Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer. Aus dem Stand der Technik WO 02/10143 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.

Die Verbindungen des Standes der Technik weisen noch immer Nachteile auf, so dass der Fachmann motiviert ist, weiterhin nach neuen Verbindungen, die an den Glukokortikoidrezeptor binden, zu suchen.

Es sind nun Verbindungen gefunden worden, die eine mindestens vergleichbare Wirkung wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

worin R >1 ¹ ■ u ,nnΛd D R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C ₁ -C ₁₀ )- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Cr Cio)-Alkylthiogruppe, eine (CrCs^Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-

(CHs) _n -O-, -0-(CHa) _n -CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ )n ₊ 2-,-NH-(CH ₂ )n ₊ i, N(C _r C ₃ -alkyl)- (CH ₂ ) _n +i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,

oder NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC ₅ - Alkyl oder (CO)-C ₁ -C ₅ -AIKyI sein können,

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-i-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrC ₁₀ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC-s)-Perfluoralkylgruppe, R ⁵ eine CrCi _O -Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC ₅ )-Alkoxygruppen substituierte C _r Cio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (C _r C ₅ )-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR ¹⁰ -Gruppen), (C-ι-Cs)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatomen, 1-2 (C-ι-C ₃ )-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R ⁶ eine (C-i-Cs)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-Cs)-Alkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl(CrC ₈ )alkylgruppe, (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl(C ₂ -C ₈ )alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C-ι-C ₈ )alkylgruppe, Heterocyclyl(C- ₂ - C ₈ )alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC ₈ )alkylgruppe, Aryl(C ₂ -C ₈ )alkenylgruppe, Aryl(C ₂ -C ₈ )alkinylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C-ι-C ₅ )-Alkylgruppen, (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, Halogenatome, (Ci-C ₃ )-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(Ci-C ₈ )alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C ₂ -C ₈ )alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem

Tθtrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,

R ⁷ ein Halogenatom, eine (Ci-Cio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , N(R ¹⁰ R ¹¹ ) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (CrC ₅ )Alkylgruppe, die mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , N(R ¹⁰ R ¹¹ ) substituiert sein kann, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Ringsystems einen (C- ₃ -C ₆ )-Cycloalkylring oder gemeinsam eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Cyano substituierte (Cι-Cs)-Alkylidengruppe oder R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C ₁ -C-10)- Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C-ιo)-Alkythiogruppe, eine (Cr C ₅ )- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen

-O-(CH ₂ ) _n -O-, -O-(CH ₂ )n-CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR ¹⁰ R ¹¹ , wobei R ¹⁰ und R ¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC ₅ - Alkyl oder (CO)-Ci-C ₅ -Alkyl sein können,

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe, eine (CrC ₁₀ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₅ )- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R ⁵ eine Crdo-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC ₅ )- Alkoxygruppen substituierte CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2

(Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C ₃ )-Exoalkylidengruppθn substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R ⁶ eine (CrCsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-C ₅ )-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC ₈ )alkylgruppe, Aryl(C ₂ -C ₈ )alkenylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )Cycloalkyl(C ₁ -C ₈ )alkylgruppe, (C ₃ -C ₇ )Cycloalkyl(C ₂ -C ₈ )alkenyl- gruppe

R ⁷ ein Halogenatom, eine (Ci-Ci _O )-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , N(R ¹⁰ R ¹¹ ) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein kann R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , NR ¹⁰ R ¹¹ substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkylring oder zusammen eine (CrC ₅ )-Alkylidengruppe oder R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C ₅ )- Alkylgruppe, eine (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O- (CHz) _n -O-, -O-(CH ₂ )n-CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ W, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-io)-Alkylgruppe, eine (C-ι-C-ιo)-Alkoxygruppe,

R ⁵ eine Ci-C ₁₀ -Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierte C ₁ -C ₁₀ - Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C-ι-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2-(CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C ₃ )-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,

Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R ⁶ eine (Ci-CsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC ₅ )-Alkylgruppe

R ⁷ ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , N(R ¹⁰ R ¹¹ ) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein dürfen R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , N(R ¹⁰ ) ₂ substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkylring oder zusammen eine (CrC ₅ )-Alkylidengruppe oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (Ct-C ₅ )-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-CsJ-Alkylgruppe, eine (C-i-CsJ-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH ₂ ) _n -O-, -O- (CH ₂ )n-CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R ³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C ₁₀ )-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, R ⁴ ein Wasserstoffatom

R ⁵ eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2-(CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C-i-C- ₃ )-Exoalkylidengruppen substituierte

Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyh Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R ⁶ eine (CrC ₅ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-i-CsJ-Alkylgruppe R ⁷ ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C ₃ -C ₆ )-Cycloalkylring oder zusammen eine Methylen oder Ethyliden, oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus,

bθdeuten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C ₅ )-

Alkylgruppe, eine (CrC ₅ )-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder

R ¹ und R ² zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH ₂ ) _n -O-

, -0-(CH ₂ ) _H -CH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ ) _n+2 -, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,

R ³ und R ⁴ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-

Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C- ₁ -C ₅ )-

Alkylgruppe, eine (CrC ₅ )-Alkoxygruppe,

R ⁵ eine Ci-C ₁₀ -Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierte C ₁ -C- ₁₀ -

Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC ₅ )-Alkylgruppen, 1-2-(CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3

Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C ₃ )-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,

Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-,

Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-

, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, Chromenyl-,

Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des

Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können

R ⁶ eine (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe

R ⁷ ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ ,

N(R ¹⁰ R ¹¹ ) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein dürfen

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR ¹⁰ , SR ¹⁰ , N(R ¹⁰ ) ₂ substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C- ₃ -C- ₆ )-Cycloalkylring oder zusammen eine (C-ι-C ₅ )-Alkylidengruppe oder

R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (C-i-C ₅ )-Alkylgruppe, eine (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH ₂ ) _n -O-, -O- (CH ₂ )n-CH ₂ -, -O-CH=CH-, -(CH ₂ ) _n+2 -, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,

R ³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC ₅ )-Alkylgruppe, eine (CrC ₅ )-Alkoxygruppe, R ⁴ ein Wasserstoffatom

R ⁵ eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2-(Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC ₃ )-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,

Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des

Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R ⁶ eine vollständig fluorierte (Ci-Cs)-Alkylgruppe R ⁷ eine Methyl- oder Ethylgruppe, R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten. Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC ₅ )-Alkylgruppe, eine (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppe, R ³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, R ⁴ ein Wasserstoffatom

R ⁵ eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC ₃ )- Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R ⁶ vollständig fluorierte (Ci-Cs)-Alkylgruppe R ⁷ eine Methyl- oder Ethylgruppe,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten.

Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin

R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-

Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe, eine (C-ι-C ₅ )-Alkoxygruppe,

R ³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,

R ⁴ ein Wasserstoffatom R ⁵ eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere

Gruppen ausgewählt aus einer Ketogruppe, einer (C-ι-C ₅ )-Alkylgruppe , 1-2

Halogenatomen substituierte

Chinazolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Phthalazinonyl-, Phthalazinyl-,

Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Isochromenyl, Isochromenonylgruppe

R ⁶ vollständig fluorierte (C-ι-C ₃ )-Alkylgruppe

R ⁷ eine Methyl- oder Ethylgruppe,

R ⁸ und R ⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder

Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder R ⁷ und R ⁸ gemeinsam einen annelierten fünf- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten.

Besondere Untergruppen der vorliegenden Erfindung sind gekennzeichnet durch die Definitionen der Ansprüche 1 bis 4 mit der Definition für R ⁷ worin R ⁷ eine (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe oder ein Halogenatom und bevorzugt worin R ⁷ eine (C-ι-C3)-Alkylgruppe und besonders bevorzugt worin R ⁷ eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.

Definitionen

Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Als Substituent für R ⁵ ist ganz besonders bevorzugt das Fluoratom.

Die Alkylgruppen R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ¹⁰ und R ¹¹ können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine CrC ₃ -Alkylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe ausgewählt aus

1-3 Hydroxy-, 1-3 Halogenatome, 1-3 (CrC ₃ )Alkoxy-, und/oder 1-3- COOR ¹¹ Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.

Die Alkylgruppe R ⁵ hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, (Ci-C ₅ )-Alkyloxy.

Die Alkylgruppen R ⁸ und R ⁹ haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OR ¹⁰ , SR ¹⁰ und N(R ¹⁰ R ¹¹ ), wobei R ¹⁰ und R ¹¹ Wasserstoff, d-C ₅ -Alkyl oder (CO)CrC ₅ -Alkyl bedeutet und Alkyl ebenfalls wie oben definiert ist. Die Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxy- gruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.

Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.

Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl,

Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl,

Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, C ₃ F ₇ , C ₃ H ₂ F ₅ , C ₄ F ₉ , C ₅ Fn. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die Reagenzien sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden

Reagenzien gehören zum Stand der Technik.

Der aromatische Teil des Tetrahydronaphthalinsystems kann 1-4fach substituiert sein, bevorzugt 1-2fach. Als Substituenten kommen die für R ¹ , R ² , R ³ und R ⁴ aufgeführten Definitionen der Patentansprüche in Frage, für R ¹ und R ² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)-

Alkylthiogruppe, eine (CrC ₅ )-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, bevorzugt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C ₁ -C ₅ )- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC ₅ )-Alkoxygruppe, eine (C ₁ - C ₅ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₃ )-Perfluoralkylgruppe, besonders bevorzugt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC ₃ )-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC ₃ )-Alkoxygruppe, eine (CrC ₃ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₃ )-Perfluoralkylgruppe, ganz besonders bevorzugt sind Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy-Gruppe, Halogenatom, (CrC ₃ )-Alkylgruppe und (CrC ₃ )-Alkoxygruppe. Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Patentansprüche, worin R ¹ und R ² unabhängig voneinander besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC ₃ )-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC ₃ )-Alkoxygruppe, eine (CrC ₃ )-Alkylthiogruppe, eine (CrC ₃ )-Perfluoralkylgruppe, ganz besonders bevorzugt eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC ₃ )-Alkylgruppe oder eine (C ₁ -C ₃ )- Alkoxygruppe bedeuten. Ist im Text von „Grundgerüst" die Rede, so ist das Tetrahydronaphthalinsystem gemeint.

Die Arylsubstituenten R ¹ und R ² können einen Ring bilden, indem beide Arylsubstituenten gemeinsam eine Kette bedeuten ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH ₂ ) _n -O-, -0-(CH ₂ VCH ₂ -, -0-CH=CH-, -(CH ₂ ) _n+2 -,-NH-(CH ₂ )n ₊ i, N(CrC ₃ -alkyl)-(CH ₂ )n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist. Die endständigen Atome der oben aufgeführten Gruppen sind mit direkt benachbarten Aryl-Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft, so dass ein annelierter Ring entsteht.

Der Substituent NR ¹⁰ R ¹¹ bedeutet beispielsweise NH ₂ , NH(CH ₃ ), N(CH ₃ ) ₂ , NH(C ₂ H ₅ ), N(C ₂ Hs) ₂ , NH(C ₃ H ₇ ), N(C ₃ Hy) ₂ , NH(C ₄ H ₉ ), N(C ₄ Hg) ₂ , NH(C ₅ H ₁₁ ), N(C ₅ Hn) ₂ , NH(CO)CH ₃ , NH(CO)C ₂ H ₅ , NH(CO)C ₃ H ₇ , NH(CO)C ₄ H ₉ , NH(CO)C ₅ H ₁₁ .

Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C-ι-C ₅ )-Alkylgruppen, (Cr C ₅ )-Alkoxygruppen gegebenenfalls substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.

Die Cycloalkylalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH ₂ )-Cycloalkyl, -(C ₂ H ₄ )-Cycloalkyl, -(C ₃ H ₆ )-Cycloalkyl, -(C ₄ H ₈ )-Cycloalkyl, -(C ₅ H ₁₀ )-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben. Cycloalkylalkenylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, - [C(CH ₃ )=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH ₃ )]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH ₂ )-Cycloalkyl, -(CH ₂ -CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH ₂ -CH ₂ )-Cycloalkyl, -(CH ₂ -CH=CH-CH ₂ )- Cycloalkyl, -(CH ₂ -CH ₂ -CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH ₃ )=CH-CH ₂ )-Cycloalkyl, -(CH=C(CH ₃ )-CH ₂ )-Cycloalkyl. Als (Ci-C ₃ )-Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist Exomethylen.

Die Alkylidengruppe R ⁸ /R ⁹ kann 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, kann symmetrisch oder asymmetrisch sein und gegebenenfalls substituiert sein durch Hydroxy-, Halogen- oder Cyanogruppen.

Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Als Substituenten kommen Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC ₅ )-Alkylgruppen, (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen in Frage. Unter Heterozyklylalkylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die über eine CrC ₅ -Alkylgruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.

Heterocyclylalkenylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C ₂ -Cs-Alkylgruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylengruppen geradkettig oder verzweigt sein können.

Diθ Arylgruppe R ⁵ und R ⁶ kann Phenyl oder Naphthyl sein. Als Substituenten für beide Gruppen kommen CrC ₃ -Alkyl, Hydroxy, CrC ₃ - Alkoxy, Ci-C ₃ -Alkylthio, Halogen, Cyano, COO(C _r C ₅ )alkyl, COOH, N(R ¹⁰ R ¹¹ ), Nitro, in Betracht. Der Substitutionsgrad kann ein oder mehrfach sein, mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten beinhalten. Mono- oder disubstituierte Phenyl- und Naphthylgruppen R ⁵ sind bevorzugt.

Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto, (CrC ₃ )- Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.

Die Arylalkylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine CrC ₈ -Alkylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.

Eine Arylalkenylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C ₂ -C ₈ -Alkenylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.

Die Arylalkinylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C ₂ -C ₈ -Alkinylgruppe an das Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.

Unter mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe R ⁵ und R ⁶ , die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Besoners bevorzugt sind heterozyklische Systeme, die 1-3 Heteroatome in Ring-System aufweisen und mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Beispielsweise gehören damit

Verbindungen der Formel I worin R ⁵ oder R ⁶ Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, . Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar. Heterozyklische Ring-Systeme, die direkt nebeneinander mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, sind nicht Gegenstand der Erfindung.

Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen der Formel I worin R ⁵ Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4- onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4- Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4- Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H- Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H- Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3- 1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H- [1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2- Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H- indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-

Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl,

2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R ⁵ eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C ₅ )-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR ¹⁰ - Gruppen), (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (Cr C ₃ )Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, bedeutet.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R ⁵ eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C ₅ )- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR ¹⁰ -Gruppen), (Ci-C ₅ )-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC ₃ )Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann und höchstens 3 Heteroatome im monozyklischen Ring-System und höchstens 4 Heteroatome im bizyklischen Ringsystem enthält, bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I ₁ worin R ⁵ eine gegebenenfalls mit CrC ₅ -Alkyl, Halogen, Hydroxy, d- C ₅ -Alkoxy, Keto oder (CrC ₃ )Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ⁵ eine gegebenenfalls mit CrC ₅ -Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cr C ₅ -AIkOXy, Keto oder (Ci-C ₃ )Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ⁵ eine gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einer oder mehreren Ci-C ₅ -Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-C ₅ -Alkoxy-, Keto- oder (d- C ₃ )Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-.Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ⁵ eine gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einer oder mehreren CrC ₅ -Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-C ₅ -Alkoxy-, Keto- oder (C _r C ₃ )Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.

Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ⁵ eine gegebenenfalls mit C-ι-C ₅ -Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C ₅ -Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-,

Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, worin R ⁵ eine gegebenenfalls mit Ci-C ₃ -Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C ₃ -Alkoxy substituierte Chinazolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Phthalazinonyl-, Phthalazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Isochromenonylgruppe bedeutet. Im besonderen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, worin R ⁵ eine gegebenenfalls mit CrC ₃ -Alkyl, Halogen, Hydroxy, d-C ₃ -Alkoxy substituierte Chinazolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Isochromenonylgruppe bedeutet, Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Handelt es sich um eine Heteroarylalkylgruppe, so ist darunter eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C-i-C ₈ -Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.

Unter einer Heteroarylalkenylgruppe ist eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine (C2-Cs)-Alkenylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.

Wenn R ⁷ und R ⁸ einen fünf-bis achtgliedrigen Carbo- oder Heterozyklus (auch substituiert) bilden, so liegt dann ein trizyklisches System vor. Als Heteroatome kommen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel in Frage. Als Substituenten kommen alle für R ¹ definierten Reste in Frage. Wenn R ⁷ und R ⁸ einen Carbozyklus bilden, dann ist ein fünf- bis sechsgliedriger Carbozyklus bevorzugt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R ⁶ eine (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C ₅ )-Aikylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl(CrC ₈ )alkylgruppe, (C ₃ -C ₇ )-

Cycloalkyl(C ₂ -C ₈ )alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(CrC8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC ₈ )alkylgruppe, Aryl(C ₂ -C8)alkenylgruppe bedeutet.

Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I ₁ worin R ⁶ eine (C-ι-C ₅ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C ₅ )-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C ₈ )alkylgruppe, Aryl(C ₂ -C ₈ )alkenylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )- Cycloalkylgruppe, eine (C ₃ -C ₇ )-Cycloalkyl(Ci-C ₈ )alkylgruppe, (C ₃ -C ₇ )- Cycloalkyl(C-2-C ₈ )Alkenyl gruppe bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ⁶ eine (Ci-C ₃ )-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C ₃ )-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind die vollständig fluorierten Alkylgruppen. Ganz besonders bevorzugt ist die CF ₃ -Gruppe. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R ⁶ eine CrC-io-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC ₅ )- Alkylgruppen, 1-2 (CrC ₅ )-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Cr C ₃ )Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere (z.B.: RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RSRS, RRSS, RSSR, SRRS, SSRR, SRSR, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, SSSS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form, sowohl als reine Diastereomere als auch als Diastereomerengemische.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates. Ester oder Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder andere Verbindungen, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisieren, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, entweder a) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellten Styrole der allgemeinen Formel (II) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) überführt werden. Als chirale Lewis Säuren können verwendet werden: (R)- oder (S)-SEGPHOS-PdCI ₂ (Mikami et al. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885-89),(R)- oder (S)-BINOL-Ti(OiPr) ₂ (Ding et al. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009- 12), (R)- oder (S)-Cu ^f BuBOX, ), (R)- oder (S)-Cu 'PrBOX, (R)- oder (S)-Cu PhBOX, (R)- oder (S)- Cu AdaBOX (Evans et al. J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 7936-43), (R)- oder (S)-Ph-pybox Sc(OTf) ₃ (Evans et al. J.Am.Chem.Soc. 2005, 127, 8006-7), (R)- oder (S)-'Pr-pybox Yb(OTf) ₃ , (R)- oder (S)- ^f Bu-pybox Yb(OTf) ₃ , (R)- oder (S)-Ph-pybox Yb(OTf) ₃ (Qian et al. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57). Durch Reduktion und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (IV) erzeugt,

Katalysator

(II) (Hl)

(III) (IV)

Lewis Säure

(IV) (Ia) das dann entweder ohne weiteres Reagenz in einem Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder Dichlorethan oder konzentrierten organischen Säuren, vorzugsweise Eisessig, oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -70 ⁰ C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von -30 ⁰ C bis +80 ⁰ C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) (für R ⁸ +R ⁹ = R ^8a = Alkyliden) zyklisiert wird, oder b) indem die nach der Methode a) hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) durch Hydrierung in die Verbindung der Formel (V) (für R ⁹ =H) oder durch dem Fachmann bekannte Methoden der Cyclopropanierung (J.Am.Chem.Soc. 80 (1958) pp. 5323-5324, J.Org.Chem. 50 (1985) pp. 4412- 4414) in Verbindungen der Formel (V) (für R ⁸ -R ⁹ = CH ₂ -CH ₂ ) oder durch Hydrohalogenierung (J.Org.Chem. 53 (1988) pp. 1475-1481 ) in Verbindungen der Formel (V) (für R ⁹ = Halogen) umgewandelt werden.

(III) (V)

Durch Reduktion und Aminierung wird analog zu a) das Imin (VI) erzeugt, das dann entweder ohne weiteres Reagenz in einem Lösungsmittel, vorzugsweise

(V) (VI) chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder Dichlorethan oder konzentrierten organischen Säuren, vorzugsweise Eisessig, oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -70 ⁰ C bis +80 ⁰ C (bevorzugt im Bereich von -30 ⁰ C bis +80 ⁰ C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel zur Verbindung (I) zyklisiert wird.

Lewis Säure

(VI) (I)

Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur

Bezugssubstanz [ ³ H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 3 ein IC ₅ o(GR) = 36 nM und IC ₅ o(PR) > 1 μM gemessen. Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine

Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF- kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 3 zeigte eine Inhibition ICso(IL8) = 130 nM bei einer 80%igen Effizienz bezüglich [ ³ H]-Dexamethason als Standard.

Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.

Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch

aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.

Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:

(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale

- Bronchitis unterschiedlicher Genese - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,

- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem

- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica - Reaktive Arthritis

- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese

- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)

- Traumatische Arthritiden

- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, StNI- Syndrom, Felty-Syndrom

(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis

(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum

(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)

- Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris

- Erythematode Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.

- Bullöse Dermatosen

- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese)

- Seborrhoisches Ekzem

- Rosacea

- Pemphigus vulgaris

- Erythema exsudativum multiforme - Balanitis

- Vulvitis

- Haarausfall wie Alopecia areata

- Cutane T - Zell - Lymphome

(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Nephrotisches Syndrom

- Alle Nephritiden

(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- akuter Leberzellzerfall

- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert

- chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis

(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis Ulcerosa

- Gastritis

- Refluxoesophagitis

- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue

(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Analekzem

- Fissuren

- Hämorrhoiden

- idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,

- Konjunktivitis

- Blepharitis - Neuritis nervi optici

- Chorioditis

- Ophtalmia sympathica

(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Rhinitis, Heuschnupfen

- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.

- Otitis media

(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem

- Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis

- Meningitis

- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe

(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Erworbene hämolytische Anämie

- Idopathische Thrombocytopenia

(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome

- Lymphogranulomatosen

- Lymphosarkome

- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- Endokrine Orbitopathie

- Thyreotoxische Krise

- Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis

- Morbus Basedow

(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom

- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.

- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.

(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:

- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingtem Erbrechen.

(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).

Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.

Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.

Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine

pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD(chronische obstuktive Lungen-erkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimittel von der folgenden Liste ausgewählt werden:

• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;

• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat,

Pirbuterol oder Indacaterol;

• ein Muscarin Receptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 or M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;

• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder,

• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.

Für einen andereren Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einem GR agonist der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der beanspruchten Verbindungen/Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels.

Die Erfindung liefert weiterhin

(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders geeignet zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen.

Insbesondere ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer unter i), ii), iii), iv), v) und x) aufgeführten Erkrankung ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington ^' s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.

Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.

Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.

Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.

Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.

Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.

Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.

Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.

Experimenteller Teil

Beispiel 1

2-Fluor-5-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vπaminol-5,6.7. 8-tetrahvdro-7.8- dimethyl-6-(trifluormethvπnaDhthalin-1.6-diol 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin

Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 50 ⁰ C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 125 ⁰ C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als

Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 60 ⁰ C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 8O ⁰ C und 4 Stunden auf 90 ⁰ C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1 ,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum lsatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 0 ⁰ C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit

Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 100 ⁰ C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1 ,03 g

(5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphor- pentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 125 ⁰ C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO ₃ Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester-Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 9.37 (s, 1 H). 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2~hydroxy-3-methyl-2-(trifluorme thyl)pentanal Zu 20 ml (213 mmol) 2-Fluorphenol in 24 ml Pyridin werden bei 0 ⁰ C 19,6 ml Propionsäurechlorid getropft. Es wird 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 200 ml einer 1 M Salzsäure zugegeben. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 38.4 g Propionsäure-(2-fluorphenyl)ester als Rohprodukt, die in 30 ml Dichlorbenzol zu 29 g Aluminiumtrichlorid getropft werden. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt, vorsichtig auf kalte 4 M Salzsäure gegossen und 10 Minuten kräftig nachgerührt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0%-40%) erhält man 16,7 g (99 mmol) 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on. Zu 16,7g 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on in 150 ml Aceton gibt man 25,1 g (89

mmol) Kaliumcarbonat und 10.9 ml (70 mmol) Methyliodid. Man erwärmt 6 Stunden auf 70 ⁰ C und destiliert anschließend das Lösungsmittel zu ca. 80% ab. Der Rückstand wird auf Wasser gegeben und man extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 16.8 g (92 mmol) 1 -(3- Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ = 1.18 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.02 (ddd, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H). 58 g (890 mmol) Zink Pulver und 1.21 g Bleidichlorid werden in 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 54 ml Dibrommethan werden langsam zugetropft. Man rührt 30 Minuten nach und kühlt die Mischung auf 0 ⁰ C. 103 ml (103 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormthan werden so zugegeben, daß die Innentemperatur 1O ⁰ C nicht übersteigt. Man rührt 30 Minuten nach und und gibt bei 0 ⁰ C 18,8 g (103 mmmol) 1 -(3-Fluor-2- hydroxyphenyl)-propan-1-on in 85 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde verdünnt man mit Diethylether und gießt die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine kalte 4 M Salzsäure, wobei die Temperaturr bis auf ca. 35°C ansteigt. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-5%) erhält man 4.8 g (26.6 mmol) 1-Fluor-2-methoxy-3-(1-methylpropenyl)-benzen als E/Z- Gemisch.

Zu 3.6 g (20 mmol) 1-Fluor-2-methoxy-3-(1-methylpropenyl)-benzen in 4 ml Dichlorethan gibt man 6.8 g (40 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 1.2 g (2 mmol) Ytterbiumtriflat und erhitzt die Mischung über 20 Stunden auf 14O ⁰ C. Nach dem Abkühlen wird direkt an Kieselgel chromatographiert (Hexan / Ethylacetat 20%) und man erhält 4.1 g (11.7 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester als Stereoisomerengemisch. 0.9 g (2.5 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester werden in 20 ml Methanol und 0.5 ml Essigsäure gelöst und 50 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Man schüttelt unter die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 5 Stunden. Anschließend filtriert man durch Celite, wäscht mit Dichlormethan

und Methanol nach und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum. Nach zweimaligem Coevaporieren mit Toluen erhält man 850 mg rohen 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentans� �ureethylester, der in 30 ml Diethylether auf -5°C gekühlt wird und zu dem portionsweise 182 mg (4.8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest gegeben werden. Man rührt 1 Stunde bei 0 ⁰ C und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) erhält man 290 mg (0.9 mmol) 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal als Stereoisomerengemisch.

¹ H-NMR (CDCI ₃ ): δ = 0.80-0.90 (d, 3H), 1.32-1.58 (d, 3H), 2.40-2.65 (dq, 1 H), 3.10-3.70 (dq, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.85-7.10 (m, 3H), 9.00-9.70 (s, 1H). 280 mg (0.90 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.56 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.4 ml Titantetraethylat werden in 8 mL Toluol 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 360 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-[(8-fluor-2- methylchinazolin-5-yl)imino]-3-methyl-2-(trifluormethyl)pent an-2-ol als Rohprodukt. Zu 360 mg (0.6 mmol) Imin in 20 mL CH ₂ CI ₂ werden bei -30 ⁰ C 7.7 mL (7.7 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man entfernt das Kühlbad und nach 30 Minuten wird der Ansatz mit gesättigter NaHCO ₃ Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH ₂ CI ₂ extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/Methanol 43:43:12 %) und anschließende Kristallisation aus Chloroform liefern 40 mg (0.09mmol) Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren.

¹ H-NMR (300 MHz ₁ CD ₃ OD): δ = 1.20 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.47 (dq, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.58 (dq, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1H).

Beispiel 2

5-(r6-Fluor-3,4-dimethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl) -1 ,2.3,4- tθtrahvdronaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H)-on 5-Aminochinolin-2(1 H)-on

4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1 H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.

¹ H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 11.39 (br, 1 H) 290 mg (0.94 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal, 150 mg (0.94 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.4 ml Titantetraethylat werden in 8 ml_ Toluol 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im

Vakuum und erhält 480 mg 5-{[(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl- 2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Zu 480 mg Imin in 19 mL CH ₂ CI ₂ werden bei -35 ⁰ C über 10 Minuten 9.5 ml_ (9.5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 2 Stunden auf - 2O ⁰ C erwärmen und gießt den Ansatz in kalte ges. NaHCO _ß Lösung. Es wird mit Ethylacetat nachgespült, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/Methanol 43:43:12 %) und anschließende HPLC (Gemini C18 5μ , Wasser+0.1 %TFA / Acetonitril 38 - 50%) liefern 30 mg Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1.14 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.39 (dq, 1 H), 3.52 (dq, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H) ₁ 7.36 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H).

Beispiel 2A / 2B

5-{[6-Fluor-3,4-dimethyl-2,5-dihydroxy-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

Enantiomer 1 : analytische HPLC: R _t = 8.4 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: R _t = 15.1 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 3

2-Fluor-5-| ^" (7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-5,6.7,8-tetrah vdro-7,8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol

5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L.-G- Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin. 1g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf -7O ⁰ C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11 ,4 mmol) einer 1 ,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf -40 ⁰ C erwärmen und rührt 4 Stunden bei -40 ⁰ C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und

trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester (0-100%) werden 64 mg des Produkts erhalten. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H) ₁ 6.50 (dd, 1 H), 6.93

(dd, 1 H), 9.23 (s, 1 H). 261 mg (0.85 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-

(trifluormethyl)pentanal, 150 mg (0.85 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.5 ml Titantetraethylat werden in 8 ml_ Toluol 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-3-methyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zum Imin in 17 ml_ CH ₂ CI ₂ werden bei -35 ⁰ C über 10 Minuten 8.5 ml_ (8.5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 2 Stunden auf - 2O ⁰ C erwärmen und gießt den Ansatz in kalte ges. NaHCO ₃ Lösung. Es wird mit Ethylacetat nachgespült, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/ Methanol 43:43:12 %) und anschließende Chomatographie an einer Aminophase liefern 55 mg Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren.

¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1.17 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.44 (dq, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.54 (dq, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.47 (s, 1 H).

Beispiel 3A / 3B

2-Fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5,6,7, 8-tetrahydro-7,8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

Enantiomer 1 : analytische HPLC: R _t = 7.9 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 20% in 30 Minuten, 1 ml/min Fluß)

Enantiomer 2: analytische HPLC: R _t = 13.6 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 20% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß)

Analog können hergestellt werden: Beispiel 4

5-(r6-Fluor-2,5-dihvdroxy-3,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1 .2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-2-methylphthalazin-1 -on

5-Amino-2-methyl~phthalazin- 1 -on:

3-Brom-4-nitro-phthalid: 5.37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001 ), 42, pp. 1647-50), 8.04 g N-

Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid als Feststoff.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ), δ = 7.26 (s, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.56 (d,

1 H)

5-Nitro-phthalazin-1 -on;

18.25 g Hydrazinsulfat und 14.88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 100 ⁰ C für 1 h gerührt. Dann werden 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml

DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 100 ⁰ C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und

Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2.35 g 5-Nitro-phthalazin-1-on als Feststoff.

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ), δ = 8.05 (t, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1 H),

13.13 (bs, 1 H)

2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on:

1.6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2.31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1.1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit

Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole

gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff. ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ), δ = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1 H) 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1 -on:

1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 45 ml Essigester suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.26 g 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H)

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2-methyl- phthalazin-1 -on und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden.

Beispiel 5

2-Fluor-5.6.7.8-tetrahvdro-7,8-dimethyl-5-r(2-methylchina zolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol 5-Amino-2-methylchinazolin

12,7 g (62 mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (MT. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) und 37,5 g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO ₃ Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.33 (d,

1 H), 7.65 (t, 1 H), 9.40 (s, 1 H).

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2- methylchinazolin und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden.

Beispiel 6

5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1-2-fluor-5, 6.7.8-tetrahvdro-7.8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol 5-Amino-7, 8-difluor-2-methylchinazolin

Zu 41.7 g (180 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-propionamid in 385 ml THF werden bei -70 ⁰ C 156 ml (391 mmol) einer 2.5M Butyllithium Lösung in Hexan getropft. Man läßt eine Sunde rühren und tropft anschließend 38,6 ml DMF in 90 ml THF zu, wobei sich die Lösung auf -60 ⁰ C erwärmen darf. Man rührt eine weitere Stunde bei -70 ⁰ C und gießt dann die kalte Reaktionslösung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 400 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt heftig und extrahiert nach einer Stunde mehrfach mit Diethylether. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 49.3 g (188 mmol) rohen 4,5,6- Trifluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd, der mit 26 g (275 mmol) Acetamidin Hydrochlorid, 38.3 g (277 mmol) Kaliumcarbonat und 30 g Molekularsieb (4A) in 206 ml Butyronitril zusammengegeben wird . Man erhitzt unter heftigem Rühren 18 Stunden auf 145 ⁰ C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-100%) erhält man 9.1 g 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methylchinazolin.

2.0 g (7.2 mmol) 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 140 ml Toluol gelöst und auf -7O ⁰ C gekühlt. Über 30 min werden 24 ml (28.8 mmol) einer 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung über 2 Stunden auf -25°C erwärmen und rührt 2 Stunden bei

-25 ⁰ C. Es wird langsam Isopropanol und anschließend Wasser zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man wäscht gut mit einem

Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml Methanol zusammen mit 100 g Kieselgel und 20 g Mangandioxid heftig gerührt. Man filtriert durch Celite, wäscht mit gut mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch nach und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Essigester 0-100%) werden 370 mg des Produkts erhalten. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD); δ = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H). 158 mg (0.51 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.51 mmol) 5-Amino-7,8-difluor-2- methylchinazolin und 0.4 ml Titantetraethylat werden in 6 ml_ Toluol 2 h bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5- yl)imino]-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(trifluorme tyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zum Imin in 10 mL CH ₂ CI ₂ werden bei -35 ⁰ C über 10 Minuten 5 ml_ (5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 2 Stunden auf - 20 ⁰ C erwärmen und gießt den Ansatz in kalte ges. NaHCO ₃ Lösung. Es wird mit Ethylacetat nachgespült, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na ₂ SO ₄ ) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/Methanol 43:43:12 %) und anschließende präparative Dünnschichtchomatographie an einer Aminophase (Merck NH ₂ ) liefern 10 mg (0.02 mmol) Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 1.17 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.44 (dq, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.53 (dq, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H).

Beispiel 7 2-Fluor-5-r(2-methylchinolin-5-vπamino1-5,6,7.8-tetrahvdro- 7.8-dimethyl-6- (trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2-methylchinolin und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluorme thyl)ρentanal hergestellt werden.

Beispiel 8

6-Chlor-5-methoxy-1-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-3-me thyl-4-methylen-2- (trifluormethvπ-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol

4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluo rmethyl)pent-4-enal Zu 250 mmol 2-Chlorphenol, gelöst in 200 ml Dichlormethan (DCM) und 38 ml Pyridin, werden langsam 265 mmol Propionsäurechlorid getropft. Nach 2 h Rühren wird der Ansatz mit 1 m Salzsäure gequencht und mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösemittel erhält man 46 g Rohprodukt, das in 40 ml 1 ,2-Dichlorbenzol aufgenommen wird. Diese Lösung wird bei RT zu einer Lösung von 33 AICI ₃ in 40 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft. Die Mischung wird bei 100 ⁰ C 18 h gerührt, abgekühlt, mit DCM verdünnt und auf Eis / Salzsäure (4 m) gegeben. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit NaCI- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen der Lösemittel erhält man 49 g eines Gemisches der regioisomeren Produkte. Bei Ausrühren mit Hexan bleiben 18 g der para-Verbindung ungelöst zurück. Die Hexanlösung wird eingeengt. 22 g dieses isomerenangereicherten Zwischenprodukts werden in Aceton gelöst, bei RT vorsichtig 240 mmol Kaliumcarbonat und 144 mmol Methyliodid zugegeben und 18 h bei 8O ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abziehen der Lösemittel wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Hexan/Essigester 4:1) gereinigt. Man erhält 18 g des gewünschten 1-(3- Chloro-2-methoxy-phenyl)-propan-1-on. 56.2 g Zinkpulver und 1.22 g Blei-(ll)-chlorid werden in 800 ml THF vorgelegt und bei RT langsam 53 ml Dibrommethan zugetropft. Nach 30 min Rühren werden langsam 100 mmol Titan-(IV)-chlorid zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren werden 100 mmol 1-(3-Chloro-2-methoxy-phenyl)-propan-1-on

zugetropft und 4 h bei RT gerührt. Man verdünnt mit Diethylether, gibt die Reaktionsmischung auf Eis / Salzsäure (4 m), trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether und trocknet mit Natriumsulfat. Die Rohproduktlösung wird am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 45°C langsam aufkonzentriert und schließlich vollständig eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 7:3 chromatographiert. Man erhält 16.7 g 1-Chloro-2- methoxy-3-(1-methylpropenyl)-benzol.

1.0 g dieses Styrolderivats werden mit 1.30 g Trifluorpyruvat (1.5 Äquivalente) in 2.5 ml Dichlorethan vorgelegt, 82 mg (0.1 Äquiv.) Eisen(lll)chlorid zugegeben und die Mischung ca. 10 h auf 90°C erhitzt. Es wird mit Wasser und DCM verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden intensiv mit Wasser und ges. NaCI- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen der Lösemittel wird das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-(3- Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl-4 - pentensäureethyl-ester als Gemisch der Isomeren. 225 mg dieses Esters werden bei -2O ⁰ C in 7 ml THF mit 24 mg LiAIH ₄ versetzt. Man läßt ca. 4 h bei 0 ⁰ C rühren, gibt weitere 20 mg LiAIH ₄ ZU und rührt weitere 2 d. Die Mischung wird auf Eiswasser gegossen, mit THF, Essigester und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit 2 m Salzsäure sauer gestellt, erneut extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 209 mg 4-(3-Chlor-2-methoxy- phenyl)-3-methyl-2-trifluormethyl-pent-4-en-1 ,2-diol und 85 mg 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl-pent-4-en al. Das gewonnene Diol wird in DCM gelöst, 0.22 ml DMSO, 0.87 ml Triethylamin und 600 mg Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex zugegeben und 7 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Ammoniumchloridlösung und Essigester verteilt, die Phassen getrennt, mit Essigester extrahiert, mit NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer

Reinigung erhält man 110 mg weitere 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-trifluormethyl-pent-4-enal als leicht gelbliches Öl.

113 mg Aldehyd werden mit 83 mg (1.5 Äquiv.) 5-Amino-2-methylchinazolin in Toluol vorgelegt, 0.18 ml Titantetraethylat zugetropft und ca. 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, gebildete Niederschläge über Kieselgur abfiltriert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit

Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen der Lösemittel wird das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Man erhält 60 mg 4-(3-Chlor- 2-methoxy-phenyl)-3-methyl-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino )-2- (trifluormethyl)pent-4-en-2-ol als Gemisch der Isomeren. Das Imin wird in DCM aufgenommen und bei -20 ⁰ C 1.3 ml Titantetrachloridlösung (1 m in DCM) zugetropft. Man lässt auf 0 ⁰ C kommen und gibt die Mischung nach 4 h rühren auf Eiswasser. Man extrahiert mit DCM, wäscht intensiv mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird mit DCM/MeOH über wenig Kieselgel filtriert. Man erhält 17 mg 6-Chlor-5-methoxy-3-methyl-4-methylen-1- (2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-trifluor-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ol als Isomeren-gemisch.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ (Hauptisomer) = 1.13 (d,3H), 2.88 (s,3H), 3.79 (s,3H), 5.02 (d,1 H), 5.14 (d,1 H), 5.80 (s,1 H), 5.95 (s,1 H), 6.89 (d,1 H), 7.07 (m,1 H), 7.19 (dd,1 H), 7.38 (m,1 H), 7.75 (m,1 H), 9.45 (s,1 H); MS (ESI): 464/466 (M+H), 482/484 (M+H+H ₂ O), 496/498 (M+H+MeOH).

Analog können hergestellt werden: a) 6-ChIoM -r(7.8-difluor-2-methylchinazolin-5-v0amino ^' l- 5-metoxy-3-methyl- 4-methylen-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4-tetrahvdronaphthalin-2 -ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 8 aus 5-Amino-7,8-difluor-2- methylchinazolin und 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- trifluormethyl-pent-4-enal hergestellt werden.

b) θ-Chlor-δ-methoxy-i-^-methvIchinolin-δ-vDaminoi-S-methvM- metylen- 2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 8 aus 5-Amino-2-methylchinolin und ΦCS-Chlor^-methoxyphenyO^-hydroxy-S-methyl^-trifluormethyl- pent-^ enal hergestellt werden.

Beispiel 9

6,7.8.8a,9.10-Hexahvdro-10-r(2-methylchinazolin-5-yl)amin o1-9-(trifluormethyl)- phenanthren-9-ol

3,3,3-Thfluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-prop ionsäure ethylester 870 mg (5.5 mmol) 1-Phenyl-1-cyclohexen, 1.87 g (11 mmol) und 310 mg (0.5 mmol) Ytterbiumtriflat werden in 2 ml 1 ,2-Dichlorethan gelöst und 19 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 2 Diastereomere: 312 mg Diastereomer A und 293 mg Diastereomer B. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1.07 (t, 3H) ₁ 1.59 - 1.67 (m, 1 H) ₁ 1.72 - 1.85 (m, 1 H) ₁ 2.10 - 2.34 (m, 4H) ₁ 3.01 - 3.11 (m, 1 H) ₁ 3.57 (bs, 1 H) ₁ 3.61 - 3.70 (m, 1 H) ₁ 3.80 (s, 1 H) ₁ 5.97 (t, 1 H) ₁ 7.17 - 7.29 (m, 5H).

3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-pro pionaldehyd

300 mg (0.91 mmol) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- Propionsäure ethylester wird in 11 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -10 ⁰ C gekühlt. 69 mg (1.82 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in mehreren Portionen zugegeben. Die Reaktion wird 1 h bei -10 ⁰ C und 1 h bei 0 ⁰ C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt und man erhält 120 mg Produkt. ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1.62 - 1.73 (m, 1 H) ₁ 1.80 - 1.92 (m, 1 H) ₁ 2.00 - 2.14 (m, 1 H) ₁ 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 3.66 (bs, 1H) ₁ 3.78 (d, 1 H) ₁ 6.05 (t, 1 H) ₁ 7.14 - 7.20 (m, 2H) ₁ 7.24 - 7.33 (m, 3H) ₁ 9.05 (quint, 1 H).

112 mg (0.39 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- propionaldθhyd, 62 mg (0.39 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin und 210 μl (1 mmol) Titantθtraethylat wurden in 2 ml Toluol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit

Essigester verdünnt und über Celite abfiltriert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man 50 mg 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methyl-chinazolin-5-yl-imino)- 2-(-2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propan-2-ol.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 3H), 2.54 (d, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.67 (bs, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 6.12 (t, 1H), 6.99 -7.02 (m, 1 H), 7.09 (t, 2H) ₁ 7.18 - 7.20 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 9.49 (s, 1 H).

47 mg (0.11 mmol) 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methyl-chinazolin-5-yl-imino)-2-(2- phenyl-cyclohex-2-enyl)-propan-2-ol werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -20 ⁰ C gekühlt. 440 μl (0.44 mmol, 1 M Lösung in Dichlormethan) werden langsam zur Reaktion gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte

Natriumhydrogen-carbonat Lösung gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch und mit präparativer HPLC gereinigt. Man erhät 20 mg Produkt.

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.40 (bs, 1 H), 1.80 - 18.7 (m, 2H), 1.94 (bs, 1 H), 2.20 (bs, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.04 (bs, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 6.11 (s, 1H), 6.76 (bs, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.71 - 7.25 (m, 2H), 9.63 (s, 1 H).

Analog können hergestellt werden: a) 10-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1-6.7.8.8a.9,1 0-hexahvdro- 9-(trifluoromethyl)phenanthren-9-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-7,8-difluoro-2- methylchinazolin und 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- propionaldehyd hergestellt werden.

b) 5-( π 0-r6.7.8,8a.9,10-Hexahvdro-9-(trifluormethyl)-9-hvdroxy- phenanthrenyl1amino}chinolin-2(1 H)-on

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenylcyclohex-2-enyl)propiona ldehyd hergestellt werden.

c) 6.7,8.8a.9.10-Hexahvdro-10-r(2-methylchinolin-5-yl)aminol-9- (trifluormethyl)phenanthren-9-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-2-methyl-chinolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenylcyclohex-2-enyl)propiona ldehyd hergestellt werden.

d) 3.3a.4.5-Tetrahvdro-5-r(2-methyl-chinazolin-5-vπamino1-4-(t rifluormethvπ- 2H-benz[elinden-4-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-2-methyl-chinolin und 1-Phenyl-1-cyclopenten hergestellt werden.

e) 5-r(7,8-Difluor-2-methyl-chinazolin-5-yl)aminol-3.3a.4.5-tet ra hvdro-4- (trifluormethyl)- 2H-benzfe1inden-4-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-7,8-difluor-2- methyl-chinazolin und 1-Phenyl-1-cyclopenten hergestellt werden.

Beispiel 10

4b.5.6.7,8,8a,9.10-Octahvdro-10-r(2-methylchinazolin-5-v0 amino1-9- (trifluormethvQphenanthren-9-ol

3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)-propiona ldehyd

500 mg (1.52 mmol) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- propionsäureethylester wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 300 μl Essigsäure

und 30 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) versehen. Der Kolben wird evakuiert und anschließend mit Wasserstoff befüllt. Die Reaktion wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 492 mg rohen 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2- phenyl-cyclohexyl-propionsäure-ethylester, der ohne weitere Reinigung direkt in die Folge-Reaktion eingesetzt wird.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1.23 (t, 3H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 1.70 - 1.87(m, 3H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.73 - 2.77 (m, 1 H), 2.91-2.95 (m, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 4.07 - 4.09 (m, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 5H).

485 mg (1.47 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenylcyclohexyl)- propionsäureethylester werden in 18 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -10 ⁰ C gekühlt. 111 mg (2.94 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in mehreren Portionen zugegeben, 1 h bei -10 ⁰ C gerührt und man läßt über 3 h auf Raumtemperatur auftauen. Zur

Aufarbeitung wird in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 200 mg Produkt. ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1.40 - 2.20 (m, 8H), 2.82 - 2.86 (m, 1 H), 3.05 - 3.09 (m, 1H), 3.58 (s, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 5H), 8.87 (s, 1 H). 190 mg (0.66 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)- propionaldehyd, 106 mg (0.66 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin und 350 μl (1.7 mmol) Titantetraethylat werden in 3.5 ml Toluol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit Essigester verdünnt und über Celite abfiltriert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhält man 69 mg 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methyl-chinazolin-5-ylimino)-(2-phenyl- cyclohexyl)-propan-2-ol.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1.44 - 2.16 (m, 8H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 2.92 (s, 3H), 3,29 (q, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 9.37 (s, 1 H). 66 mg (0.15 mmol) 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methylchinazolin-5-yl-imino)-2-(-2- phenyl-cyclohex-2-enyl)-propanol werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -20 ⁰ C gekühlt. 620 μl einer Bortribromid Lösung (0.62 mmol, 1 M Lösung in Dichlormethan) werden langsam zur Reaktion gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt und man erhält 33 mg gewünschtes Produkt. ¹ H-NMR (500 MHz, CDCI ₃ ): δ = 0.83 - 0.93 (m, 1 H), 1.41 - 1.75 (m, 6H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.18 (bs, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 6.46 (d, 1H), 7.21 (t, 1 H), 7.29 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (t, 1 H), 9.43 (s, 1 H).

Analog können hergestellt werden: a) 10-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1-4b.5.6.7.8.8 a.9.10- octahvdro-9-(trifluoromethyl)phenanthren-9-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-7,8-difluoro-2- methylchinazolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)- propionaldehyd hergestellt werden.

b) 5-1 π Q-r4b.5,6,7.8,8a,9.10-Octahvdro-9-hvdroxy-9-(trifluormethvn- phenanthrenyllamino)-chinolin-2(1 H)-on

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionalde hyd hergestellt werden.

c) 4b.5.6.7,8,8a,9.10-Octahvdro-10-r(2-methyl-chinolin-5-vnamin o1-9- (trifluormethvO-phenanthren-9-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-2-methyl- chinolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionalde hyd hergestellt werden.

d) 2.3.3a A5.9b-Hexahvdro-54(2-methyl-chinazolin-5-yl)aminol-4- (trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-2-methyl- chinazolin und 1 -Phenyl-1 -cyclopenten hergestellt werden.

e) 5-r(7.8-Difluor-2-methyl-chinazolin-5-vπamino1-2,3,3a,4.5.9 b-hexahvdro- 4-(trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4-ol

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-7,8-difluor-2- methyl-chinazolin und 1-Phenyl-1 -cyclopenten hergestellt werden.

Beispiel 11

(3aQr.4α,5Q;9άQf) 2.3.3a.4,5.9b-Hexahvdro-8-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5- yl)aminol-4-(trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4,9-diol (1a, 2a)-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-a-hydroxy-a- (trifluormethyl)cyclopentanacetaldehyd:

2.62 g (15.5 mmol) 3-Fluor-2-methoxyphenyl)boronsäure, 7.14 g (Nonafluorbutyl)sulfonylsäurecyclopent-1-enylester 720 mg (42 mmol) Lithiumchlorid, 2.68 g (19.4 mmol) Kaliumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphine)palladium werden in 8 ml Toluen und 8 ml 1-

Propanol gelöst. Die Mischung wird über 6 Stunden auf 110 ⁰ C erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegeben. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan / Diisopropylether, 0- 10%). Man erhält 1.9 g 6-(Cyclopent-1-enyl)-2-fluoroanisol. Zu 613 mg (0.99 mmol) Ytterbiumtrifluormethansulfonat werden 2.6 ml (19.7 mmol)

Ethyltrifluorpyruvat und 1.9 g (9.9 mmol) 6-(Cyclopent-1-enyl)-2-fluoroanisol in 10 ml Dichlormethan gegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 140 ⁰ C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-10%). Man erhält 391 mg Ethyl-2-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α-(trifluormethyl)cyclopent-2-e nacetat als

Mischung der Diastereomere. 211 mg (0.58 mmol) Ethyl-2-(3-Fluor-2-methoxy- phenyO-α-hydroxy-α^trifluormethyOcyclopent^-enacetat werden in 18 ml Diethylether unter Argon gelöst und auf -25 ⁰ C gekühlt. 52 mg (1.4 mmol) Lithiumaluminumhydride werden portionsweise als Feststoff zugegeben und es wird 1.5 Stunden geruht wobei die Temperatur auf -2O ⁰ C ansteigt. Man gibt 1 ml Ethylacetat zu, gießt nach 10 Minuten auf eine Mischung von Eis und gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Man trennt die Phasen und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und Diethylether. Die vereinten organischen Extrakte werden durch Cellite filtriert mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na ₂ SO ₄ getrocknet. Man erhält 182 mg 2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- α-hydroxy-α-(trifluormethyl)cyclopent-2-enacetaldehyd. 114 mg (0.36 mmol) 32-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α- (trifluormethyl)cyclopent-2-enacetaldehyd werden in 11 ml Methanol and 0.1 ml Essigsäure gelöst and 20 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 108 mg des gesättigten Aldehyds als Gemisch von 2 Diastereomeren. Die Diastereomere können säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-15%) voneinander getrennt werden: [ ^• /^^^^^-(S-Fluor^-methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluorm ethyl)- cyclopentanacetaldehyd: ¹ H-NMR (300 MHz ₁ CDCI ₃ ); δ = 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 2.88 (ddd, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 4.46 (s,1 H), 6.84- 6.99 (m, 3H), 9.06 (s, 1H). [yα(7?*J,2α]-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α-(tr ifluormethyl)- cyclopentanacetaldehyd: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.60 (m, 2H), 1.80- 2.35 (m, 5H), 3.26 (ddd, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 6.84-6.99 (m, 3H), 9.18 (s, 1 H).

117 mg (0.37 mmol) [7α(S*J,2α]-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α- (trifluormethyl)cyclopentanacetaldehyd, 65 mg (0.41 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat werden in 10 ml Toluol 2 Stunden bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 116 mg ['/«('S*j _J 2ö;]-2-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-α-{[(methylchinazolin-5yl)imino]methyl}-α -(trifluormethyl)- cyclopentanmethanol als Rohprodukt. Zu 116 mg rohem Imin in 20 ml CH ₂ CI2 werden bei -30 ⁰ C 2.2 ml_ (2.2 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 12 Stunden. Man gießt in ges. NaHCO ₃ Lösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH ₂ CI ₂ , trocknet die vereinigten organischen Phasen (Na ₂ SO ₄ ) und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-80%) liefern 62 mg Produkt.

¹ H-NMR (300MHz, DMSO [d6]); δ = 1.32 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.67 (m, 2H), 1.76 (m,1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (d, 1 H), 3.57 (ddd, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.61 (dd,1 H), 6.89 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).

Beispiel 12

(3aα4^,5^,9£)α)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahvdro-8-fluor-5-r(2- methylchinazolin-5- yl)aminol-4-(trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4.9-diol 65 mg (0.2 mmol) [7c<ft*J,2α]-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α- (trifluormethyl)cyclopentanacetaldehyd, 36 mg (0.23 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.11 ml Titantetraethylat werden in 5 ml Toluol 2 Stunden bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 100 mg [1 a(R*),2a]-2-(3-F\uor- 2-methoxyphenyl)-α-{[(methylchinazolin-5yl)imino]methyl}-α -(trifluormethyl)-

cyclopentanmethanol als Rohprodukt. Zu 100 mg rohem Imin in 12 ml CH ₂ CI ₂ werden bei -30 ⁰ C 1.9 ml_ (1.9 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden. Man gießt in ges. NaHCθ ₃ Lösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH ₂ CI ₂ , trocknet die vereinigten organischen Phasen (Na ₂ SO ₄ ) und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 43 mg Produkt.

¹ H-NMR (300MHz, DMSO [dβ]); δ = 1.38 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 1.85 (m,1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (ddd, 1 H), 3.12 (d,1 H), 3.16 (ddd, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.61 (dd,1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H).

Beispiel 13

(3ao;,4g,5α,9fcα)-8-Fluor-5-| ^" (7-fluor-2-methylchinazolin-5-vπaminol- 2,3,3a.4.5.9b-hexahvdro-4-(trifluormethyl)-1 H-benzrelinden-4.9-diol

Analog Beispiel 11 werden 108 mg (0.34 mmol) [1a(S*),2a]-2-(3-F\uor-2- methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyOcyclopentanacetald ehyd, 66 mg (0.37 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zum entsprechenden Imin umgesetzt. 156 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 11 bei -30 ⁰ C Zugabetemperatur und anschließenden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 2.8 ml_ (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-80%) liefert 66 mg gewünschtes Produkt. ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ= 1.49 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H) ₁ 1.80 (m,1 H), 1.94 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.64 (ddd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.72 (ddd, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.65 (dd,1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H).

Beispiel 14

(3aa.4^.5^9άcy)-8-Fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5 -vπamino1- 2.3,3a,4,5,9b-hexahvdro-4-(trifluormethyl)-1 H-benzrelinden-4.9-diol Analog Beispiel 12 werden 130 mg (0.4 mmol) [1 a(R*),2a]-2-(3-F\uor-2- methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyOcyclopentanacetald ehyd, 79 mg (0.44 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.22 ml Titantetraethylat

zum entsprechenden Imin umgesetzt. 205 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 12 bei -3O ⁰ C Zugabetemperatur und anschließenden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 3.7 ml_ (3.7 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-75%) liefert 49 mg gewünschtes Produkt.

¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ= 1.52 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.97 (m,1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.70-2.86 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.35 (ddd, 1 H), 5.17 (s, 1H), 6.61 (d,1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H).

Beispiel 15

5-{r(3aor.4α5Qr.,9ibQ;)-8-Fluor-2.3.3a,4.5.9b-hexahvdro- 4,9-dihvdroxy-4- (trifluormethyl)-1 H-benz[e1inden-5-vnamino}chinolin-2(1 H)-on Analog Beispiel 11 werden 108 mg (0.34 mmol) [1a(S*),2a]-2-(3-Fluor-2- methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyOcyclopentanacetald ehyd, 66 mg (0.37 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.18 ml Titantetraethylat zum entsprechenden Imin umgesetzt. 147 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 11 bei -30 ⁰ C Zugabetemperatur und anschließenden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 2.8 mL (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung Zugabetemperatur zum gewünschten Produkt zyklisiert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) liefert 72 mg gewünschtes Produkt. ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 1.45 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.77 (m,1H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 3.70 (ddd, 1 H), 5.04 (s, 1H), 6.48 (d,1 H), 6.52 (d, 1H), 6.65 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.19 (d, 1 H).

Beispiel 16

5-(r6-Fluor-2,5-dihvdroxy-3,4-dimethyl 2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminolisochromen-1 -on

Mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Aldehyds wird wie üblich das Imin hergestellt. Nach Zyklisierung mit Bortribromid werden 38,3 mg des unpolaren Diastereomers von 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}isochromen-1-on und 9,1 mg des polaren Diastereomeren von 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-

(trifluormθthyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}isochromen-1-on erhalten.

Unpolares Diastereomer: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,18 (3H), 1 ,45 (3H), 2,39 (1H), 3,51 (1H), 5,03 (1H), 6,63-6,72 (1H), 6,80 (1H) ₁ 6,87 (1H), 7,19 (1H), 7,32 (1 H), 7,41 (1 H), 7,58 (1 H).

Polares Diastereomer: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,28 (3H), 1 ,43 (3H), 2,32 (1 H), 3,20 (1 H), 5,09 (1 H), 6,63-6,72 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,20 (1 H), 7,35 (1 H), 7,40 (1H), 7,55 (1H).

Beispiel 17

8-Fluor-5-(r6-fluor-2,5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 6-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vnamino>chinolin-2(1 H)-on 5-Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on: 7.8 g (43 mmol) 5,8-Difluorchinolin-2(1 H)-on und 1.18 g (8.2 mmol) Cu ₂ O werden in 620 ml Ethylenglycol unter 8 bar mit gasf. NH ₃ versetzt. Das

Reaktionsgemisch wird für 19 h auf 190 ⁰ C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan; CH ₂ CI ₂ / MeOH 0-5%) aufgereinigt. Man erhält 1.03 g 5-Amino-8-fluorchinolin-2(7H)-on als hellgelben Feststoff.

¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ = 5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 11.28 (s, 1 H).

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 15 aus 5-Amino-8-fluorchinolin- 2(1 H)-on und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD); δ = 1.18 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.45 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H).

Beispiel 18

5-(r6-Fluor-2.5-dihvdroxy-3,4-dimethyl 2-(trifluormethyl)-1 , 2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 _" vllamino>isochinolin-1 (2H)-on

Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 15 aus 5-Aminoisochinolin- 1(2H)-on und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden:

Unpolares Diastereomer: ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,29 (3H), 1 ,44 (3H), 2,35 (1H), 3,20 (1 H), 5,09 (1H), 6,69-6,87 (3H), 7,10 (2H), 7,38 (1H), 7,66 (1H). Polares Diastereomer: ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]), polares δ = 1 ,02 (3H), 1 ,35 (3H), 2,31 (1 H), 3,43 (1 H), 5,05 (1H), 5,78 (1 H), 6,23 (1H), 6,51-6,61 (1 H) ₁ 6,69 (1 H), 6,91 (1 H) ₁ 7,02-7,15 (2H), 7,26 (1 H), 7,49 (1 H), 9,4 (1 H), 11 ,18 (1 H).

Beispiel 19

5-(r7-Fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}isochinolin-1 (2H)-on

1-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on:

100 g (892 mmol) 3-Fluorphenol werden in 1 ,4 L Pyridin gelöst und bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 99 g (1 ,07 Mol) Propionylchlorid versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung auf zwei Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 148,7 g (99,1%) Propionsäure-3-fluorphenylester. ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,29 (3H), 2,60 (2H), 6,81-6,69 (3H), 7,30-7,39 (1 H). 15,38 g (115,36 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in 48 mL 1 ,2-Dichlorbenzol vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden nun 20 g (118,93 mmol) Propionsäure- 3-fluorphenylester, gelöst in 41 mL 1 ,2-Dichlorbenzol, zugetropft. Dabei tritt eine leichte Erwärmung auf. Die Reaktionsmischung wird anschließend 18 Stunden bei 100 ⁰ C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 4N Salzsäure gegeben und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 16,75 g (83,75%) des gewünschten Produkts erhalten.

¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,25 (3H) ₁ 3,00 (2H) ₁ 6,55-6,70 (2H) ₁ 7,70-7,83 (1 H), 12,7 (1 H).

Ethyl-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(t rifluormethyl)-pent-4- enoat: 16,75 g (99,6 mmol) 1-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 124 ml_ Aceton mit 27,53 g (199,2 mmol) Kaliumcarbonat und 28,27 g (199,2 mmol) lodmethan versetzt. Nach vierstündigem Kochen am Rückfluß wird die Mischung über einen Glasfaserfilter filtriert und das Filtrat einrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 16,84 g (92,8%) 1 -(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-propan-1-on: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,18 (3H), 2,97 (2H), 3,91 (3H), 6,62-6,76 (2H), 7,79 (1 H). 56 g (858,4 mmol) Zn und 1 ,04 g (3,73 mmol) PbCI ₂ werden bei Raumtemperatur in 545ml THF vorgelegt. Zu dieser Mischung werden langsam 111 ,43 g (641 mmol) Dibrommethan zugetropft und der Ansatz 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Kühlen auf 0 ⁰ C werden langsam 93,3 mL einer einmolaren Lösung von Titan-(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zugetropft, und zwar so, daß die Temperatur nicht über 1O ⁰ C steigt. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz wieder auf O ⁰ C gekühlt und 17 g (93,21 mmol) des zuvor beschriebenen 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)- propan-1-on, gelöst in 75 ml THF, zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur (Erwärmung auf ca. 28°C, Wasserbadkühlung), wird die Reaktionsmischung mit 150 ml Diethylether verdünnt und anschließend vorsichtig auf 4N HCl gegeben. Dabei wird die Temperatur bei 28-30 ⁰ C gehalten und 15 Minuten kräftig gerührt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Diethylether werden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wird noch am gleichen Tag an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert und das erhaltene 4-Fluor-2-methoxy-1-(1- methylenpropyl)benzen (9,58 g = 56,97%) im Kühlschrank aufbewahrt.

¹ H-NMR (300 MHz ₁ CDCI ₃ ): δ = 1 ,00 (3H), 2,45 (2H), 3,81 (3H), 4,98 (1 H), 5,15 (1H) ₁ 6,52-6,78 (2H), 7,09 (1H).

3,3 g (5,32 mmol) Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat werden in 118 mL Dichlormethan vorgelegt. Nach Zutropfen von 18,08 g (106,31 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden 9,58 g (53,16 mmol) des zuvor beschriebenen Alkens, gelöst in 30 ml_ Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz anschließend zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das

Reaktionsgemisch mit 25 mL Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Es werden 14,33 g (76,96%) eines Gemisches aus (E/Z)- Ethyl-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethy l)-hex-4-enoat und Ethyl-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trif luormethyl)-pent-4- enoat erhalten, das so in die nächste Reaktion eingesetzt wird. 4-(4-Fluor-2-methoxyphβnyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluorm ethyl)pentanal\ 14,3 g (40,9 mmol) des aus dem zuvor beschriebenen Reaktionsschritt erhaltenen Gemisches wird in 320 mL Diethylether gelöst und bei 0 bis 5°C portionsweise mit 1 ,55 g (40,91 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden nach Kühlen des Ansatzes auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C vorsichtig 30 mL gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach 30 minütigem kräftigem Rühren wird der Ansatz über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Filtrat wird dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 11 ,03 g (87,47%) der gewünschten Verbindung als Gemisch aus (E/Z) 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-

(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol und 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-

(trifluormethyl)-pent-4-en-1 ,2-diol erhalten. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 326

(100%)

4,86 g (15,76 mmol) des im vorigen Abschnitt beschriebenen Gemisches werden in einem 1 :1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethanol (insgesamt 486 mL) gelöst und mit 0,5 g (1 ,8 mmol) Pd/ Calciumcarbonat versetzt. Nach Aufnahme von 335 mL Wasserstoff und einer Reaktionszeit von zweieinviertel Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Nach

Chromatographie des Rückstandes am Flashmaster (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 4,46 g (89,13%) der hydrierten Verbindungen erhalten. 1g (3,22 mmol) des Gemisches aus 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-hexan-i ,2-diol und 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-i ,2-diol werden unter Swernbedingungen bei -70 ⁰ C oxydiert. Zum Aufarbeiten werden bei immer noch -7O ⁰ C 2,46 ml_ Triethylamin dazugetropft und der Ansatz auf Raumtemperatur gebracht. Nach Zugabe von 10 mL Wasser werden 15 Minuten gerührt. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 732,8 mg (73,76%) als Gemisch aus 4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal und 4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal . 500 mg (1 ,62 mmol) des Gemisches aus 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal und 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal werden in 10 mL Eisessig mit 259,79 mg (1 ,62 mmol) 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on versetzt und drei Tage bei

Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand dreimal mit Toluol und zweimal mit Dichlormethan abgezogen. Nach Chromatographie des Rückstandes am Flashmaster werden 322,9 mg (44,2%) des Gemisches der beiden Imine erhalten. 322,9 mg (0,72 mmol) des im vorigen Abschnitt beschriebenen Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}i sochinolin-1(2H)- on und 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on werden in 3,2 mL Dichlormethan vorgelegt und bei O ⁰ C tropfenweise mit 7,2 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach vierstündigen Rühren bei 0 bis 5°C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten Extrakte mit Sole

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach aufwendiger Chromatographie an Kieselgel werden 2,8 mg (1 ,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.

¹ H-NMR (400 MHz ₁ CD ₃ OD): δ = 1 ,18 (3H), 1 ,49 (3H), 2,37 (1 H) ₁ 3,40 (1 H) ₁ 5,02 (1 H) ₁ 6,40 (2H) ₁ 6,78 (1 H), 7,03 (1 H) ₁ 7,12 (1 H), 7,49 (1 H), 7,69 (1 H).

Beispiel 20

5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-3-fluor-5. 6.7.8-tetrahvdro-7,8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol 226,5 mg (0,46 mmol) eines Gemisches aus 1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)he xan-2-ol und 1 -[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-4-(4-fluor-2-methoxyp henyl)-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol werden wie üblich mit Hilfe von Bortribromid (Reaktionstemperatur -40 bis -1O ⁰ C) zyklisiert. Nach Chromatographie werden 19,4 mg (17,6%) des gewünschten Produkts isoliert.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,77 (3H) ₁ 1 ,43 (3H), 2,25 (1H), 3,92 (1H), 5,30 (1 H), 6,81 (1 H), 6,89-6,99 (1 H), 7,24 (1 H), 9,55 (1 H).

Beispiel 21 5-(r7-Fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 2-(trifluormethvπ-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on

366,1 mg (0,42 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}isochromen-1 -on und 5-{[4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}- isochromen-1-on werden wie üblich mit Hilfe von Bortribromid zyklisiert. Nach aufwendiger Chromatographie werden schließlich 6,8 mg (1 ,9%) des gewünschten Produkts isoliert.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,18 (3H), 1 ,49 (3H), 2,37 (1 H), 3,40 (1 H), 5,02 (1 H), 6,38-6,48 (2H), 6,80 (1 H), 7,18 (1 H), 7,35 (1 H), 7,43 (1 H), 7,60 (1 H).

Beispiel 22

5-(r7-Fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H Von

314,4 mg (0,7 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2~methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on und 5-{[4-(4-Fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyl iden]amino}- chinolin-2(1 H)-on werden wie beschrieben mit Bortribromid zyklisiert. Nach Chromatographie werden 2 mg (1 ,31 %) der gewünschten Verbindung erhalten. ¹ H-NMR (300 MHz, CD ₃ OD): δ = 0,59 (3H), 1 ,34 (3H), 2,08 (1H), 3,88 (1H), 4.95 (1 H), 6,51 (1H), 6,69 (1 H), 6,73-6,92 (2H), 7,12 (1H), 7,32 (1H), 8,12 (1 H).

Beispiel 23 5-ir7-Fluor-2,5-dihvdroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-2.3-dihvdroisoindol-1 -on 301 mg (0,68 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-2,3-dihydroisoind ol-1 -on und 5-{[4-(4- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl) pentyliden]amino}- 2,3-dihydroisoindol-1-on werden wie beschrieben mit Bortribromid zyklisiert. Nach Chromatographie werden 5,4 mg (3,71%) der gewünschten Verbindung erhalten.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,12 (3H), 1 ,40 (3H), 2,38 (1 H), 3,40 (1 H), 4,20-4,34 (2H), 5,01 (1H), 6,38-6,49 (2H), 6,99 (1H), 7,15 (1H), 7,38 (1H).

Beispiel 242,3-Difluor-7,8-dimethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino 1-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(tri fluormethyl)pentanal: Analog Beispiel 1 kann aus 2,3-Difluorphenol 1 ,2-Difluor-3-methoxy-4-(1- methylpropenyl)benzen als E/Z- Gemisch hergestellt werden.

Zu 3.27 g (16.5 mmol) 2,3-Difluor-6-(1-methylpropenyl)anisol, 4.35 ml (33 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 3.5 g Molekularsieb werden bei O ⁰ C über 30 Minuten 747 mg (820 μmol) [Cu(S, S)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-phenyloxazolin-2- yl)propan)(H ₂ O)2]((SbF ₆ ) ₂ , in 40 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt die

Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%). Man erhält 3.03 g 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester als Gemisch der

Diastereomere. 3.03 g (45.3 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester werden in 85 ml Diethylether auf -20 ⁰ C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 625 mg (16.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 0 ⁰ C und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-50%) 0.48 g 4-(3,4-Difluor-2-methoxy- phenyl)-3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-en-1 ,2-diol und 2.1 g des entsprechenden Aldehyds. 0.95 g (2.9 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-3- methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-en-1 ,2-diol werden in 100 ml Ethanol gelöst and 100 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei 100 bar bis zur vollständigen

Umsetzung gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethanol nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30-60%)erhält man 0.62 g 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(trifluormethyl)- pentan-1 ,2- diol als Gemisch der Diastereomeren. Zu 1.2 g (3.7 mmol) 4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1 ,2-diol in 30 ml Dichlormethan und 7.4 ml DMSO gibt man 2.55 ml (18.4 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 1.17 g (7.4 mmol) Pyridin SO ₃ Komplex. Man rührt über 16 Stunden und gibt eine Mischung aus gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und Weinsäure Lösung zu. Die Mischung wird weitere 20 Minuten gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Diethylether extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 20-60%). Man erhält man 608 mg als Mischung von 3 der 4 möglichen Stereoisomere von 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormetyl)pentanal.

Stereoisomer 1 : ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.04 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 2.54 (dq, 1 H), 2.92 (dq, 1 H), 3.82 (s,1 H), 3.97 (s, 3H), 6.84 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H).

Stereoisomer 2: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 0.97 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.30 (dq, 1 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3H), 4.59 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 9.50 (s, 1 H). Stereoisomer 3: ¹ H-NMR (300 MHz, CDCI ₃ ); δ = 1.03 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.65 (dq, 1 H), 3.07 (dq, 1 H), 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 9.63 (s, 1H).

140 mg (0.43 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl)pentanal und 72 mg (0.45 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 1 ml Toluol gelöst und 0.33 ml (0.86 mmol) Titanfert-butylat werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 181 mg 4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-3-methyl-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2 -

(trifluoromethyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 8 ml CH ₂ CI ₂ gelöst und auf -45°C gekühlt. 0.66 ml (0.66 mmol) einer 1 M BBr ₃ Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 2 Stunden auf 0 ⁰ C erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO ₃ Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na ₂ SO ₄ . Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30- 100%) liefert 64 mg des gewünschten Produktes als zwei getrennte Diastereomere. Diastereomer 1 : ¹ H-NMR (300MHz, DMSO [d6]]); δ = 1.15 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 2.15 (dq, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.89 (dq, 1 H), 5.21 (d, 1 H) ₁ 6.02 (s, 1 H), 6.66 (dd,1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Diastereomer 2: ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 1.28 (d, 3H), 1.41 (d, 3H), 2.37 (dq, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.12 (dq, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.60 (dd,1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H).

Beispiel 24A / 24B

(δ^ö^Z^δ^^.S-Difluor-δ.θ.T.δ-tetrahydro-r.δ-dimethyl- δ-p-mθthylchinazolin- 5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol (Diastereomer 1 ) wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:

Enantiomer 1 : analytische HPLC: R _t = 4.88 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: R _t = 7.62 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß)

Beispiel 25

5-(r5.6-Difluor-1.2.3,4-tetrahvdro-3,4-dimethyl-2.5-dihvd roxy-6-

(trifluormethvDnaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H)-on

Analog Beispiel 25 werden 164 mg (0.43 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanal und 72 mg (0.45 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on zum entsprechenden Imin kondensiert, das dann analog Beispiel 25 mit Bortribromid zu 2 Diastereomeren zyklisiert werden kann. Diastereomer 1: ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 1.15 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.24 (dq, 1 H), 3.10 (dq, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 6.27 (d,1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 8.21 (d, 1 H).

Diastereomer 2: ¹ H-NMR (300MHz, CD ₃ OD); δ = 1.28 (d, 3H), 1.39 (d, 3H), 2.33 (dq, 1 H), 3.12 (dq, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 6.46 (d,1 H), 6.59 (dd, 1H), 6.65 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H).

Analog können hergestellt werden:

5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-2,3-difluo r-5.6.7.8-tetrahvdro 7.8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol

2,3-Difluor-5.6,7,8-tetrahvdro-7.8-dimethyl-5-r(2-methylc hinolin-5-vπamino1-6- (trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol

5-fr2.3-Difluor-1 ,6-dihvdroxy-7.8-dimethyl-6-(trifluormethvn-5.6.7.8- tetrahvdronaphthalin-5-yllamino)isochinolin-1 (2HV-on

Beispiel 26

5-(r7-Chlor-6-fluor-2,5-dihvdroxy-3.4-difnethyl-2-(triflu ormethvn-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochinolin-i (2H)-on, 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy~3-methyl-2-(tr ifluormethyl)- pentanal:

3,69 g (5,96 mmol) Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat werden in 132 mL Dichlormethan vorgelegt. Nach Zutropfen von 20,28 g (119,25 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden 12,38 g (59,63 mmol) eines Gemisches aus 4-Chlor- 3-fluor-2-methoxy-1-(1-methylen-propyl)benzen und 4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- 1-(1-methyl-prop-1-en)benzen, gelöst in 33 ml_ Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz anschließend vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 28 mL Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Es werden insgesamt 13,54 g (59,1%) eines Gemisches aus (E/Z)-Ethyl-4-(4-chlor-3-fluor-2-methoyxphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-enoat und Ethyl-4-(4-chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4-enoat erhalten, das in verschiedenen Fraktionen unterschiedliche Verhältnisse der beiden Verbindungen enthält. 5,63 g (14,64 mmol) eines Teils des oben beschriebenen Gemisches der beiden Ester wird in 53,4 mL Diethylether gelöst und bei -5 ⁰ C portionsweise mit 416,5 mg (10,97 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und anschließend drei Stunden zwischen -5°C und 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 ⁰ C tropfenweise mit 11 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dem Entfernen des Kältebades wird der Ansatz zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration des Ansatzes über einen Glasfaserfilter und Nachwaschen mit Diethylether wird das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 877,6 mg (35,2%) 4-(4-Chlor-3-fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent- 4-enal ¹ H-NMR (400 MHz, CDCI ₃ ): δ = 1 ,44 (3H), 3,47 (1 H), 3,92 (3H), 4,00 (1 H), 5,21 (1 H), 5,44 (1 H), 6,68 (1 H), 6,99 (1 H), 9,45 (1 H).

Zum vorhydrierten Katalysator (Platindioxid, 140 mg, 0,62 mmol) werden 700 mg (2,05 mmol) des zuvor beschriebenen Aldehyds in 70 mL Ethanol gegeben. Nach Aufnahme von 330 mL Wasserstof und einer Reaktionszeit von zweieinhalb Stunden wird die Reaktionsmischung über einen Glasfaserfilter gegeben. Nach dem Nachwaschen des Filterrückstandes mit Ethanol wird das Lösungsmittel abrotiert. Es verbleiben 422 mg (59,9%) des gewünschten Produkts (als Diastereomerengemisch), das roh weiter eingesetzt wird. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 360 (100%). 170 mg (0,5 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pentanal werden in 2,12 mL Eisessig mit 79,5 mg (0,5 mmol) 5- Amino-isochinolin-1(2H)-on versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand dreimal mit Toluol abgezogen. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 150,9 mg (62,7%) des gewünschten Imins erhalten. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 485 (20%).

5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluo rmethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochinolin-1 (2H)-on, unpolares Diastereomer und 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluorme thyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochinolin-1 (2H)-on, polares Diastereomer 220 mg (0,45 mmol) des zuvor beschriebenen Imins werden in Dichlormethan gelöst und bei 0 ⁰ C mit 4,5 mL einer einmolaren Bortribromidlösung in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird die Mischung zwei Stunden kräftig gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte anschließend mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand am Flashmaster (Aminphase, Laufmittel Methanol/ Dichlormethan) chromatographiert. Erhalten werden 13,3 mg (6,23%) des unpolaren Diastereomers und 3,4 mg (1 ,59%) des polaren Diastereomers von 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochinolin-1 (2H)-on.

Unpolares Diastereomer: ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,18 (3H), 1 ,39 (3H),

2.28 (1 H), 3,13 (1 H), 4,95 (1 H), 6,73 (2H), 6,88 (1 H), 7,19 (1 H), 7,32 (1 H), 7,68 (1 H).

Polares Diastereomer: ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,29 (3H), 1 ,42 (3H), 2,36 (1 H), 3,16 (1 H), 5,08 (1 H), 6,74 (1 H), 6,80 (1 H), 7,00 (1 H), 7,12 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H).

Beispiel 27

5-ff7-Chlor-6-fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl-2-(trifluo rmethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminoli .3-dihvdro-2H-indol-2-on

195 mg (0,41 mmol) 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on werden wie beschrieben zyklisiert. Isoliert werden 10,1 mg (5,34%) des unpolaren und 4,7 mg (2,48%) des polaren Diastereomers von 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy- 3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl]amino}-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-on.

Unpolares Diastereomer: ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,18 (3H), 1 ,35 (3H),. 2,20 (1 H), 3,09 (1 H), 3,20-3,48 (2H), 4,90 (1 H), 6,19 (1 H), 6,31 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1H). Polares Diastereomer ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD), δ = 1 ,28 (3H), 1 ,40 (3H),

2.29 (1 H), 3,12 (1 H), 3,28-3,38 (2H), 4,93 (1 H), 6,34 (1 H), 6,50 (1 H), 6,83 (1 H), 7,09 (1 H).

Beispiel 28 5-(r7-Chlor-6-fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl-2-(trifiuorme thvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on 371 ,9 mg (0,76 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}- isochromen-1 -on und 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1-on werden wie schon mehrfach beschrieben mit Bortribromid zyklisiert. Isoliert werden 1 ,5 mg (0,83%) der gewünschten Verbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,43 (3H), 2,39 (1 H), 3,48 (1 H), 5,02 (1 H), 6,74 (1 H), 6,80 (1 H), 7,20 (1 H), 7,38 (1 H), 7,43 (1 H), 7,60 (1 H).

Beispiel 29 5-([7-Chlor-6-fluor-2,5-dihvdroxy-3.4-dimethyl-2-(trifluorme thyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminolchinolin-2(1 H)-on 264,3 mg (0,54 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentylid en]amino}- isochinolin-1 (2H)-on und 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}isochinolin-2(1 H)-on werden mit Hilfe von Bortribromid zyklisiert. Isoliert werden 7,4 mg (5,8%) der gewünschten Verbindung.

¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,43 (3H), 2,39 (1H), 3,49 (1H), 5,04 (1H), 6, 49 (1H), 6,63 (1H), 6,70 (1H), 6,78 (1H), 7,39 (1H), 8,15 (1H).

Analog den vorangegangenen Vorschriften können weiterhin hergestellt werden: a) 5-(r7-Chlor-2,5-dihvdroxy-3.4.6-trimethyl-2-(trifluormethyl) -1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochinolin-i (2H)-on

b) 5-(r7-Chlor-2,5-dihvdroxy-3,4,6-trimethyl-2-(trifluormethyl) -1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-2.3-dihvdroisoindol-1 -on

c) 5-(r7-Chlor-2.5-dihvdroxy-3.4.6-trimethyl-2-(trifluormethvn- 1 ,2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on

d) 3-Chlor-2,7.8-trimethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-6 - (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol

e) 5-(r7-Chlor-2,5-dihvdroxy-3.4.6-trimethyl-2-(trifluormethyl) -1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H)-on

fi 5-fr2.5-Pihvdroxy-3.4-dimethyl-7-(Drop-2-vn-2-(trifluormethv h-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -γnaminolisochinolin-1 (2H)-on

α) 5-(r2.5-Dihvdroxy-3.4-dimethyl-7-(Drop-2-vπ-2-(trifluormeth vn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vnamino)-2,3-dihvdroisoindol-1 -on

h) 5-(r2.5-Dihvdroxy-3.4-dimethyl-7-(prop-2-yl)-2-(trifluormeth yl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}isochromen-1 -on

i) 5-(r2.5-Dihvdroxy-3.4-dimethy[-7-(prop-2-vn-2-(trifluormethy l)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on

i) 5.6.7.8-Tetrahvdro-5-f(2-methylchinazolin-5-vπannino1-7.8-d imethyl-3- (prop-2-yl)-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol

k) 5-fr6-Fluor-3.4-diethyl-2.5-dihvdroxy-2-trifluormethyl-1.2.3 .4- tetrahvdronaphthälin-1 -vnaminolchinolin-2(1 H)-on

I) 2-Fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-vπamino1-7.8-diethyl-5.6.7 .8-tetrahvdro-6- (trifluormethvπnaphthalin-1.6-diol