Epothilone (DE 4138042) sind Naturstoffe mit außerordentlicher biologischer Wirkung, z. B. als Mitosehemmer, Mikrotubuli-modifizierende Agenzien, Cytotoxica oder Fungizide. Insbesondere verfügen sie über Paclitaxel-ähnliche Eigenschaften und übertreffen Paclitaxel (Taxol) in einigen Tests noch an Aktivität.

Einige Derivate befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Krebsleiden (Nicolaou et al.

Angew. Chem. Int. Ed. 1998,37, 2014-2045 ; Flörsheimer et al. Expert Opin. Ther. Patents 2001,11, 951-968).

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue epothilonartige Derivate bereitzustellen, die ein besseres Profil bezüglich ihres präklinischen und klinischen Entwicklungspotentials aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) : worin A ein Heteroalkyl-, ein Heterocycloalkyl-, ein Heteroalkylcycloalkyl-, ein Heteroaryl-oder ein Heteroarylalkylrest ist, bevorzugt ein Heteroarylalkylrest oder ein Heteroarylrest, G-E aus folgenden Gruppen ausgewählt ist,

oder Teil eines gegebenenfalls substituierten Cyclopropylrings ist, wobei die bevorzugte Methylgruppe auch durch eine andere Alkygruppe ersetzt sein kann, wobei die Gruppe - (CH) =C (Me)- bevorzugt ist, n gleich 0, 1 oder 2 ist, Rl Wasserstoff, eine Cl-C4-Alkyl-oder eine C3-C4- Cycloalkylgruppe ist, bevorzugt eine C1-C4-Alkyl-oder eine C3-C4-Cycloalkylgruppe, insbesondere bevorzugt eine Methylgruppe, X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR2 ist, wobei R2 ein Wasserstoffatom, OH, NH2, NH (Alkyl), N (Alkyl) 2, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocyclo-alkyl-, Aralkyl-oder ein Heteroaralkylrest ist und R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder zusammen Teil einer Cycloalkyl- gruppe mit 3 oder 4 Ringatomen sind, bevorzugt C1-C4- Alkylgruppe, besonders bevorzugt Methyl,

oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung der- selben.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Koh- lenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 (d. h. 1, 2,3, 4,5 oder 6) Kohlenstoffatome aufweist, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2, 2-Dimethylbutyl- oder n-Octylgruppe.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 (d. h. 2,3, 4,5 oder 6) Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Allyl-, Acetylenyl- , Propargyl-, Isoprenyl-oder Hex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl-oder eine Alkinyl-Gruppe, wie vorstehend definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff), z. B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z. B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-oder 2, 3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z. B. Methyl-

carboxyalkylester, Carboxy-alkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo-bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, bevorzugt 1 oder 2 Ringe), die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z. B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo-bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-oder Schwe- felatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydrothiophen-, N-Methylpiperazin-oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen..

Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkylcycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Cycloalkyl-bzw. Heterocycloalkyl-wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, bevorzugt 1 oder 2, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z. B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3-oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3-oder

4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl-oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl- Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, z. B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Thiophen-und Isochinolinyl-Gruppe.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen. Definitionen sowohl Aryl-bzw. Heteroaryl-wie auch Alkyl-, ; Alkenyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> Alkinyl-und/oder Heteroalkyl-und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten, z. B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2-oder 3-Ethyl- indolyl-oder 4-Methylpyridino-Gruppe.

Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl umfassen die nichtsubstituierten Gruppen aber auch die jeweiligen Gruppen in substituierter Form. Diese substituierten Gruppen, ggf. gekennzeichnet durch den Ausdruck"gegebenenfalls substituiert"beziehen sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoff atome (bevorzugt 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2) solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom oder OH, SH, NH2 oder NO2- Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl-oder

Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind (bevorzugt sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, und Arylgruppen) (d. h. es sind ein oder mehrere Wasserstoffatome (bevorzugt 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2) durch diese Gruppen ersetzt), wobei diese wie vorstehend definiert sind.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische. davon umfasst.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei A eine Gruppe der Formel-C (CH3) =CHR5,-C (C2H5)-CHR5,-C (C1) =CHR5 oder-CH=CHR5 ist, wobei R5 ein Heteroaryl-oder ein Heteroarylalkylrest ist.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei A die allgemeine Formel (II) bis (V), bevorzugt (II) oder (III) aufweist :

iv v wobei Q ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR7 ist, wobei R7 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Heteroalkylgruppe ist, z ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist und R6 eine Gruppe der Formel ORB oder IHRE, eine Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-oder eine Heteroalkylgruppe (bevorzugt eine Gruppe der Formel CH2OR8 oder CH2NHR8) ist, wobei Rs ein Wasserstoffatom, eine Cl-C4-Alkylgruppe oder eine C1- C4-Heteroalkylgruppe (bevorzugt ein Wasserstoffatom) ist.

Bevorzugt sind die Gruppen (II), (III) sowie, (V), insbesondere die Gruppe (II). R6 ist bevorzugt eine Alkylgruppe, insbesondere Methyl.

Besonders bevorzugt ist z eine CH-Gruppe.

Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei Q ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist, insbesondere ein schwefelatom, bevorzugt in der Gruppe (II).

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei R6 eine Gruppe der Formel CH3, CH2OH oder CH2NH2 ist.

Weiter bevorzugt ist R2 ein Wasserstoffatom oder eine C- C4-Alkylgruppe (besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom).

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei X ein Sauerstoffatom ist.

Ausserdem ist R1 bevorzugt eine Methyl, Ethyl oder eine Propylgruppe ; besonders bevorzugt eine Methylgruppe.

Wiederum bevorzugt sind R3 und R4 Methylgruppen.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze (oder Mischsalze) von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Tri- fluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z. B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.

Die Pro-Drugs (siehe z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff), die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z. B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z-B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl-oder Acetyloxy-Gruppe.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vor- liegenden Erfindung.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden : oral, z. B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen ; parenteral, z. B. als injizierbare Lösung ; rektal als Suppositorien ; durch Inhalation, z. B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch

verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arznei- mittelträgersubstanzen vermischt werden, z. B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträ- gerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen.

Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z. B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittel- trägerstoffe wie z. B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man kompri- mierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z. B.

Sauerstoff, Stickstoff, Edelgase und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszu- satzstoffe und Antioxidantien enthalten.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können weitere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Be- handlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.

Zur Behandlung von Krebserkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis

von 1 Hg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 10 Ag bis 25 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.

Beispiele Die Synthese des"northern half alcohol"ist in W00232844 beschrieben Baustein A (Südhälfte) A1) 2-Brom-2-methyl-pentan-3-on

2-Methyl-3-pentanon (10g, 100 mmol) wird in CC14 (50. ml) gelöst und mit NBS (18.7 g, 105 mmol) und einer katalytische Menge AIBN versetzt. Die Mischung wird 5 h bei rt unter Bestrahlung mit einer 100 W Lichtquelle gerührt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser (2 x 20 ml), NaHCO3 (1 x 20 ml) und wiederum mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen. Trocknen über Na2S04 und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum ergeben das Rohprodukt als gelbes Öl, welches durch Säulenchromatographie (PE : EE 25 : 1) gereinigt wird.

H-NMR (400 MHz, CDCl3) : # = 1.13 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1. 87 (s, 6H), 2.85 (q, J=7.4 Hz, 2H) A2) <BR> <BR> (1, 1-Dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)-essigsäureethylester

1 1 teqHSCHzCOzCzHs \/ 1 eq triethylamine o CH2cl2, ODc-rilovernight O O 80% Zu einer Lösung von 2-Brom-2-methyl-pentan-3-on (A1) (13.5g, 75 mmol) in CH2C12 (400 ml) und NEt3 (7.57 g, 10.42 ml, 75 mmol) wird unter Rühren bei 0°C langsam eine Lösung von 2-Mercaptoessigsäureethylester (9 g, 8.2 ml, 75 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) zugetropft. Es wird 3 h bei 0°C und weitere 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (100 ml) und Lake (brine) (100 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (PE : EE 25 : 1) gereinigt., H NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 1. 06 (t, J=7. 0 Hz, 3H), 1. 15 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 2.74 (q, J=7. 4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 4. 15 (q, J=7. 42 Hz, 2H), A3) (1, 1-Dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)-essigsäure Zu einer Lösung von (1, l-Dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)- essigsäureethylester (A2) (18 g, 82 mmol) in einem THF/H2O-Gemisch (400 ml 3 : 1) wird LiOH (6.88 g, 164 mmol) gegeben und die Mischung für 4 h bei rt gerührt. Es wird mit Wasser (100 ml) verdünnt und die Mischung mit HCl auf

pH 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Et2O (2 x 100 ml) extrahiert und die vereinigten org. Phasen mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (PE : EE 1 : 1 + 1% Essigsäure) gereinigt.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 6 = 1. 05 (t, J-=7. 0 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.47 (s, 6H), 2.73 (q, J=7. 0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H) A4) (2-Methyl-3-oxo-pentan-2-sulfinyl)-essigsäure (TPT 173) Zu einer Lösung von (1, 1-Dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)- essigsäure (A3) (0.25 g, 1.32 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wird Metachlorperbenzoesäure (0.23 g, 1.32 mmol) gegeben und die Mischung bei 0°C für 3 h gerührt. Es wird mit Wasser (5 ml) verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (PE : EE 1 : 1 + 1% Essigsäure) gereinigt.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 6 = 0. 98-1. 05 (m, 3H, CH3-5), 1.43, 1.48 (2 x s, 6H, CH3-1, 2-CH3), 2.53-2. 79 (m, 2H, CHz-4), 3.37, 3.54 (2 x d, 2H, SCH2), 8.82 (bs, 1H, OH) C8H14O4S (206.26, 206. 06), HRMS : ber. (M+Na) + 229.0505, gef. 229.0510 A5) <BR> <BR> <BR> (3-Brom-1, 1-dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)-essigsäure (DUE 214) Zu einer Lösung von (1, 1-Dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)- essigsäure (A3) (0. 3 g, 1.58 mmol) in CH2C12 (10 ml) wird PhNMe3+Br- (0.62 g, 1.66 mmol) gegeben und die Mischung für 20 min bei 0°C und weitere 60 min bei RT gerührt. Es wird Wasser (20 ml) zugefügt, rnit Et20 (3 x 30 ml) extrahiert und die organische Phase mit HCl (1N, 30 ml) und brine (30 ml) gewaschen. Trocknen über Na2SO4 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergeben das Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie (PE : EE 1 : 1 + 1% Essigsäure) gereinigt wird.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : # = 1. 15, 1. 64 (2 x s, 6H, 1- (CH3)2), 1.81 (d, 3H, CH3-4), 3.18 (dd, 2H, SCH2), 5.07 (q, 1H, CH-3) C8H13BrO3S (269.16, 267.98), HRMS : ber. (M+Na) + 290.9661, gef. 290.9669 A6) <BR> <BR> <BR> (4-Brom-2-methyl-3-oxo-pentan-2-sulfonyl)-essigsäure<BR& gt; <BR> <BR> (TPT141_1) Zu einer Lösung von (3-Brom-1, 1-dimethyl-2-oxo- butylsulfanyl)-essigsäure (A5) (0. 77 g, 2.9 mmol) in Essigsäure (6 ml) wird 30 % H2O2 (1.91 g, 5.74 ml, 56 mmol) zugegeben und die Mischung 4 h bei RT gerührt. Es

wird mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (PE : EE 1 : 1 + 1% Essigsäure) gereinigt.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 1. 77, 1.97 (2 x s, 6H, CH3-1, 2-CH3), 1. 80 (d, 3H, CH3-5), 4. 03, 4. 20 (2 x d, 2H, SO2CH2), 4.74 (bs, 1H, OH), 4.92 (q, 1H, CH-4) CeHigBrOsS (301.15, 299.97), ESI-MS: (M-H) 299.03 A7) (2-Oxo-propylsulfanyl)-essigsäuraethylester Br Br Br 0, 2eq HSCH2CO2C2Hs Br 0, 2 ec ; triethylamine C2HsO1zx5X Il CHZC12, O'C-d, over night O O 32% Entsprechend Vorschrift A2 wird ein Überschuß Dibromaceton (sehr tränenreizend) umgesetzt. Die resultierende Verbindung ist sehr hydrolyseempfindlich und sollte möglichst wasserfrei und bei tiefer Temperatur aufbewahrt werden.

C7H1lBrO3S (254) -gef. 255 (M+H) Baustein B (Nordhälfte) B1) tert-Butyl 2-acetoxyacetoacetat Zu einer Suspension von Natriumacetat (30.76 g, 375 mmol) in DMF (250 mL) wird tropfenweise tert-Butyl 2-bromo- acetoacetat (59.27 g, 250 mmol) gegeben. Nach 90

minütigem Rühren bei RT wird Wasser (415 ml) zugefügt und mit Ethylacetat (3 x 325 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (3 x 325 ml) und brine (325 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das resultierende Öl wird durch Destillation (12 mbar, 128°) gereinigt.

1H-NMR (200 MHz, CDC13) : # = 1.50 (s, 9H, C (CH3) 3), 2.22 (s, 3H, CH3COO), 2.34 (s, 3H, CH3C0), 5.41 (s, 1H, CH) ppm CloHieOs (216. 23, 216. 10), MS (CI) : m/z (W) = 117 (19), 143 (12), 161 (100), 205 (43), 207 (12), 217 (18) ; HRMS : ber.

(MH+) 217.1076, gef. 217. 1046.

B2) Z-2-Acetoxy-2-acetyl-5s9-dimethyl-deca-4, 8-dien-säure- tert-butylester O O NaH, Nerylbromid 0 tuf Tuf OAc z Ac0 CQ2tBu tert-Butyl 2-acetoxyacetoacetat (B1) (19.5 g, 90 mmol) wird bei 0°C tropfenweise zu einer gerührten Suspension von NaH (2.59 g, 108 mmol) in THF (180 mL) gegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wird Nerylbromid (19.6 g, 90 mmol) ebenfalls tropfenweise bei 0°C zugefügt und die Mischung für weitere 16 h bei RT gerührt. Es wird mit Et2O (750 mL) verdünnt, mit Wasser (3x200 mL) und brine 1#200 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reingungsschritte weiterverwendet werden.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 = 1.46 (s, 9H, C (CH3) 3), 1. 60 (s, 3H, =C (CH3)), 1.68 (s, 3H, =C (CH3) ), 1.70 (s, 3H, =C (CH3)), 2.00-2. 05 (m, 4H, CH2-6, CHz-7), 2.16 (s, 3H, CH3C00), 2.31 (s, 3H, CH3CO), 2.82-2. 87 (m, 2H, CH2-3), 5. 00-5.09 (m, 2H, CH-4, CH-8) ppm.

MS (CI) : m/z (%) = 353 (13) (MH+), 298 (21), 297 (100), 279 (14), 255 (10), 253 (13), 237 (27), 219 (20), 209 (65), 193 (10), 175 (6), 153 (7), 137 (16) ; HRMS : ber.

(MH+) 353.2328, gef. 353.2324.

B3) (4Z, 8E) -2-Acetoxy-2-acetyl-5, 9-dimehtyl-10-hydroxy-deca- 4,8-dien-säure-tert-butylester Selendioxidpulver (0.16 g, 1.42 mmol) wird in CH2Cl2 (50 mL) suspendiert und eine 70% tert-butylhydroperoxid Lösung (10.2 g, 79.5 mmol) zugefügt und die entstandene Mischung 30 min bei rt gerührt. Danach wird B2 (10.0 g, 28.4 mmol) zugegeben und weiter 48 h bei rt gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum wird Toluol (50 mL) zugefügt und wiederholt eingeengt (Entfernen von tert-butylhydroperoxid). Der Vorgang wird 3 mal wiederholt und das erhaltene Öl durch Flashchromatographie (PE: EE 2 : 1) gereingt.

1H-NMR (250 MHz, CDCl3) : #. = 1.45 (s, 9H, C(CH3) 3), 1.66 (s, 3H, =C (CH3) ), 1.71 (s, 3H, =C (CH3)), 1.90-2. 15 (m, 4H, CH2-6, CH2-7), 2.15 (s, 3H, CH3C00), 2.31 (s, 3H, CH3CO), 2.85-2. 88 (m, 2H, CH2-3), 3.99 (s, 2H, CH2-10), 5.02 (m, 1H, CH-4), 5.38 (m, 1H, CH-8) ppm. C20H32O6 (368.46, 368.22), MS (CI) : m/z (%) = 369 (6) [M+H] +, 329 (6), 311 (26), 295 (100), 271 (11), 253 (24), 235 (14), 203 (10), 169 (9), 135 (10) ; HRMS : ber. (MH+) 369.2277, gef.

369. 2288.

B4) Z- (9S)-2-Acetoxy-2-acetyl-5, 9-dimethyl-1O-hydroxy-deca-4-<BR> en-säure-tert-butylester s i v Ru (S-BINAP) (OAc) 2 H OH z OH O2tBu H H2, 100 bar, MeOH, H2O OX OH i2--

B3 (7.94 g, 21.6 mmol) wird in einer Mischung aus absolutem Methanol (15.0 mL) und Wasser (750 yl) gelöst.

Die Mischung wird entgast und Ru (S-BINAP) (OAc) 2 (185 mg, 1 mol%) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird in einen Autoklaven mit Rührer überführt, 5 mal mit Wasserstoff gespült und die Apparatur für 22 h unter Rühren unter einen Wasserstoffdruck von 100 bar gesetzt. Der Überdruck wird entfernt und das Gemisch im Vakuum eingeengt. Das erhaltene braune Öl wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 2 : 1) gereinigt.

'H-NMR (250 MHz, CDCl3) : # = 0.91 (d, 3H, J = 6.4 Hz, 9- CH3), 1. 45 (s, 9H, C (CH3) 3), 1.68 (s, 3H, 5-CH3), 1.0 - 2.06 (m, 7H, CH2-6, 7,8, CH-9), 2.15 (s, 3H, CH3C00), 2.31 (s, 3H, CH3CO), 2.84-2. 88 (m, 2H, CH2-3), 3.41 (dd, AB, , T, = 10.5 Hz, J2= 6.3 Hz, 1H, CH2-10), 3.49 (dd, AB, Jl= 10.5 Hz, J2= 5.9 Hz, 1H, CH2-10), 5.00 (t, 1H, CH-4) ppm. C20H3406 (370.48, 370.24), MS (CI) : m/z (%) = 369 (6) [M+H] + ; HRMS : ber. (MH+) 371. 2433, gef.

371. 2420 B5) Z-(10S)-3-Acetoxy-11-hydroxy-6, 10-dimethyl-5-undecen-2-on B4 (1.03 g, 2.79 mmol) wird in CH2Cl2 (28 mL) gelöst und TFA (2.80 mL) zugefügt. Nach 2-stündigem Rühren wird die Mischung im Vakuum eingeengt und das erhaltene Öl in Methanol (28 mL) aufgenommen. Es wird NaHC03 (5.6 mL) zugefügt und die Suspension für 140 min bei RT gerührt.

Verdünnen mit Et2O (200 mL), Waschen mit Wasser (2 x 50 mL), brine (50 mL), Trocknen über Na2SO4. und Einengen im Vakuum ergeben das Rohprodukt. Es wird durch Säulenchromatographie (PE : EE 3 : 2) gereinigt.

'H-NMR (400 MHz, CDC13) : # = 0.92 (d, 3H, J= 6. 6 Hz, 10- CH3), 1.00-1. 20 (m, 1H), 1.30-1. 50 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.70 (s, 3H, CH3-6), 2. 01 (m, 2H), 2.14, 2.16 (2 x s, 6H, CH3-1, CH3C00) 2.48 (m, 2H, CH2-4), 3. 46 (m, 2H, CH2- 11), 4.98 (m, 1H, CH3-3), 5.11 (m, 1H, CH3-5) ppm. C15H26O4 (270.36, 270.18), MS (ESI-MS) : m/z (%) = 563. 3 (100) [2M+Na] +, 293.0 (54) [M+Na]+, 271.1 (7) [M+H] + B6) Z- (10S)-3-Acetoxy-I1-tert-butyldimethylsilyLoxy-6, 10- dimethyl-5-undecen-2-on B5 (528 mg, 1.95 mmol) wird in absolutem CH2C12 (10.0 mL) gelöst. Nach erfolgter Zugabe von TriethyLamin (541 yl, 3.90 mmol) und DMAP (12 mg, 0.10 mmol) wird die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und TBDMSC1 (368 mg, 2.44 mmol) zugefügt. Es wird über Nacht gerührt und Methanol (460 pl) zugegeben und für weitere 30 min gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch Flashchromatographie (PE : EE 10 : 1) gereinigt.

H-NMR (400 MHz, CDCl3): # = 0.02 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.83 (d, 3H, J= 6.4 Hz, 10-CH3), 0.86 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 0.94- 1.07 (m, 1H), 1.20-1. 42 (m, 3H), 1.46-1. 58 (m, 1H), 1.66 (s, 3H, 6-CH3), 1.89-2. 01 (m, 2H), 2.10, 2.12 (2 x s, 6H, CH3-1, CH3COO), 2.38-2. 47 (m, 2H, CH2-4), 3.33 (dd, 1H, J= 9. 8 Hz, J= 6.4 Hz, CH2-11), 3.39 (dd, 1H, J= 10 Hz, J= 6.0 Hz, CH2-11), 4. 94 (t, 1H, J=6. 4 Hz, CH-3), 5.03- 5.07 (m, 1H, CH-5) ppm. C21H40O4Si (384. 63, 384.27), MS (CI) : m/z (%) = 385 (13) [M+H] +, 327 (13), 267 (26), 253 (6), 193 (40), 175 (62), 117 (100). HRMS : ber. (MH+) 385.2774, gef. 385.2785

B7) Z-(10S)-11-(tert-Butylidimethylsilyloxy)-3-hydroxy-6, 10- dimethyl-5-undecen-2-on B6 (1. 94 g, 5.05 mmol) wird in Methanol (20. 0 ml) gelöst und eine gesättigte K2CO3-Lösung (400 µl) zugefügt. Nach 10 minütigem Rühren bei RT wird brine (30 mL) zugegeben und mit Et20 (5 x 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit brine (50 mL) gewaschen, über NaSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 4 : 1) gereinigt.

1H-NMR (400 MHz, Cd13) 0.04 (s, 6H, Si (CH3) 2).

0.86 (d, 3H, J=6. 4 Hz, 10-CH3), 0.89 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 1. 00-1. 65 (m, 5H, CH2-8, 9, CH-10), 1. 70 (s, 3H, 6-CH3), 1. 96-2. 04 (m, 2H, CH2-7), 2.19 (s, 3H, CH3-1), 2.34- 2.41, 2.52-2. 58 (2 x m, 2H, CH2-4), 3.30-3. 44 (m, 2H, CH2-11), 4.19-4. 23 (m, 1H, CH-3), 5.08-5. 11 (m, 1H, CH-5) ppm. C1gH3803Si (342.59, 342.26), HRMS : ber.

342.2590, gef. 342.2583 B8) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (R)-a-Methoxyphenylessigsäure-Z- (1S, 8S)-1-acetyl-9- (tert- butyldimethylsilyloxy) -4, 8-dimethylnon-3-enyl ester s OTBS Methoxyphenylessigsäure oi OTBS 2 1 OTBS : DMAP, EDCI, CH, CIZ' OH o 0 Zu einer Lösung von B7 (2.41 g, 7.04 mmol), (R)-a- Methoxyphenylessigsäure (1.28 g, 7. 75 mmol) und DMAP

(86 mg, 0. 70 mmol) in CH2Cl2 (72.0 mL) wird EDCI (2.70 g, 14.09 mmol) zugegeben und die erhaltene Mischung für 2 h bei RT gerührt. Es wird mit Et20 (250 mL) verdünnt, mit Wasser (2 x 100 mL) und brine (100 mL) gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Einengen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließende Säulenchromatographie (PE : EE 10 : 1) ergeben das Produkt.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : # = 0.01 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0.83 (d, 3H, J=6. 8 Hz, 8-CH3), 0.86 (s, 9H, SiC (ci3) 3), 0.92- 1.62 (m, 5H, CH2-6, 7, CH-8), 1.63 (s, 3H, 4-CH3), 1.76 (s, 3H, CH3C0), 1.84-2. 01 (m, 2H, CH2-5), 2.34-2. 50 (m, 2H, CH2-2), 3.35 (dd, 1H, J= 9.7 Hz, J= 6. 4 Hz, CH2- 9), 3.39 (dd, 1H, J= 9. 8 Hz, J= 6. 1 Hz, CH2-9), 3.42 (s, 3H, OCH3), 4.79 (s, 1H, CHOCH3), 4.93-5. 30 (m, 2H, CH-1, 3), 7.35-7. 49 (m, 5H, phenyl-CH) ppm. C28H460sSi (490.75, 490.31), HRMS : ber. 490.3115, gef, 490.3107 B9) (R)-a-Methoxyphenylessigsäure-Z- (lS, 8S) -9- (tert- butyldimethylsilyloxy)-4, 8-dimethyl-1-[E-1-methyl-2-(2- methylthiazol-4-yl)-vinyl]-non-3-enyl ester v S/ t Z OTBS Phosphoniumsalz O, = o OTBS O _ OMe N NaHMDS, THF i'_ 0 0 0 0 Eine Lösung von Tributyl- (2-methylthiazol-4-ylmethyl)- phosphonium chloride (1. 02 g, 2.92 mmol) in abs. THF (19.0 mL) wird auf-78 °C gekühlt und es wird tropfenweise NaHMDS (2 M in THF, 1.56 mL, 3.12 mmol) zugegeben. Nach 10 minütigem Rühren, wird eine Lösung von B8 (1.19 g, 2.43 mmol) in abs. THF (8.0 mL) zugefügt und 60 min bei-78°C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit NH4C1 (45 mL) gequencht und mit Et2O (5 x 25 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3x30 mL) und brine (1x50 mL) gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 5 : 1) gereingt.

H-NMR (300 MHz, CDC13) : 5 = 0.02 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0. 84 (d, 3H, J=6. 9 Hz, 8-CH3), 0.89 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 0. 95- 2. 05 (m, 7H), 1. 51 (s, 3H, 4-CH3), 2. 05 (s, 3H), 2. 29 (t, 2H, J=7.2 Hz, CH2-2), 2.70 (s, 3H, SCCH3), 3.30-3. 46 (m, 2H, CH2-9), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.75-4. 80 (m, 1H, CH-1), 4.78 (s, 1H, HOCH3), 5.25 (t, 1H, J=6. 6 Hz, CH-3), 6.48 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.32-7. 37 (m, 3H), 7. 43-7.46 (m, 2H) ppm. C33H51NO4Ssi (585.91, 585.33), HRMS : ber. (MH+) 586.3390, gef. 586.3381 B10) (1E, 5Z, 3S, lOS) (tert-Butyldimethylsilyloxy)-2, 6, 10- trimethyl-1-(2-methylthiazol-4-yl)-undeca-1 r 5-dienr 3-ol Zu einer Lösung von B9 (0.59 g, 1.00 mmol) in Methanol (10.0 mL) wird festes K2CO3 (0.28 g, 2.00 mmol) zugegeben und die entstandene Mischung 90 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat (40 mL) aufgenommen. Es wird mit Wasser (3x10 mL) und brine (10 mL) gewaschen über Na2S04, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 3 : 1) gereingt.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 8 = 0.03 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0. 86 (d, J=6. 7 Hz, 3H, 10-CH3), 0. 89 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 1. 00- 1.65 (m, 5H), 1.71 (s, 3H, 6-CH3), 1.84 (d, 1H, OH), 2.01- 2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H, 2-CH3), 2.35 (m, 2H, CH2-4), 2.71 (s, 3H, SCCH3), 3.35 (dd, J= 9.7 Hz, J=6. 5 Hz, 1H, CH2-11), 3.44 (dd, J=9.7 Hz, J=5.9 Hz, 1H, CH2-11), 4.13

(m, 1H, CH-3), 5.16 (m, 1H, CH-5), 6.56 (s, 1H, CH-1), 6. 94 (s, 1H, CHS) ppm. MS (CI) : m/z (e) = 438 (13) [M+H] +, 420 (27), 396 (4), 380 (12), 364 (4), 259 (27), 213 (100). C24H43NO2SSi (437.75, 437.28), HRMS : ber. (M+Na) + 460.268, gef. 460.2676.

B11) (R) -a-Methoxyphenylessigsäure-Z- (1S, 8S)-9- (tert- butyldimethylsilyloxy) -4, 8-dimethyl-1-[(lE)-l-methyl-2- (2-methylthiazol-4-yl)-vinyl]-non-3-enyl ester /u-/O/ OTBS Phosphoniumsalz _ OTBS O oye N NaHMDS, THF' Ph Ph 0 0 Eine Lösung von Tributyl-(2-methyloxazol-4-ylmethyl)- phosphonium bromid (0.43 g, 1.12 mmol) in abs. THF (10 mL) wird auf-78 °C gekühlt und es wird tropfenweise NaHMDS (2 M in THF, 0.64 mL, 1.12 mmol) zugegeben. Nach 10 minütigem Rühren, wird eine Lösung von B8 (0.48 g, 0.97 mmol) in abs. THF (4 mL) zugefügt und 120 min bei- 78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NH4C1 (10 mL) gequencht und mit Et20 (5 x 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3x15 mL) und brine (1x20 mL) gewaschen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 4 : 1) gereingt.

H-NMR (300 MHz, CDCl3) : # = 0. 03 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0. 83 (d, 3H, 8-CH3), 0.89 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 0. 93-1. 92 (m, 7H), 1.58 (s, 3H, 4-CH3), 1. 91 (s, 3H), 2.25 (t, 2H, CH2- 2), 2.45 (s, 3H, NCCH3), 3.32-3. 39 (m, 2H, CH2-9), 3. 41 (s, 3H, OCH3), 4.72 (t, 1H, CH-1), 4.77 (s, 1H), 5.23 (t, 1H, CH-3), 6.23 (s, 1H), 7.26-7. 46 (m, 5H), 7.44 (s, 1H) ppm.

B12) (lE, 5Z, 3S, 10S)-11-(tert-Butylidimethylsilyloxy)-2,6, 10- trimethyl-1- (2-methyloxazol-4-yl)-undeca-1, 5-dien-3-ol

Zu einer Lösung von B9 (0. 2 g, 0. 35 mmol) in Methanol (10.0 mL) wird festes K2CO3 (95 mg) zugegeben-und die entstandene Mischung 2.5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat (40 mL) aufgenommen. Es wird mit Wasser (3x10 mL) und brine (10 mL) gewaschen über Na2S04, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 3 : 1) gereingt.

HNMR (300 MHz, CDC13) : 0. 01 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0.84 (d, 3H, 10-CH3), 0.86 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 1.29-1. 70 (m, 5H), 1.67 (s, 3H, 6-CH3), 1.89 (s, 3H, 2-CH3), 1.97-2.01 (m, 2H, CH2-7), 2.27-2. 31 (m, 2H, CH2-4), 2.42 (s, 3H, NCCH3), 3.32 (dd, lH, CH2-11), 3. 40 (dd, 1H, CH2-11), 4.05-4. 13 (m, 1H, CH-3), 5.10 (t, 1H, CH-5), 6.26 (s, 1H, CH-1), 7. 44 (s, 1H, OCH) ppm.

C24H43NO3Si (421.69, 421.30), HRMS : ber. (M+Na) + 444.2904, gef. 444.2904 B13) (R)-α-Methoxyphenylessigsäure-(3Z, 8E, 1S)-9- (tert- butyldimethylsilyloxy) -4, 8-dime-thyl -1-[(1E)-1-methyl-2- (6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-non-3, 7-dienyl ester OTBS Phosphoniumsalz 1 1 OTBS NaHMDS, THF o 0 0

Eine Lösung von Tributyl- (6-methylpyridin-2-ylmethyl)- phosphonium chlorid (1.3 g, 3.78 mmol) in abs. THF (20 mL) wird auf-78 °C gekühlt und es wird tropfenweise NaHMDS (2 M in THF, 0.75, 2.04 ml, 4.1 mmol) zugegeben.

Nach 10 minütigem Rühren, wird eine Lösung von B8 (1.59 g, 3.15 mmol) in abs. THF (5 mL) zugefügt und 3 h bei- 78°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit NH4C1 (50 mL) gequencht und mit EtzO (5 x 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3x20 mL) und brine (1x50 mL) gewaschen über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 8 : 1) gereinigt.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : 5 = 0.03 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0.83 (d, 3H, 8-CH3), 0. 89 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 0.93-1. 92 (m, 7H), 1.58 (s, 3H, 4-CH3), 1. 91 (s, 3H), 2.25 (t, 2H, CH2- 2), 2.45 (s, 3H, NCCH3), 3.32-3. 39 (m, 2H, CH2-9), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.72 (t, 1H, CH-1), 4. 77 (s, 1H), 5. 23 (t, 1H, CH-3), 6. 23 (s, 1H), 6. 93 (d, 1H, CHpyr), 7. 06 (d, 1H, CHpyr), 7.22-7. 58 (m, 6H), ppm.

B14) (1E, 5Z, 9E, 3S)-11- (tert-Butyldimethylsilyloxy)-2, 6, 10- <BR> <BR> <BR> <BR> trimethyl-1-(6-methyl-pyridin-2-yl-)-undeca-1, 5, 9-trien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-ol

Zu einer Lösung von B9 (0.55 g, 0.96 mmol) in Methanol (12 mL) wird festes K2CO3 (0.26 g, 1. 91 mmol) zugegeben und die entstandene Mischung 2.5 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat (40 mL) aufgenommen. Es wird mit Wasser (3x10 mL) und brine (10 mL) gewaschen über Na2SO4, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 2.5 : 1) gereinigt.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : # = 0.06 (s, 6H, Si (CH3) 2), 0.90 (s, 9H, SiC (CH3) 3), 1. 46-2. 18 (m, 4H), 1.61 (s, 3H, 10- CH3), 1.75 (s, 3H, 6-CH3), 2.05 (s, 3H, 2-CH3), 2 36-2. 40 (m, 2H, CH2-4), 2.56 (s, 3H, NCCH3), 4.01 (s, 2H, CH2-11), 4.17 (t, 1H, CH-3), 5.22 (t, 1H, CH-5), 5.40 (t, 1H, CH- 9), 6.59 (s, 1H, CH-1), 6.97 (d, 1H, CH-5pyr), 7.07 (d, 1H, CH-3pyr), 7.54 (d, 1H, CH-4pyr) C26H43N02Si (429.31, 429.71), HRMS : ber, (M+H) + 430. 3163 gef. 430.3130 C (kombinatorische Verknüpfungen von A-B) Cl) (3-Bromo-l, 1-dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)-essigsäure- (3Z, IS, 8S)-9- (tert-butyl-dimethyl-silyloxy)-4, 8-dimethyl- 1-[E-1-methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)-vinyl]-non-3- enylester 1. 5 eq southern half acid \ N OTBS 1 3eq EDCi, 0. 2 eq DMAP ÕH CH2CI2, rt, over night O Sv 0 0 O O

(3-Bromo-l, 1-dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl) essigsäure (A5) (0.1 g, 0. 37 mmol), (lE, 5Z, 3S, 10S)-11- (tert- Butyldimethylsilyloxy)-2, 6, 10-trimethyl-1- (2- methylthiazol-4-yl)-undeca-1, 5-dien-3-ol (B10) (0. 11 g, 0.25 mmol) und DMAP (6 mg, 0.049 mmol) werden in CH2C12 (4 mL) gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Es wird EDCI (0.06 g, 0.32 mmol) zugefügt und nach 10 minütigem Rühren wird das Eisbad entfernt und die Mischung ü-ber Nacht bei RT weiter gerührt. Verdünnen mit Et2O (100 mL), waschen mit halbkonzentrierter NaCl-Lösung (40 mL) and brine (40 mL), Trocknen über Na2S04, und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergeben das Rohprodukt. Es wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 5 : 1) gereinigt.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : # =-0. 08 (s, 6H, Si(CH3)2), 0.83 (d, J=6. 4 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H, SiC (CH3)3), 0.94 = 1. 58 (m, 5H), 1.44 (s, 3H, C (CH3) 2), 1.60 (s, 3H, C(CH3)2), L. 63 (s, 3H), 1. 74* (2 x d, 3H, J=6. 6 Hz, CHBrCH3), 1.96 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.29-2. 47 (m, 2H), 2.67 (s, 3H, SCCH3), 2.99 (d, 1H, J=15.4 Hz, SCH2), 3.11, 3. 12* (2 x d, 1H, J=15.4 Hz, SCH2), 3.32 (d, 1H, J=6. 6 Hz, J=9. 7 Hz CH2O), 3.40 (d, 1H, J=6.6 Hz, J=9. 7 Hz CH2O), 5. ou (t, 1H), 5.06 (2 x q, 1H, CHBr), 5.13-5. 24 (m, 1H, OCH), 6.46 (s, 1H), 6.92, 6. 93 (2 x s, 1H, CHS) ppm. (zwei tes Diastereomer) C32H54BrNO4S2Si (688.89, 687.24), MS (CI) : m/z (%) = 802 (0. 9) [M+H] +, 800 (0.6) [M+H]+, 420 (75), 168 (100). HRMS : ber. (M+Na) 824.3557, gef. 824.3568 C2) (3-Bromo-1, 1-dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)-essigsäure- (3Z, IS, 85)-9-hydroxy-4, 8-dimethyl-1-[E-1-methyl-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-non-3-enyl ester

(137 mg, 0. 19 mmol) wird in einer 1 : 1 Mischung aus CH2Cl2 und MeOH (5 mL) gelöst und bei 0°C wird CSA (46 mg, 0.19 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2.5 h bei 0°C gerührt und anschließend wird Triethylamin (42gel, 0.29 mmol) zugegeben. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgezogen und das erhaltene Öl durch Flashchromatographie (PE : EE 2 : 1) gereinigt.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 8 = 0.90 (d, J=6. 4 Hz, 3H, CHCH3), 0.83-1. 61 (m, 5H), 1.46 (s, 3H, C (CH3) 2), 1.62 (s, 3H, C (CH3) 2), 1.66 (s, 3H), 1. 76* (2 x d, 3H, J=6. 0 Hz, CHBrCH3), 2.00 (t, 2H, J=6. 0 Hz), 2.05 (s, 3H), 2.09- 2.24 (bs, 1H, OH), 2.30-2. 54 (m, 2H), 2.69 (s, 3H, SCCH3), 3. 02 (d, 1H, J=14. 8 Hz, SCH2), 3. 12, 3. 16* (2 x d, 1H, J=6. 0 Hz, Such2 3.41 (d, 1H, J=6. 2 Hz, J=10. 6 Hz CH2O), 3.47 (d, 1H, J=6.2 Hz, J=10. 6 Hz CH2O), 5. 04 (t, 1H), 5. 08* (2 x q, 1H, CHBr), 5.17-5. 25. (m, 1H, OCH), 6. 46 (s, 1H), 6. 92, 6. 93* (2 x s, 1H, CHS) ppm. (*zweites Diastereomer) HRMS : ber.

(M+Na) 596.1478, gef. 596.1474 C3) (3-Bromo-1, 1-dimethyl-2-oxo-butylsulfanyl)-essigsäure- (3Z, 1S, 8S)-4, 8-dimethyl-1-[E-1-methyl-2-(2-methyl- thiazol-4-yl)-vinyl]-9-oxo-non-3-enylester C2 (97 mg, 0.17 mmol) wird mit Triethylamin (85 mg, 0.84 mmol) und DMSO (0.66 g, 0.6 ml, 8.43 mmol) in CH2C12 (5 ml) gelöst. Bei 0°C wird S03-Pyridin-Komplex (107 mg, 0.67 mmol) zugegeben und die Mischung unter Argon 20 min bei 0°C und weitere 30 min bei RT gerührt. Es wird mit Et2O (100 ml) verdünnt, mit H2O (2 x 20 ml) und brine (2 x 20 ml) gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flashchromatographie (PE : EE 4 : 1) gereinigt.

1H-NMR (400 MHz, CDC1) : 8 = 1.02 (d, 3H), 1.20-1. 65 (m, 7H), 1. 40 (s, 3H, CH3), 1.56 (s, 3H, CH3), 1.59 (s, 3H, CH3), 1.93-1. 98 (m, 2H), 2.00 (s, 3H, CH3), 2.22-2. 46 (m, 2H), 2.63 (s, 3H, SCCH3), 2.94-3. 11 (m, 2H, SCH2), 4. 99- 5.03 (m, 2H), 5.13-5. 17 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H, CHS), 9.54 (s, 1H) ppm. HRMS : ber. (M+Na) 594. 1318, gef. 594.1329 C4) (7R, 8R, 9S, 13Z)-8-Hydroxy-5, 5,7, 9, 13-pentamethyl-16- [ (lE)- 1-methyl-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-1-oxa-4-thia- cyclohexadec-13-en-2, 6-dion Eine Lösung von C3 (97 mg, 0.17 mmol) in THF (10 ml) wird mittels Spritzenpumpe zu einer Suspension von CrCl2 (52 mg, 0.42 mmol) und LiI (45 mg, 0.34 mmol) in THF (15 ml) über einen Zeitraum von 80 min zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird noch weiter 30 min nachgerührt und anschließend mit NH4C1 (10 ml) gequencht. Es wird mit Et2O (3 x 20 ml) extrahiert, mit Wasser (20 ml) und brine (20 ml) gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das erhaltene Öl durch Flash-chromatographie (PE : EE 2 : 1) gereinigt.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : 8 = 1. ou (d, 3H, 9-CH3), 1.17 (d, 3H, 7-CH3), 1.25-1. 81 (m, 7H), 1.42, 1.69 (2 x s, 6H, 5- (CH3) 2), 2.11 (s, 3H, 1-CH3), 2.04-2. 19 (m, 2H, 15-CH2), 2.31-2. 37 (m, 1H, CH-9), 2.70 (s, 3H, NCCH3), 3.11, 3. 25 (2 x d, 2H, CH2-3), 3.41-3. 46 (m, 1H, CH-7), 3.77-3. 79 (m, 1H, CH-8), 5.12 (dd, 1H, CH-14), 5.18 (dd, 1H, CH-16), 6.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H, CHS) ppm.

C26H39NO4S2 (493.72, 493.23), HRMS : ber. (M+Na) + 516.2212, gef. 516.2212

C5) (7R, 8R, 9S, 13Z) -8-Hydroxy-5,5, 7,9, 13-pentamethyl-16-E (lE)- l-methyl-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 4-dioxo-l- oxa-4-thia-cyclohexadec-13-en-2,6-dion

C5 wurde auf dem selben Weg wie C4 (Schritte C1-C3 und Makrozyklisierung C4) hergestellt, jedoch ausgehend vom Südhälftenbaustein A6.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : # = 0.99 (d, 3H, 9-CH3), 1. 21 (d, 3H, 7-CH3), 1.27-1. 88 (m, 7H), 1.57, 1. 59 (2 x s, 6H, 5- (CH3) 2), 1.83 (s, 3H, 13-CH3), 2.10-2. 41 (m, 3H, CH2-15, CH-9), 2.13 (s, 3H, 1'-CH3), 2.77 (s, 3H, NCCH3), 3.56- 3.58 (m, 1H, CH-7), 3.73-3. 76 (m, 1H, CH-8), 3. 88-3. 98 (2 x d, 2H, CH2-3), 5.00-5. 06 (m, 1H, CH-14), 5.12-5. 18 (m, 1H, CH-16), 6.62 (s, 1H), 7.02-7. 05 (s, 1H, CHS) ppm.

C26H39NO6S2 (525.72, 525.22), HRMS : ber. (M+Na) + 548. 2108, gef. 548. 2108 C6) (7R, 8R, 9E, 13Z) -8-Hydroxy-5, 5, 7, 9, 13-pentamethyl-16- <BR> <BR> <BR> [(lE)-1-methyl-2-(6-methyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-1-oxa-4-< BR> <BR> <BR> <BR> <BR> thia-cyclohexadec-9, 13-dien-2, 6-dion

C6 wurde auf dem selben Weg wie C4 (Schritte Cl - C3 und Makrozyklisierung C4) hergestellt, jedoch ausgehend vom Nordhälftenbaustein B14.

C28H39NO4S (485.68, 485.26), HRMS : ber. (M+H) + 486. 2671, gef. 486.26668 C7) Oxidation von 3-Thia-Epothilon D (3-Thiaepothilon B oxide mix, u. a. 3-Thiaepothilon B,-sulfoxid,-sulfon) 0,5 mg 3-Thiaepothilon D wurde mit einem Überschuß einer Dimethyldioxiran-Lösung (ca. 1% in Aceton) behandelt bis alles Edukt umgesetzt war. Nach MS-Messung wird das Lösemittel im Vakuum abgezogen.

C26H39NO5S2 (509.7), MS : ber. (M+H) + m/z = 510, gef. 510 D) Biologische Daten (Beispiele) Proliferationsassay GI50 : Saure Phosphatase, Inkubationszeit 5 Tage, IC-50 (pM) (Anal. Biochem. 241 (1996) 103) Derivat Batch/Kommentar MCF7 L 929 A 549 (Brustkrebs) Mausfibroblasten Lungenkrebs MC54690 3-Thia-0,045 0,274 0, 009 (C4) epothilon MC54774 3-Thia-epo D 0,073 0,051 0,008 (C7) (oxidiert) MC54849 D5-Typ... 0, 531* MC54847... 6, 7- > 10* Diastereomer MC54848... 6, 7- > 10* Diastereomer MC-C5 3-Sulfon-Epo D > 10 Taxol Referenz 0,003 0,270 0, 006 * Inkubation 4 Tage.