-4- { [4-spirocyclohexyl-7- (4-trifluormethyl) phenyl- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 0.12 ml (0.24 mmol) 2 M Natronlauge in 5 ml Ethanol 17 mg (71% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : Rt = 5.90 min.

MS (ESIpos) : 588 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.40-1. 80 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.74-7. 95 (m, 5H).

Beispiel 57 (2-Methyl-4-{[4-(2-phenylethyl)-7-[4-(trifluormethyl)phenyl] -3, 4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure werden 0.12 g (0.19 mmol) Ethyl- (2-methyl-4- { [4- (2-phenylethyl)-7- [4- (trifluormethyl) phenyl]-3, 4-dihy- dro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat mit 2 ml 2 N Natronlauge in 5 ml

Ethanol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether und Wasser aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 1 N Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Die Rohausbeute wird über eine 3 g Kieselgel-Kartusche (Laufmittel : Dichlormethan und Dichlormethan/Ethylacetat 95 : 5) gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.

Man erhält 85 mg (73% d. Th. ) des gewünschten Produktes.

HPLC (Methode 1) : R = 5.73 min.

MS (DCI) : 627 (M+NH4) + 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : b = 1.87-1. 99 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.60-2. 84 (m, 2H), 2.87-2. 97 (m, 2H), 3.68-3. 79 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.02-7. 09 (m, 1H), 7.13-7. 36 (m, 6H), 7.49-7. 59 (m, 2H), 7.63-7. 72 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 12.98-13. 26 (m, 1H).

Beispiel 58 Ethyl- (2-methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (dimethylamino) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Analog zur Herstellung von Ethyl- (2-methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)- 3,4-dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat (Beispiel 19) werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [7- { [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-1, 4,4- trimethyl-3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat, 125.3 mg

(0.759 mmol) 4- (Dimethylamino) phenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kalium- phosphat-trihydrat und 35 mg (0.030 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin) palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 53 mg (25% d. Th. ) des gewünschten Produktes erhalten.

HPLC (Methode 1) : R, = 4.66 min.

MS (ESIpos) : 551 (M+H) + 'H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1. 17 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.18 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.17 (q, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, 1H).

Beispiel 59 Ethyl- (2-methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (trifluormethoxy) phenyl] -3,4-dihydro- 2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat Analog zur Herstellung von Ethyl- (2-methyl-4- { [1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)- 3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat (Beispiel 19) werden aus 220 mg (0.380 mmol) Ethyl- (2-methyl- { [7- ( [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxyl-1, 4,4- trimethyl-3,4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat, 195.4 mg (0.948 mmol) 4-(Trifluormethoxy)phenylboronsäure, 590 mg (1.898 mmol) Kalium- phosphat-trihydrat und 17.4 mg (0.016 mmol) Tetrakis (triphenylphosphin) palladium in 5 ml Toluol nach Reinigung über HPLC 147 mg (65% d. Th. ) des gewünschten Produktes erhalten.

HPLC (Methode 1) : Ri = 5.89 min.

MS (ESIpos) : 592 (M+H) +

'H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 1.20 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.17 (q, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, 1H).

Beispiel 60 (2-Methyl-4- {[1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (dimethylamino) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1 H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure (Beispiel 34) werden aus 40.0 mg (0.073 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (dimethylamino)- phenyl]-3, 4-dihydro-2 (IH)-isochinolinyl] sulfonyl) phenoxy) acetat und 0.50 ml (1.50 mmol) 2 M Natronlauge in 1 ml Ethanol 31 mg (82% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : R = 4.86 min.

MS (ESIpos) : 523 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5 = 1.13 (s, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.11 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 5.08 (q, 1H), 6.99-7. 11 (m, 2H), 7.35-7. 48 (m, 3H), 7.58 n (d, 2H), 7.61-7. 71 (m, 3H).

Beispiel 61 <BR> <BR> (2-Methyl-4- {[1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (trifluormethoxy) phenyl] -3,4-dihydro-2 (1 H)- isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure

Analog zur Herstellung von (2-Methyl-4- {[1, 4, 4-trimethyl-7- (4-fluorphenyl)-3, 4- dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) essigsäure (Beispiel 34) werden aus 130.0 mg (0.219 mmol) Ethyl-(2-methyl-4-{[1, 4, 4-trimethyl-7- [4- (trifluormethoxy)- phenyl]-3, 4-dihydro-2 (1H)-isochinolinyl] sulfonyl} phenoxy) acetat und 1.0 ml (2.0 mmol) 2 M Natronlauge in 2 ml Ethanol 106 mg (86% d. Th. ) des gewünschten Produktes gewonnen.

HPLC (Methode 1) : R, = 5. 42 min.

MS (ESIpos) : 564 (M+H) + 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 8 = 1.15 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.11 (q, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.39-7. 57 (m, 5H), 7.67 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7.77 (d, 2H).

Beispiel A Zellulärer Transaktivierungs-Assay : Testprinzip : Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPAR-delta).

Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleäre Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPAR8-Rezeptors an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPAR8-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.

Klonierung : Das GAL4-PPAR5-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARS (Aminosäuren 414-1326), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3. 1 hineinkloniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA- Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPAR6.

Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter) : CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in CHO-A-SFM-Medium (GIBCO), supplementiert mit 2.5% fötalem Kälberserum und 1% Penicillin/Streptomycin (GIBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24

Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanz- konzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 18-22,28, 30,32-37, 41,43, 45, 47, 50-57, 60 und 61 zeigen in diesem Test EC50-Werte von 1 bis 100 nM.

Beispiel B Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Sub- stanzen, die das HDL-Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hApoA1) transfiziert sind, erhöhen bzw. das metabolische Syndrom von adipösen ob, ob-Mäusen beeinflussen und deren Blutglucosekonzentration senken : Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl-Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Test- substanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9%) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kon- trollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Tcstsubstanz erhalten.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholesterin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des

retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, d. h. am 8. Tag nach Behandlungsbeginn, wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C-Fraktion mit 20% PEG 8000 in 0.2 M Glycinpuffer pH 10 gefällt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer 96er-Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UV- photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments, USA).

Das humane Maus-ApoAl wird mit einer Sandwich-ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman-ApoAl-und eines monoklonalen antihuman-ApoAl-Antikörpers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG-Antikörper (KPL, USA) und Peroxidase- substrat (KPL, USA).

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C-Konzentration wird durch Sub- traktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.

Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kon- trollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 15% erhöhen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Um Substanzen auf ihre Beeinflussung eines metabolischen Syndroms prüfen zu können, werden Tiere mit einer Insulinresistenz und erhöhten Blutglucosespiegeln verwendet. Dazu werden C57B1/6J Lep <ob>-Mäuse nach dem gleichen Protokoll behandelt wie die transgenen ApoAl-Mäuse. Die Serumlipide werden wie oben beschrieben bestimmt. Zusätzlich wird bei diesen Tieren Serumglucose als Parameter für die Blutglucose bestimmt. Die Serumglucose wird enzymatisch an einem EPOS Analyzer 5060 (s. oben) mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim) bestimmt.

Eine Blutglucose-senkende Wirkung der Testsubstanzen wird durch Subtraktion des Messwertes der l. Blutentnahme eines Tieres (Vorwert) von dem Messwert der 2.

Blutentnahme des gleichen Tieres (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Serumglucose-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.

Substanzen, die die Serumglucosekonzentration der behandelten Tiere, verglichen mit der der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 10% senken, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.