Thiabendazolsorbat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft Thiabendazolsorbat, welches zur Konservierung von Oberflächen, insbesondere von Lebensmitteln, Futtermitteln, Kosmetika, pharmazeu- tischen Mitteln, Bedarfsgegenständen oder technischen Produkten u. a. eingesetzt werden kann. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Thiabendazolsorbat sowie Formulierungen, welche Thiabendazolsorbat und einen Stabilisator und/oder ein Formulierungshilfsmittel enthalten.

Während des Transports und der Lagerung können sich beispielsweise auf Früchten, Obst, pelletierten Futtermitteln oder festen Wasch-und Reinigungsmitteln auch unter optimierten Bedingungen Schimmelpilze oder Hefen ausbreiten und die Ware verderben. Verlängerte Handelswege und lange Lagerzeiten im Handel, die ausrei- chende Verkaufszeiten ohne Verderbniserscheinungen garantieren wollen, nehmen ständig an Bedeutung zu. Daher ist eine Konservierung der Oberfläche solcher Produkte notwendig, um sie vor Schaderregern nachhaltig zu schützen und zu einer verbesserten Haltbarkeit zu führen. Der eingesetzte Wirkstoff, der durch ein Tauch- oder Sprühverfahren auf die Früchte aufgebracht wird, verbleibt in der Regel fast voll- ständig auf bzw. in der Schale, und nur geringe Spuren gehen in den inneren, ess- baren Teil über.

Derzeit werden weltweit verschiedene Produkte als Oberflächenbehandlungsmittel in den oben genannten Bereichen verwendet. Beispielsweise werden Diphenyl (E 230), Orthophenylphenol (E 231), Natriumorthophenylphenol (E 232) in der Oberflächen- behandlung von Zitrusfrüchten eingesetzt.

Zur äußerlichen Konservierung von Zitrusfrüchten und Bananen wird weltweit häufig Thiabendazol (2- (Thiazol-4- yl) benzimidazol, E 233, CAS-Nr. : 148-79-8, Formel : C10H7N3S) verwendet. Thiabendazol ist ein weißes, geruch-und geschmackloses Pulver, das gut wasserlöslich und nur wenig löslich in Alkohol ist. Es ist ein breitwirksames systemisches Fungizid. Über die Wirkungen von Thiabendazol sind nur wenig Untersuchungen veröffentlicht, eine abschließende Bewertung der Giftigkeit des

Stoffes ist nach dem derzeitigen Kenntnisstand deshalb nicht möglich. Im Tierversuch erwies sich Thiabendazol jedoch in einigen Untersuchungen als krebserregend. Beim Menschen können hohe Dosen zu Wachstumsstörungen, verminderter Fruchtbarkeit und Nierenschäden führen.

Thiabendazol wird weiterhin schon seit Beginn der 60er Jahre als Wurmmittel im Human-und Veterinärbereich verwendet. Weiterhin findet es als Fungizid auch in der Landwirtschaft z. B. im Kartoffel-und Obstanbau Anwendung. Da Thiabendazol sehr gut wasserlöslich ist, kann es im Körper schnell abgebaut bzw. ausgeschieden werden. Nachteilig ist allerdings, dass der Stoff bei Kontakt mit Wasser auch sehr schnell von Oberflächen wie beispielsweise Obstschalen abgespült werden kann. Dies hat in den verschiedenen Anwendungsbereichen eine Reihe von Nachteilen. So wird beispielsweise bei der Saftbereitung im Haushalt oder in so genannten"Frucht- saftbars"o. ä. über den Saftkontakt eine gewisse Menge Thiabendazol in den Saft übertragen, so dass regelmäßig die für Zitrussäfte zugelassenen Höchstmengen überschritten werden. Weiterhin können über den Hand-Mund-Kontakt nicht uner- hebliche Mengen an Thiabendazol in den Körper gelangen. Dies trifft nicht nur auf die o. g. Verwendung, sondern auch auf den Einsatz während der Behandlung oder beim Umgang mit den Früchten zu.

Als Mittel gegen Parasiten führt die gute Wasserlöslichkeit zu extrem geringen Kontaktzeiten mit den Parasiten. Daher müssen wesentlich höhere Konzentrationen eingesetzt werden, um den beabsichtigten Erfolg zu erzielen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Substanz insbesondere für die Oberflächenbehandlung von Lebensmitteln zur Verfügung zu stellen, welche wenig wasserlöslich ist, aber mindestens den gleichen mikrobiologischen Schutz wie Thiabendazol verspricht und gegen bekannte Verderbniserreger wirkt. Außerdem sollte die Substanz leicht in der Lebensmittel-, Kosmetik-, Futter-oder verwandten Industriezweigen angewendet werden können und gesundheitlich möglichst ohne Bedenken sein. Diese Aufgabe wird gelöst durch eine definierte Verbindung aus Sorbinsäure und Thiabendazol, nämlich Thiabendazolsorbat, der Formel l :

Eine Möglichkeit zur Herstellung von Thiabendazolsorbat besteht in der Überführung von Thiabendazol zunächst in ein Halogenid, bevorzugt Chlorid, und der anschließen- den Umsetzung mit einem Sorbinsäuresalz, bevorzugt dem Kalium-oder Calciumsalz, bevorzugt in wässriger Lösung, wobei das Thiabendazolsorbat ausfällt und abgetrennt und gegebenenfalls gereinigt werden kann. Alternativ kann Thiabendazol durch Erhitzen in Wasser mit Sorbinsäure zu der entsprechenden Verbindung führen.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist überraschenderweise sehr schlecht wasser- löslich (< 0,005 Gew. -%). Damit kann diese Verbindung, nach Aufbringen auf Oberflächen, auch nur sehr schlecht mit Wasser oder wässrigen Medien abgelöst werden. Damit kommt es weder zum Abwaschen während der Lagerung und beim Hantieren mit den Erzeugnissen noch zur direkten Übertragung auf den menschlichen oder tierischen Körper. Weiterhin ist die Verbindung überraschenderweise in Alkoholen ausreichend löslich (ca. 1,3-< 1,5 Gew. -%), so dass eine Anwendung und Applikation durch Sprühen oder Tauchen möglich ist.

Das erfindungsgemäße Thiabendazolsorbat zeichnet sich durch eine leichte Handhab- barkeit aus. Es kann entweder als Reinsubstanz oder in Lösung, beispielsweise suspendiert in Wasser, bevorzugt in alkoholischer Lösung, bereitgestellt werden. Die Konzentration in alkoholischer Lösung beträgt dabei 0,5-1, 5 Gew. -%, bevorzugt 0,9

- 1, 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 1,2-1, 3 Gew. -%. Damit ist eine einfache und effektive Applizierung direkt auf die Lebensmitteloberfläche möglich.

Liegt das Thiabendazolsorbat in Lösung vor, können dieser Lösung auch Stabil- satoren und/oder Formulierungshilfsmittel wie Verdickungs-und Geliermittel zur besseren Verarbeitung oder Verteilung hinzugefügt werden. Zu Verdickungs-und Geliermitteln zählen beispielsweise : Agar-Agar, Alginate, Guarkernmehl, Gummi arabicum, Johannisbrotkernmehl, Pektine, Traganth, Xanthangummi und verschiedene Cellulosen ; weiterhin Sorbit, Sorbitanester und (Glycerin-Polyethylenglycol) Bricinoleat, Talgfettsäureester und Tammarindenkernmehle, Polyole wie 1, 2-Propandiol und Glycerin. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Thiabendazolsorbat Wachsen, mikrokristallinen Wachsen bzw. Wachsemulsionen, welche zur Behandlung von Früchten oder Gemüsen eingesetzt werden, in Mengen von 0,015 bis zu 1,5 Gew. -% zugesetzt werden. Unter Wachsen sollen dabei Ester hochmolekularer (C22-C38)-Fett- säuren mit einem hochmolekularen (C, 4-C38) ein-oder zweiwertigen Alkohol mit fett- ähnlichen Eigenschaften verstanden werden. Dies schließt Wachse natürlicher Herkunft wie Bienenwachs, Walrat, Lanolin, Palmenblätterwachse oder gängige wachsartige Substanzen wie Cadelillawachs mit ein. Besonders vorteilhaft hat sich die Behandlung von Früchten wie Citrusfrüchten, Äpfeln oder Birnen erwiesen. Weiterhin kann Thiabendazolsorbat auch zum Schutz von Holz und Holzgegenständen gegen Pilzbefall eingesetzt werden.

Magen-und Darmwürmer brauchen zur vollständigen Entwicklung den Wiederkäuer (Rind, Pferd, Schaf) als Wirt. Infektionsfähig sind die Larven. Besonders gefährdet sind Jungtiere, die zum ersten Mal mit der Umwelt in Kontakt kommen (Weidegang, Frei- lauf), da ihr Immunsystem nicht genügend ausgeprägt ist. Insbesondere bei der Wurmbehandlung gegen Parasitose, Nematodeninfestation (Erreger : Trichinella spirals) zeigt erfindungsgemäßes Thiabendazolsorbat gute Erfolge. Es kann in Suspensionen direkt oder über das Futter appliziert werden.

In mikrobiologischen Untersuchungen zeigte sich weiterhin eine gute antimikrobielle Wirkung einer Thiabendazolsorbatlösung. Besonders überraschend war die gute

Wirkung gegen wichtige pathogene Mikroorganismen, die weder von Kaliumsorbat noch von Thiabendazol alleine erreicht wird.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Thiabendazolsorbat In einem ersten Schritt wird Thiabendazol neutralisiert. Dazu werden 20,1 g (0,1 mol) Thiabendazol in 100 ml Wasser suspendiert. Dazu werden 0,105 mol Salzsäure als verdünnte Salzsäure langsam zugegeben. Anschließend werden zu dieser Reaktions- lösung 15 g Kaliumsorbat gegeben. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Mit Ethanol wird der Rückstand aufgenommen und das ausfallende Kaliumchlorid abgefiltert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und getrocknet.

Beispiel 2 Herstellung von Thiabendazolsorbat 20,8 Thiabendazol werden zusammen mit 20,8 g Sorbinsäure in Wasser vorgelegt.

Unter Rühren wird 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Wasser abdestilliert und der Rückstand bei 45 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 30,2 g Thiabendazol- sorbat.

Beispiel 3 (Löslichkeit in Wasser) 12,1 mg der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden in 100 g entmineralisiertem Wasser eingewogen und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Stunden war noch sehr fein verteilte Substanz sichtbar. In einem weiteren Versuch wurden 5,0 mg der in Beispiel 2 erhaltenen Substanzen zu 100 g Wasser gegeben. Nach 5 Stunden Lösezeit waren noch immer ungelöste Anteile an der Oberfläche zu beobachten. Die Löslichkeiten der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung in Wasser ist < 0,005 Gew. -%.

Beispiel 4 (Löslichkeit in Ethanol) Es wurde die Alkohollöslichkeit von der in Beispiel 2 erhaltenen Substanz geprüft.

Dazu wurde wie in Bespiel 3 beschrieben vorgegangen. Anstelle von Wasser wurde

Ethanol eingesetzt. In Ethanol sind < 1,5 Gew. -%, mindestens aber 1,3 Gew. -%, löslich.

Beispiel 5 (Löslichkeit in Glycerin) Es wurde die Löslichkeit von der in Beispiel 2 erhaltenen Substanz geprüft. Dazu wurde wie in Bespiel 3 beschrieben vorgegangen. Anstelle von Wasser wurde Glycerin eingesetzt. Die Löslichkeit in Glycerin beträgt < 0,04 Gew. -%, aber mindestens 0,03 Gew. -%.

Beispiel 6 (Mikrobiologische Wirksamkeit) In mikrobiologischen Untersuchungen wurde die in Beispiel 2 erhaltene Substanz mit Kaliumsorbat und Thiabendazol verglichen. Dazu wurden von Kaliumsorbat wässrige Stammlösungen, von Thiabendazol und Thiabendazolsorbat ethanolische Stamm- lösungen so eingesetzt, dass die Wachstumskontrollen (Nährboden mit Alkoholzusatz, aber ohne Wirkstoff) in jedem Fall positiv ausfielen. Im Versuch wurden die folgenden Nährmedien verwendet : Malzextrakt-Bouillon, pH 5 (Fa. Oxoid, Bestell-Nr. CM 57) für Hefen und Schimmelpilze und Caseinpepton-Sojamehl-Pepton-Lösung, pH 5 (Fa. Oxoid, Bestell-Nr. CM 129) für Bakterien. Die Koloniezahl des Inokulums betrug ca. 103 KBE. Der pH-Wert bei allen Ansätzen lag bei konstant 5,0. Die Proben wurden bei 48 2 h bei 36 °C (Bakterien) bzw. 5 Tage bei 20 °C (Hefen und Schimmelpilze) bebrütet. Als Kontrollen wurden jeweils eine Positiv-Kontrolle (nur Bouillon und Mikroorganismus) und eine Negativ- Kontrolle (Substanz in entsprechender Verdünnung und Bouillon) mitgeführt. Zur MHK-Bestimmung wurden nur zwei Konzentrationen 200 ppm und 400 ppm eingesetzt.

Ergebnisse :

Mikroorganismus MHK in ppm KS TB TBsorbat Bacillus subtilis ATCC 6633 <200 <200 <200 Pseudomonas aeruginosa DSM 1117 <200 <200 <200 Escherichia coli, Wildstamm 400 >400 400 Listeria monocytogenes (Wildstamm) >400 >400 400 Staphylococcus aureus DSM 1104 400 <200< 200 Penicillium brevicompactum DSM 2215 400 <200 <200 Aspergillus niger, Wildstamm >400 <200 <200 Rhodotorula mucilaginosa DSM 70403 <200 <200 <200 Geotrichum candidum DSM 1240 >400 400 400 Mucor mucedo, DSM 809 <200 400 <200 <200.

KS = Kaliumsorbat TB = Thiabendazol Tbsorbat = Thiabendazolsorbat In allen Fällen zeigt Thiabendazolsorbat eine gute antimikrobielle Wirkung. Gegen zahlreiche Mikroorganismen wirkt es außerdem besser als Thiabendazol oder Kalium- sorbat allein. Dies trifft u. a. auf pathogen Mikroorganismen wie E. coli oder L. monocytogenes zu. Insbesondere diese Mikroorganismen tragen zum Verderb zahl- reicher Lebensmittel bei und führen damit direkt zu einem erheblichen wirtschaftlichen Schaden. Entscheidender ist jedoch der durch diese Mikroorganismen hervorgerufene wirtschaftliche Folgeschaden durch die folgenden menschlichen Erkrankungen und natürlich die Erkrankungen selbst.

Beispiel 7 Bananen werden mit einer ca. 1,4 Gew. -%-igen, ethanolischen Thiabendazolsorbat- Lösung besprüht, so dass 5 mg/kg der in Beispiel 1 hergestellten Substanz auf der Oberfläche verbleiben. Die so behandelten Bananen weisen im Vergleich zu unbehan- delten Bananen eine wesentlich verlängerte Haltbarkeit auf.

Beispiel 8 Badeschwämme, Schmink-und Rasierpinsel und Haarkämme aus natürlichen Materialien können durch eine einmaligen Sprühbehandlung mit einer ca. 1,4 Gew. -%- igen, ethanolischen Thiabendazolsorbat-Lösung, auch unter feuchten Lagerbedingun- gen, in ihrer Haltbarkeit wesentlich verlängert werden. Dabei müssen ca. 10 mg/kg der in Beispiel 2 hergestellten Substanz auf der Oberfläche verbleiben.

Beispiel 9 Tierfutterpellets zur Kälberfütterung werden mit einer ca. 1,5 Gew. -%-igen, ethano- lischen Thiabendazolsorbat-Lösung besprüht, so dass ca. 1 mg/kg der in Beispiel 1 hergestellten Substanz auf der Oberfläche verbleiben. Die so behandelten Tierfutter weisen im Vergleich zu unbehandelten eine wesentlich verlängerte Haltbarkeit auf.

Beispiel 10 (Nacherntebehandlungsmittel) Kartoffeln und verschiedene Wurzelgemüse werden zur Behandlung vor der Lagerung mit einer 1,0 Gew. -%-igen Suspensionen von Thiabendazolsorbat (aus Beispiel 1) in Wasser (enthaltend 0,5 % Carboxymethylcellulose) gewaschen. Eine verlängerte Halt- barkeit und Frische wird erzielt.

Beispiel 11 (Zierpflanzenbehandlung) Zierpflanzen werden vor längeren Transporten in Schiffen oder LKW mit einer 1,0 Gew. -%-igen ethanolischen Thiabendazolsorbat-Lösung behandelt. Es werden frisch aussehende, schimmelpilzfreie Pflanzen erhalten. Alternativ können wässrige Supen- sionen (enthaltend ca. 0,1 % Traganth oder Gummi arabicum), die 1,0 Gew. -%-ig an Thiabendazolsorbat sind, eingesetzt werden.