ZHONG WU (CN)
CAO SHUANG (CN)
WANG LILI (CN)
ZHENG ZHIBING (CN)
XIAO JUNHAI (CN)
ZHOU XINBO (CN)
| CN101684106A | 2010-03-31 | |||
| CN101007789A | 2007-08-01 | |||
| CN101684106B | 2013-06-12 |
IKEDA, H. ET AL.: "Thiamine-Appended Cyclodextrin Dimer as a Ligase Model", PROCEEDINGS OF THE INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON CYCLODEXTRINS, 3 June 1998 (1998-06-03), pages 129 - 132, XP008182437
WASHABAUGH, M.W. ET AL.: "Hydrolysis of Thiamin: Evidence for Rate Limiting Breakdown of the Tricyclic Dihydrothiachromine Intermediate in Neutral Aqueous Solution", BIOORGANIC CHEMISTRY, vol. 21, 31 December 1993 (1993-12-31), pages 2, XP024023120
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中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 (CN)
| 利 要 求 1. 式 I所示的化合物或其可药用盐， 式 I 其中： n为 0、 1、 2或 3。 2. 根据权利要求 1所述的式 I化合物或其可药用盐， 其中， 所述式 I化合物选自： 3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐， 和 3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐一水合物。 3. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物的制备方法， 包括下述 将化合物 A与 1,2-环氧丙烷反应得到化 B, 'S '、 化合物 A 化合物 B . 其中化合物 A结构式中的 X为氯、 溴或碘。 4. 根据权利要求 3所述的制备方法， 其中化合物 A通过 下述步骤制得： 将 4-甲基噻唑与氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸反应，得化合物 A， X=CI,Br 化合物 A 5. 根据权利要求 4所述的制备方法，其中化合物 A和 /或化合 物 B通过重结晶进行分离纯合； 具体地， 重结晶所用溶剂独立地 选自丙酮、 甲醇、 乙醇、 乙醚、 石油醚和正己烷中的任意一种溶 剂或者多种溶剂的混合物。 6. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物的单晶的制备方法， 包 括下述步骤： 将 3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐加入甲醇溶解， 然后滴加乙酸 乙酯， 静置， 得到单晶； 具体地， 每亳克 3-甲基羰氧基 -4-曱基- 噻唑内盐使用 0.05 mL曱醇， 0.3mL乙酸乙酯。 7. 一种组合物， 其包含一种或者多种权利要求 1或 2 所述的 式 I化合物或其可药用盐， 以及任选的一种或多种药学上或者化 妆品中可接受的辅料； 可选地，其还包含一种或几种降血压药物； 具体地， 所述降血压药物为硝苯地平； 可选地， 所述组合物为口 腔清洁制剂。 8. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物或其可药用盐在制备用 于治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白质老化相关疾病或 症状的产品例如药物中用途； 具体地， 所述蛋白质老化相关疾病 或症状选自如下的任意一种或者几种： i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加， ii糖尿病， m糖尿病后遗 症， iv腎脏损伤， V血管损伤， vi高血压， vii视网膜病变， viii 晶状体蛋白损伤， ix白内障， X周围神经病， xi骨关节炎， 以及 xii糖尿病伴随的高血压。 9. 权利要求 1或 2所述的式 I化合物或其可药用盐在制备用 于动物体内牙齿着色的逆转剂、 用于防止或逆转牙齿着色的口腔 用制剂、 蛋白保鲜剂或动物蛋白保鲜剂、 交联蛋白裂解剂、 裂解 晚期糖基化终产物的药物、降低血浆中 BNP含量和 /或 MCP-1含 量的药物、 改善心血管系统硬化的药物、 增强糖尿病和心血管治 疗敏感性的药物、 治疗和 /或预防和 /或辅助治疗慢性心衰的药物 中的用途。 10. 选自如下（1) - (7)项中任意一项的方法， 其特征在于， 所述方法包括使用或给予有效量的权利要求 1或 2所述的式 I化 合物或其可药用盐或者权利要求 7所述的组合物的步骤： (1)一种在体内或体外裂解晚期糖基化终产物（AGEs) 的 方法； (2)一种改善心血管系统硬化的方法； (3)一种增强糖尿病和心血管药物治疗敏感性的方法； ( 4 )一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗慢性心衰的方法； (5)一种防止或者逆转动物体内牙齿着色的方法； (6)—种植物蛋白或动物蛋白保鲜的方法； 和 (7)—种治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白质老化 相关疾病或症状的方法； 具体地， 所述蛋白质老化相关疾病或症 状选自如下的任意一种或者几种： i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加， ii糖尿病， m糖尿病后遗 症， iv腎脏损伤， V血管损伤， vi高血压， vii视网膜病变， viii 晶状体蛋白损伤， ix白内障， X周围神经病， xi骨关节炎， 以及 xii糖尿病伴随的高血压。 |
本发明属于医药化工领域， 涉及噻唑内盐类化合物、 其制备 方法及用途。 背景技术
晚期糖基化终产物（ Advanced glycation end products, AGEs ) 是随着人体衰老、 糖尿病 ， 体内蛋白质、 脂蛋白或者核酸等大 分子在生理环境中， 经非酶催化、 自发的与葡萄糖或其它还原性单 糖反应生成的稳定的共价加成产物。 AGEs交联结构的形成是一緩 慢过程，首先大分子末端还原性氨基和葡萄糖 分子中的醛基进行加 成形成可逆的早期糖基化产物（Schiff bases, 希夫碱）； 经过数天 时间，不稳定的希夫碱逐渐发生重排反应形成 更加稳定的 Amadori 型早期糖基化产物。 Aamadori产物再经过一系列机理还不充分为 人所知的脱氢、 氧化和重排反应形成 AGEs。 由于 AGEs具有交联 性， 它可以与蛋白质、 脂肪和核酸等大分子物质以糖基化作用形成 的二羰基键为桥梁连接成具有更大分子量的物 质一一 AGEs交联结 构。
AGEs通过形成交联结构使体内胶原蛋白老化， 速动^更化， 改变基质成分， 引起血小板聚集， 造成血管弹性减小、 血管顺应性 降低并产生异常脂蛋白代谢从而影响心血管系 统的功能。 因此， AGEs与糖尿病和机体老化的许多并发症密切相 ，如腎功能减退、 神经系统疾病、 中风、 阿尔茨海默症、 皮肤老化、 视网膜病变、 白 内障、 心血管疾病和动 化等。
目前， 已经有一些抑制 AGEs累积的治疗方法。 中国发明专利 CN101684106B中披露了一类噻唑鎗盐化合物，如下 面的式 A所示 的 3-羧甲基 -4-甲基-溴化噻唑鑰盐：
式 A
其中：
M是 Na或 K
X是 Br、 C1或 I；
式 A类化合物在体内能够显著减少长期糖尿病大 主动脉、左 心室心肌、 肾脏 AGEs荧光含量， 同时提高心肌胶原、 尾胶原溶解 性， 且能够提高糖尿病大鼠主动脉顺应性， 降低总外周阻力， 增加 心输出量， 显著改善左心室功能。 因此该化合物可以裂解已经形成 的 AGEs交联， 重构血管结构， 逆转糖尿病诱发的心血管系统硬化 及功能紊乱， 是一类新型的 AGEs裂解剂。
但是，在后续的研究中发现，式 A类化合物的理化性质不稳定， 在规模化生产中产品质量不好控制， 样品在室温中保存不稳定， 易 吸潮变色， 不适合作为一种药物的存在形式进一步发展。
例如：
① 经多次试验， 各批次式 A类化合物的元素分析结果差异很 大， 且都与理论值相差较远（超过了千分之三的误 差限） 。
②质量不稳定， 放置（温度 40 ， 湿度 75%， 常压） 3个月 后易吸潮， 结块， 变色， 见附图 1A和图 1B。
不拘于理论的限制， 本发明人在仔细分析 X-射线衍射和元素 分析的结果后发现，这个同时具有季铵盐结构 和羧酸盐结构的化合 物 f艮难独立稳定的以分子形式存在， 可能因为分子中的 Na和 Br 极易以 NaBr形式结合，从而导致了式 A类化合物具有明显的成药 性缺陷。
式 A类化合物在体外和体内呈现 ί艮好的药理活性和良好的药 代动力学性质， 但是其以溴鏺盐的形式存在理化性质不稳定， 不适 合作为药用。
因此， 亟需开发新的稳定有效的噻唑内盐类化合物。 发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得 到了式 I所示的 噻唑内盐类化合物。 本发明人惊奇地发现， 式 I化合物结构稳定， 理化性质优良， 具有 f艮好的药理作用； 大规模化生产可以得到质量 稳定、可控可靠的样品，适合作为药物发展。 由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉 I所示的化合物或其可药用盐，
其中：
n为 0、 1、 2或 3。
根据本发明任一项所述的式 I化合物或其可药用盐， 所述式 I化合物选自：
3-曱基羰氧基 -4-曱基-噻唑内盐 (11=0)， 和
3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐一水合物 ( n =l )。
3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐可以是直接合成产物。 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物可以是 3-曱基羰氧 基 -4-甲基 -噻唑内盐的单晶培养产物。
所述的式 I化合物的单晶 （n=l、 2或 3 ) 的制备方法， 包括 下述步骤：
将 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐（ n =0 )加入甲醇溶解， 然 后滴加乙酸乙酯， 静置， 得到单晶； 具体地， 每亳克 3-甲基羰氧 基 _4-甲基-噻唑内盐使用 0.05 mL甲醇， 0.3mL乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方案中， 单晶的制备方法可以为： 取 3- 曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐白色结晶 2mg， 加 O.lmL曱醇， 待 颗粒溶解后滴加 0.6mL乙酸乙酯，静置，待晶粒緩慢生长为单晶
在本发明的一个实施方案中， 其为化合物 3-甲基羰氧基 -4-甲 基-噻唑内盐 (n=0)的一种晶型， 其 X射线粉末衍射谱图在 12.6，
13.3, 14.9， 18.5, 19.1， 27.0， 27.7， 28.8， 29.8， 32.1 , 40.8， 42,8, 45.2, 47.9， 52.6, 54.8, 55.6, 59.0 ( 2Θ/Π ) 处显示出特征衍射 峰（详见附图 4 ) 。
在本发明的一个实施方案中， 其为化合物 3-甲基羰氧基 -4-甲 基 -噻唑内盐一水合物 (n=l) 的一种晶型，其 X射线粉末衍射谱图 在 11.8， 15.2, 16.7, 18.9， 19.3, 19.8, 21.0， 23.8, 24.5, 25.2,
26.4, 26.9, 28.6, 29.3, 31.3, 31.9, 32.1 , 34.1 , 34. 7, 35.0, 35.6, 38.9, 40.1， 40.6, 43.1 , 45.9， 46.7, 48.1， 49.0 ( 2Θ/"Ό ) 处显示出特征衍射峰（详见附图 5 ) 。 本发明的另一方面涉及本发明任一项所述的式 I化合物的制 备方法， 包括下述步骤：
将化合物 Α与 1,2-环氧丙烷反应得到化合物 B，
化合物 A 化合物 B 其中化合物 A结构式中的 X为氯、 溴或碘。
根据本发明任一项所述的制备方法， 其中化合物 A通过下述 步骤制得：
将 4-甲基噻唑与氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸反应， 化合物 A，
X=CI,Br,l 化合物 A 。
化合物 B即为 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐 （ n =0 ) 。
根据本发明任一项所述的制备方法，其中化合 物 A和 /或化合 物 B通过重结晶进行分离纯合； 具体地， 重结晶所用溶剂独立地 选自丙酮、 甲醇、 乙醇、 乙醚、 石油醚和正己烷中的任意一种溶 剂或者多种溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中， 制备方法为： 15.6g 4-甲基噻唑 溶于 50mL无水丙酮中， 加入 21g溴乙酸， 搅拌 3小时， 过滤， 得固体， 乙醇重结晶得到白色固体，干燥，共得到 26g，产率 72%。 10g 3-羧甲基 -4-甲基-噻唑溴化鑰盐白色固体溶于 50mL 蒸馏水 中， 随后加入 7.31 g 1,2-环氧丙烷， 室温搅拌 12小时， 反应毕， 用 30mL二氯甲烷萃取反应液， 萃取三次， 弃去二氯甲烷层； 将 水层减压蒸干，得浅黄色油状物。 向油状物中加入适量丙酮， 析出 淡黄色颗粒； 用乙醇-乙醚体系重结晶 （其中最优选重结晶比例 为： lg黄色颗粒加热溶于 4.5mL乙醇， 然后加 2mL乙醚） 得白 色晶体 5.15g， 产率 78%。
在本发明的一个实施方案中，
O Br 本发明人经过大量的创造性的合成设计和实践 探索，得到化合 物 和物 4 (附图 2)， 经过对这两个化合物的化学性质和体内药代 动力学性质的考察， 最终确定两性离子类化合物 4 ( 3-甲基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐， C 6 H 7 N0 2 S )才是这一结构类型的最稳定形式。
本发明的再一方面涉及一种组合物， 其包含一种或者多种本 发明任一项所述的式 I化合物或其可药用盐， 以及任选的一种或 多种药学上或者化妆品中可接受的辅料； 可选地， 其还包含一种 或几种降血压药物； 具体地， 所述降血压药物为硝苯地平。 可选 地， 所述组合物为口腔清洁制剂。
在本发明的一个实施方案中， 所述组合物为药物组合物。 所 述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成 各种形式。 本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式 I、 其水合物 或其可药用盐以及一种或多种适宜的可药用载 体。 这里的药用载 体包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬脂酸铝， 卵磷脂， 血 清蛋白如人血白蛋白， 緩冲物质如磷酸盐， 甘油， 山梨酸， 山梨 酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化钠， 锌盐， 胶态 氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物质， 聚乙二醇， 羧曱基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明的化合物是一类强效交联蛋白裂解剂， 具有很好的裂 解糖基化老化蛋白的能力， 因此可以用于但不局限于（i )增加皮 肤弹性或者减少皮肤皱纹， （ii )治疗糖尿病， （m )治疗或緩解 糖尿病的后遗症， （iv )治疗或緩解肾脏损伤， （V) 治疗或緩解血 管损伤， （vi )治疗或緩解高血压， （vii) 治疗或緩解视网膜病变， (viii) 治疗或緩解晶状体蛋白损伤， （ix )治疗或緩解白内障， （X) 治疗或緩解周围神经病， （xi ) 治疗或緩解骨关节炎， （xii ) 与 降压药联用治疗糖尿病伴随的高血压。
本发明的化合物能够很好的改善心血管系统的 硬化。
本发明的化合物能够很好增强老年及糖尿病心 血管药物治疗 敏感性。
本发明的化合物具有治疗慢性心衰的作用。
发生在口腔中的非酶促反应可以导致牙齿着色 。 目前所使用 的抗蛀蚀剂可以加速这种碳基化反应进一步导 致了牙齿的着色。 最近有一类具有抗蛀蚀功能的阳离子杀菌剂用 于常规口腔清洗。 这些阳离子抗菌剂有阿莱西丁， 十六烷基吡啶氯酸盐等等。 而这 些制剂可以加速糖基化反应中关键的一步 Maillard反应，进而加 速牙齿的着色 （Nordbo，J.Dent.Res.，58: 1429(1979) ) 。 并且有报 道在体外观察到了洗必泰和洁而灭能够催化糖 基化反应 (褐化反 应）。 由于 Maillard反应， 洗必泰加入糖和氨基酸的混合物中加 速了色素的形成。
基于上述原理， 本发明所涉及的化合物及其药物组合物可以 用于口腔。 特别是用作口腔清洗液和牙膏中的添加剂。
在有关本发明化合物的上述用途中， 可以采用无毒且药学上 可接受的载体的适当形式应用于洁口液和牙膏 中。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意 方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非 肠道用药， 如皮下， 静脉， 肌内， 腹膜内， 鞘内， 心室内， 胸骨 内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用 药。其中优选口服、 腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时， 本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式， 包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中， 片 剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如 硬脂酸镁。胶嚢制剂使用的稀释剂一般包括乳 糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳 化剂和悬浮剂混合 使用。 如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳 香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到 的患面或器官， 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时， 可根据不同的患面或器官 将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式 ， 具体说明如下： 当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一 定 pH的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐 。 对于眼用， 也可 将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。 当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂 或霜剂制剂形式， 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于:矿物油 液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水;洗剂 或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇单硬 脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷醇， 苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包括 水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也可 用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式 I化合物或其 可药用盐在制备用于治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白 质老化相关疾病或症状的产品例如药物中用途 ； 具体地， 所述蛋 白质老化相关疾病或症状选自如下的任意一种 或者几种：
i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加， ii糖尿病， m糖尿病后遗 症， iv腎脏损伤， V血管损伤， vi高血压， vii视网膜病变， viii 晶状体蛋白损伤， ix白内障， X周围神经病， xi骨关节炎， xii糖 尿病伴随的高血压。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式 I化合物或其 可药用盐在制备用于动物体内牙齿着色的逆转 剂、 用于防止或逆 转牙齿着色的口腔用制剂、 蛋白保鲜剂或动物蛋白保鲜剂、 交联 蛋白裂解剂、裂解晚期糖基化终产物的药物、 降低血浆中 BNP含 量和 /或 MCP-1含量的药物、 改善心血管系统硬化的药物、 增强 糖尿病和心血管治疗敏感性的药物、 治疗和 /或预防和 /或辅助治 疗慢性心衰的药物中的用途。 本发明的再一方面涉及选自如下 （1) - (7) 项中任意一项 的方法， 其特征在于， 所述方法包括使用或给予有效量的本发明 任一项所述的式 I化合物或其可药用盐或者本发明的组合物的
(1)一种在体内或体外裂解晚期糖基化终产物 （AGEs) 的 方法；
(2)一种改善心血管系统硬化的方法；
(3)一种增强糖尿病和心血管药物治疗敏感性的 方法；
( 4 )一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗慢性心衰的方法；
(5)一种防止或者逆转动物体内牙齿着色的方 法；
(6)一种植物蛋白或动物蛋白保鲜的方法；
(7)—种治疗和 /或緩解和 /或预防和 /或辅助治疗蛋白质老化 相关疾病或症状的方法； 具体地， 所述蛋白质老化相关疾病或症 状选自如下的任意一种或者几种：
i皮肤弹性减小或者皮肤皱纹增加， ii糖尿病， iii糖尿病后遗 症， iv肾脏损伤， V血管损伤， vi高血压， vii视网膜病变， viii 晶状体蛋白损伤， ix白内障， X周围神经病， xi骨关节炎， xii糖 尿病伴随的高血压。
在本发明的一个实施方案中， 所述方法是非治疗目的的。 需要指出的是， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于 诸多因素，包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状 况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度 以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0.01 - 100mg/kg 体重 /天， 其中最优剂量在 20mg/kg - 30mg/kg体重 /天。
本发明中， 术语 "有效量"是指是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的剂量。 术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受本发明组合物以治 疗、 预防、 减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的动物， 特别是 哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。
术语 "疾病和 /或病症" 是指所述受试者的一种身体状态， 该 身体状态与本发明所述疾病和 /或病症有关。 发明的有益效果
本发明的式 I化合物、 其水合物或其可药用盐具有跟
CN101684106B 中披露的优选化合物 3-羧甲基 -4-曱基-溴化噻唑 鎗钠盐 （见式 A )相当的 AGEs裂解活性和更稳定的药物代谢动 力学的性质； 并且产品质量更易控制， 更适合用于制药业和 /或化 妆品行业。 附图说明
图 1: 式 A类化合物 （M=Na， K=Br )放置三个月前后外观 对比。 图 1A，新制得的式 A化合物； 图 1B, 式 A化合物放置（温 度 40 , 湿度 75%, 常压） 3个月后。
图 2: 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 ( n =l)的 X-单 晶衍射结构图。
图 3: 3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐一水合物 ( n =l)的分子晶 胞堆积图。
图 4: 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐 ( n =0) X-射线粉末衍射 图。
图 5: 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 ( n =l) X-射线 粉末衍射图。
图 6: 10:00-20:00时间段内不同组的收缩压动态曲线 （平均 数士标准差， n=12 ) 。
图 7: 10:00-20:00时间段内不同组的收缩压变异系数（ 均 数士标准差， n=12.*P<0.05， # P<0.01 vs. 正常组； P<0.01 vs. model ) 。
图 8: 10:00-20:00时间段内不同组的舒张压动态曲线。
图 9: 10:00-20:00时间段内不同组的脉压差动态曲线。
图 10: 10:00-20:00时间段内不同组的心率动态曲线。
图 11: 10:00-20:00 时间段内不同组的收缩压动态曲线 （M 平均数士标准差， n=12. ## P<0.01 vs. model组； **P<0.01 vs. 硝苯地 平组） 。
图 12: 10:00-20:00时间段内不同组的收缩压压降幅度动 曲 线 （平均数士标准差， n=12. ## P<0.01 vs. model 组； *P<0.05， **P<0.01 vs. 硝苯地平组） 。
图 13: 11:00-15:00时间段内不同组的收缩压变异系数动 曲 线 （平均数士标准差， n=12. P<0.01 vs. model组） 。
图 14: 10:00-20:00时间段内不同组的舒张压动态曲线（ 均 数士标准差， n=12. ## P<0.01 vs. model组； *P<0.05， **P<0.01 vs. 硝 苯地平组.） 。
图 15: 10:00-20:00时间段内不同组的脉压差动态曲线（ 均 数士标准差， n=12. **P<0.01 vs. 硝苯地平组） 。
图 16: 10:00-20:00时间段内不同组的心率动态曲线。
图 17: 10:00-20:00时间段内不同组的射血时间动态曲线 M 平均数士标准差， n=12. *P<0.05 vs. 硝苯地平组） 。
图 18: 10:00-20:00 时间段内不同组的肌耗氧指数动态曲线 (平均数士标准差， n=12. *P<0.05 vs. 硝苯地平组 ) 。
图 19: 不同治疗组的血浆 6-酮-前列腺素含量（平均数士标准 差， 11=9-11. *P<0.05 vs. 正常组； **P<0.01 vs. model组; ## P<0.05 vs. 硝苯地平组） 。
图 20:不同治疗组的血浆丁 8 2 含量（平均数士标准差， n=9-ll. *P<0.01 vs. 正常组； **P<0.01 vs. model组 ) 。
图 21: 不同治疗组的 TXB 2 /6-Keto-PGIla值（平均数士标准 差， n=9-ll. *P<0.01 vs. 正常组； **P<0.01 vs. model组； $$ P<0.05 vs. 硝苯地平组） 。
图 22: 不同治疗组的血浆 MCP-1 含量 （平均数士标准差， n=9-ll. *P<0.05 vs. 正常组； ## p<0.01 vs. model组） 。
图 23:不同治疗组的血浆 BNP含量（平均数士标准差， n=9-ll. *P<0.05 vs. 正常组； ΛΔ ρ<0.05， **p<0.01 vs. model组； ## p<0.01 vs. 硝苯地平组） 。 具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详 细描述， 但是 本领域技术人员将会理解， 下面的实施例仅用于说明本发明， 而 不应视为限定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照 常规条件或制造商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产 厂商者， 均为可以通过市购获得的常规产品。 化合物熔点由 SRY-1型熔点仪测定，温度未经校正。 1H-NMR 及 13C-NMR 光谱由 BrukerARX400 型核磁仪测定； 质谱由 API-150EX LC/MS 高分辨质傳仪测定； X-射线单晶衍射由 Rigaku Saturn944 CCD衍射仪测定； X-射线粉末衍射由 Bruker D8 Advance衍射仪测定。 实施例 1: 3-羧甲基 -4-甲基-噻唑溴化鑰盐 （化合物 A ) 的制 鲞
15.6g 4-曱基噻唑溶于 50mL无水丙酮中， 加入 21g溴乙酸， 搅拌 3小时， 过滤， 得固体， 乙醇重结晶得到白色固体， 干燥， 共得到 26g， 产率 72%， mP=240.6 - 241.6 。C。
MS[M] + =158.2m/e; 1 H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) ， 2.48 (d,3H); 5.55 (s,2H); 8.09 (d,lH); 10.25 (d,lH); 14.05 ( brs,lH )。
10g 3-羧甲基 -4-甲基-噻唑溴化鑰盐白色固体溶于 50mL蒸馏 水中， 随后加入 7.31g 1,2-环氧丙烷， 室温搅拌 12小时， 反应毕， 用 30mL二氯甲烷萃取反应液， 萃取三次， 弃去二氯甲烷层； 将 水层减压蒸干，得浅黄色油状物。 向油状物中加入适量丙酮， 析出 淡黄色颗粒； 用乙醇-乙醚体系重结晶 （其中最优选重结晶比例 为： lg黄色颗粒加热溶于 4.5mL乙醇， 然后加 2mL乙醚）， 得白 色晶体 5.15g， 产率 78%， mP=169 °C。
MS:158 [M+H】+， 315 [2M+H】+， 472 [3M+H] + ; ^ NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) , 2.41(d,3H), 4.76(s,2H), 7.90(d,lH), 9.97 (d,lH); 13 C-NMR (Methanol-d 4 ), δ 12.98， 56.71, 121.47， 148.36, 169.71;
元素分析 Anal.Calcd for C 6 H 7 N0 2 S (157.2): C， 45.85; H， 4.49; N,8.91%
Found: C, 45.74; H, 4.51; N, 8.87%。
进行 X-单晶衍射测定晶体结构。
化合物 3-曱基羰氧基 -4-曱基-噻唑内盐 (n=0)的一种晶型， 其 X射线粉末衍射谱图在 12.6， 13.3, 14.9， 18.5， 19.1， 27.0， 27.7， 28.8， 29.8， 32.1 , 40.8， 42,8, 45.2， 47.9， 52.6, 54.8, 55.6, 59.0 ( 2Θ/"Ό )处显示出特征衍射峰（详见附图 4 ) 。 实施例 3: 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 =l ) 的制备
取实施例 2制得的 3-甲基羰氧基 -4-甲基-噻唑内盐（n=0 ) 2g， 于 20Ό溶于 lOOmL甲醇和 ImL水的混合溶剂中， 待完全溶解后 緩慢加入 300mL乙酸乙酯溶液， 混合均匀后于 静置 12小时， 析出的晶体即为 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 =l )。
X-单晶衍射测定晶体结构实验：
取 3-曱基羰氧基 -4-曱基 -噻唑内盐白色结晶 2mg, 加 O.lmL 无水甲醇， 待颗粒溶解后滴加 0.6mL乙酸乙酯， 静置， 待晶粒慢 慢长大生长为单晶 （3-甲基羰氧基 -4-曱基-噻唑内盐一水合物， n = 1 ) 。 进行 X-单晶衍射测定晶体结构。
化合物 3-甲基羰氧基 -4-甲基 -噻唑内盐一水合物 (n=l) 的一 种晶型， 其 X射线粉末衍射谱图在 11.8， 15.2, 16.7， 18.9， 19.3, 19.8, 21.0， 23.8, 24.5, 25.2, 26.4, 26.9, 28.6, 29.3, 31.3, 31.9, 32.1 , 34.1 , 34. 7， 35.0, 35.6, 38.9, 40.1， 40.6, 43.1 , 45.9, 46.7, 48.1， 49.0 ( )处显示出特征衍射峰（详见附图 5 ) 。
结晶学数据： C 6 H 7 N0 2 S'H 2 0 , Mr = 175.20， 斜方晶系， 空 间群 P-1 , 晶体学参数： a = 5.6082(11) A ， alpha = 90 deg., b = 8.4615(17) A, beta = 90 deg.,c = 16.064(3) A, gamma = 90 deg.„ 单晶结构图见附图 2。 分子晶胞堆积图见附图 3。 实施例 4: 稳定性试验
按照中国药典 2010年版附录要求取样品（按照实施例 2制备） 三批， 模拟上市包装（药品包装采用固体药用高密度 聚乙烯袋， ） 在 RT40O , RH75% ( NaCl饱和溶液）条件放置进行加速试检， 1、 2、 3、 6个月后， 分别取样考察式 I和式 A化合物， 并与 0天 数据比较， 结果见表 1、 表 2。
取按照实施例 3制备的化合物一批， 模拟上市包装（药品包 装采用固体药用高密度聚乙烯袋， ）在1^40^ RH75% ( NaCl 饱和溶液）条件放置 1、 2、 3个月后， 取样与 0天数据比较， 结 果见表 3。
按照中国药典 2010年版附录要求取式 A化合物三批， 模拟 上市包装（药品包装采用固体药用高密度聚乙 烯袋）在 RT40 C , RH75% ( NaCl饱和溶液）条件放置 1、 2、 3个月后， 取样与 0 天数据比较， 结果见表 1、 表 4。 表 1: 实施例 2制备的式 I化合物 (n=0)与式 A化合物
(M=Na，K=Br)的质量稳定性比较
:28.30%.
C:29.09,H:2.68,N:5.45,Br
结块， 外观变为深褐色
:28.68%. 表 2: 实施例 2制备的式 I化合物加速试验含量考察结果
(%) (°C) (%)
0月 淡黄色至黄色粉末 99.9 172.3-171.8 0
1月 淡黄色至黄色粉末 99.8 172.1-171.7 0.04
1
2月 淡黄色至黄色粉末 99.7 172.2-171.9 0.06
3月 淡黄色至黄色粉末 99.7 172.2-171.8 0.07
表 4: 式 A化合物 （M=Na， K=Br)加速试验含 ¾ -考察结 含量 * 熔点 增重 批次 时间 外观色泽
(%) CC) (%)
0月 淡黄色至黄色粉末 98.7 > 220.0 0
1月 褐色， 发粘 85.1 无法测定 18.0
1
2月 深褐色， 结块 60.6 无法测定 32.6
3月 深褐色， 结块 51.2 无法测定 41.5
0月 淡黄色至黄色粉末 98.8 > 220.0 0
1月 褐色， 发粘 82.7 无法测定 18.5
2
2月 深褐色， 结块 59.8 无法测定 33.6
3月 深褐色， 结块 48.5 无法测定 42.1
0月 淡黄色至黄色粉末 99.1 > 220.0 0
1月 褐色， 发粘 81.6 无法测定 19.0
3
2月 深褐色， 结块 60.3 无法测定 33.8
3月 深褐色， 结块 54.6 无法测定 44.0 由上面的数据可见， 本发明所涉及的实施例 2化合物和实施 例 3化合物的稳定性均显著优于已有的式 A化合物， 具有更好的 成药潜力。 实施例 5: 体外裂解红细胞表面交联 IgG (免疫球蛋白 G ) 的实验
由于红细胞表面交联 IgG是较为典型的 AGEs交联结构， 所 以测定化合物对红细胞表面交联 IgG的裂解程度是公认较优的评 价化合物对 AGEs 交联结构裂解能力的方法 （ Bruceh. R. Wolffenbuttel, Breakers of advanced glycation end products restore large artery properties in experimental diabetes, Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998， 95, 4630. ) 。
血细胞处理方法： 16周糖尿病大鼠麻醉后颈总动脉取血， 加 肝素抗凝， 4"C， 1000g 离心 3分钟， 取下层 RBC (红细胞） ； 0.1mol/L PBS ( pH7.4 ) 洗三次， 每次 4 1000g离心 3分钟； 取 下层 RBC用于实验。
体外给药方法：以 0.1mol/L等渗 PBS (磷酸緩沖液）（pH7.4 ) 为阴性对照， 各受试化合物以其为溶剂配制成不同浓度药液 。 每 900μ 药液或溶剂对照中加入 ΙΟΟμ RBC, 37Ό轻微振摇 16-18 小时； 1000g, 4"C离心 3分钟， 弃上清， 0.1mol/L PBS ( pH7.4 ) 洗板 4次除去残留化合物； 1000g， 4Ό离心 3分钟，取下层 RBC1： 100稀释用于 ELISA测定。
RBC 表面交联 IgG 含量免疫吸附法测定流程： Multiscreen-HA 0.45μιη 96孔板 ( Millipore ) , 以 Superblock封 闭（300μ /孔）， 3Ί。( 1小时； 然后在 5mmHg负压的条件下抽 干， PBST满孔洗板 3次， 0.1MPBS ( pH7.4 )洗板 2次， 每次振 板 1分钟； 加入待测 RBC ( 50μ 孔） ， 另设 PBS本底对照孔 ( OD。） ； 负压抽干； 0.1mol/L PBS ( ρΗ7.4 ) 150μί洗四次， 每 次振板 1分钟。负压抽干后加入 1： 500稀释的羊抗小鼠 IgG-HRP ( 50μ 孔） ， 室温静置 2小时， 抽干； 0.1mol/L PBS ( ρΗ7.4 ) 150μ 孔洗 3次， 每次振板 1分钟； 抽干； 加邻苯二胺 ( OPD ) 底物显色液（ ΙΟΟμ 孔）， 室温避光放置 30分钟， 2mol/L H 2 S0 4 ( ΙΟΟμ 孔）终止反应； 快速吸出反应液（150μ 孔）转入普通 96孔酶标板， 于 490nm下测定 OD值。
受试化合物裂解率的计算：
校正 OD = 待测 RBC样品的 OD平均值 - 无 RBC的 PBS 本底孔的 OD平均值， 药物裂解率以 OD 49 。 nm 值降低的百分率表 示： （ PBS 孔 OD 490 -受试化合物 OD 490 ) / PBS 孔 OD 49 nm xl00%。 实臉结果见表 5:
表 5: 实施例 2化合物对红细胞表面交联 IgG的裂解率
表 5结果显示， 实施例 2化合物在不同浓度下对红细胞表面 交联 IgG均有较高的裂解率。 实施例 6: 实施例 2化合物对糖尿病伴高血压大鼠 24小时尿 量 /饮水量的影响
1. 实验方法：
( 1 )分组及给药方式
参照大鼠体重， 血压均勾分组： 未给药的糖尿病伴高血压模 型组（model组） ， 硝苯地平组， 实施例 2化合物 +硝苯地平组。 同时设定同周龄的单纯糖尿病组和正常对照组 。 实施例 2化合物 ( 36mg/kg ) 用蒸馏水溶解， 现用现配， 灌胃给药， 每日一次， 持续 5周。 于给药 3周后， 将植入子埋置于大鼠腹主动脉， 恢复 1周， 监测血压 3天， 待血压基本稳定， 每天上午 10:00灌胃给 予硝苯地平 （0.75mg/kg ) 1次， 连续 7天。
( 2 )硝苯地平溶液的配制
硝苯地平粉末置于 5mL EP管内， 加入适量 CMC-Na, 放入 4颗钢珠， 涡旋 5-10分钟， 待硝苯地平完全混悬之后， 定容， 再 混悬。
( 3 ) 大鼠饮水量及尿量测定
给药第 3周， 将各组大鼠单独置于代谢笼饲养， 记录给药第 19、 20、 21天的 24小时饮水量和尿量。
( 4 ) 实施例 2化合物联用硝苯地平血压监测
手术方法同 （1 ) 、 （2 ) 、 （3 )所述， 大鼠术后恢复 1周， 将鼠笼置于 DSI接收器上， 设定需监测参数和通道， 用磁开关打 开植入子， 调试结束后， 开始记录生物信号， 连续 3天后， 于每 天上午 10:00 给予硝苯地平和实施例 2 化合物， 动态监测记录 10:00-20:00时间段内大鼠心血管参数， 连续 7天（在此期间， 盐 水浓度严格控制在 1% ) 。
( 5 ) 大鼠血管活性物质含量测定方法
TXB 2 、 6-Keto-PGFla测定方法： 取全血， 加 40μί 消炎痛 EDTA-Na抗凝， 4"C， 3500rmp/min, 15分钟， 分离血浆， -70 保存。 由北京华英生物科技有限公司采用放射免疫法 测定。
BNP、 MCP-1测定方法： 取全血， 加 40μί EDTA-Na抗凝， lOOOg/min, 10分钟， 分离血浆， -70Ό保存。 由华英生物科技有 限公司采用放射免疫法测定。
( 6 )统计方法
实验数据以 mean士 SD (平均数士标准差）表示，应用 SPSS2.0 软件分析处理数据， 釆用单因素方差分析进行统计学处理， 以 P<0.01为有显著性差异。
给予实施例 2化合物第 3周， 24小时大鼠 V尿 / V饮。
2. 实验结果
结果如表 6所示：
表 6: 不同组饮水量和尿量的测量结果（ Mean士 SD， n=12 )
P<0.01 vs. modelo
实施例 6的实验结果表明， 实施例 2化合物能明显增加大鼠 的饮水量和尿量。 实施例 7: 实施例 2化合物对糖尿病伴高血压大鼠血压的影 响
给予实施例 2化合物 4周后， model组大鼠 10:00-20:00时间 段内的平均收缩压与正常对照组（NC 组）相比显著升高。 实施 例 2化合物组在 10:00-20:00时间段内的平均收缩压相比 model 组显著下降 ( 169.8±15.8mmHg vs.l81±14.9mmHg, P<0.05 ) (详 见附图 6 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后， 糖尿病组大鼠在 10:00-20:00 时间段内的收缩压变异系数 （ CV ) 与 NC 组比较明显增加 ( P<0.05 ), model组大鼠的收缩压 CV进一步显著增加（ P<0.01 )； 与 model组相比， 实施例 2化合物组大鼠的收缩压 CV显著降低 ( P<0.01 ) (详见附图 7 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后， model组大鼠 10:00-20:00时间 段内的平均收缩压与 NC组相比显著升高。 相比 model组， 实施 例 2化合物组在 10:10-20:00时间段内的平均舒张压均显著降低 ( 123.1±13.4mmHg vs. 132.3±12.7mmHg ) (详见附图 8 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后， model组大鼠在 10:00-20:00时 间段内的脉压差均值与 NC组相比， 显著上升 （P<0.01 ) 。 实施 例 2化合物组与 model组相比均无明显变化 ( 46.5±5.7 mmHg vs. 49.7±3.5mmHg ) (详见附图 9 ) 。
给予实施例 2化合物 4周后， model组大鼠 10:00-20:00时间 段内心率均值与 NC组相比显著下降（ P<0.01 ) 。 实施例 2化合 物组大鼠与 model 组相比均无明显变化 ( 255±17 vs. 257±13 beats/min ) (详见附图 10 ) 。
实施例 7的结果表明实施例 2化合物具有稳定血压的作用， 符合糖尿病伴高血压的治疗原则， 可作为抗高血压联合用药中增 强血压稳定性的辅助用药。 实施例 8: 实施例 2化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压 大鼠血压的影响
10:00给予硝苯地平后， 各给药组收缩压迅速下降， 1.5小时 达到降压最大值；硝苯地平组的收缩压在给药 2小时后开始回升， 10小时后收缩压基本接近 model组； 实施例 2化合物 +硝苯地平 组的收缩压在达到最低值后可保持平稳 5小时， 而后緩慢恢复。 实施例 2 化合物 +硝苯地平组相比硝苯地平组的平均收缩压在 药后 1小时 ( 135.8±12.5mmHg vs. 155.2±14.9, P<0.01 )显著下 降； 5 '』、时（ 135.0±11.4mmHg vs. 166.0±15.0mmHg, Ρ<0·01 ) ， 10小时 ( 152.2±10.4mmHg vs. 179.0±14.1mmHg, P<0.01 ) , 均 显著下降（详见附图 11 ) 。
给药后 1.5 小时， 实施例 2化合物 +硝苯地平组的降压幅度 ASBP显著高于硝苯地平组（ 37. 13.5 mmHg vs. 25.3±9.3mmHg, P<0.05 ) 。 给药后 5小时， 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 ASBP 显著高于硝苯地平组 （ 30.9±12.5mmHg vs. 15.9±9.3mmHg , Ρ<0.01 )，给药后 10小时， 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 ASBP 显著高于硝苯地平组（ 19.4±6.4mmHg vs. 1.19±3.5mmHg， P<0.01 ) (详见附图 12 ) 。
给药后 1小时至 5小时， 与 model组相比， 硝苯地平组收缩 压变异系数 ( CV )无明显变化 ( 0.047±0.017 vs. 0.05 0.012 ) , 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 CV显著降低（ 0.019±0.006 vs. 0.051±0.012， P<0.01 ) (详见附图 13 ) 。
10:00给药后， 各给药组舒张压迅速下降， 1.5小时后基本接 近最大降压幅度， 然后慢慢回升。 给药后 1.5小时， 实施例 2化 合物 +硝苯地平组的平均舒张压相比硝苯地平组显 下降
( 95.8±14.5mmHg vs. 111.2±15.3, P<0.05 ) 。 给药后 5小时， 实 施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均收缩压相比硝苯地平组显 下 降（96.6±12.3mmHg vs. 115.9±15.7mmHg， Ρ<0·01 ) 。 给药后 10 小时， 硝苯地平组舒张压基本接近 model组， 实施例 2化合物 + 硝苯地平组的平均收缩压相比硝苯地平组显著 下降
( 106.1±16.4mmHg vs. 130.1±14.8mmHg, P<0.01 ) (详见附图 14 ) 。
10:00给药后， 实施例 2化合物 +硝苯地平组的脉压差 （PH ) 迅速下降， 11:00达到降压最大值； 硝苯地平组的 PH轻微下降， 1小时后开始回升， 10小时后基本接近 model组； 实施例 2化合 物 +硝苯地平 e组 PH在 1小时达到最低值后緩慢回升。 给药后 1 小时， 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均脉压差相比硝苯地平 组显著下降 ( 40.2±4.5 vs. 46.9±2.9mmHg, P<0.01 ) 。 给药后 5 小时， 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均脉压差相比硝苯地平 组显著下降（40.6±4.9vs. 48.1±5.1mmHg, P<0.01 ) 。 给药后 10 小时， 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的平均脉压差相比硝苯地平 组无明显变化 ( 45.6±5.8 vs. 48.7±5.2mmHg ) (详见附图 15 ) 。
10:00给药后， 各给药组心率（HR )迅速上升， 20分钟后达 到最大值， 然后緩慢下降， 给药后 8小时， 各给药组心率基本恢 复到给药前。 给药后， 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的心率相比 硝苯地平组无显著性差异 （详见附图 16 ) 。
10:00给药后， 各给药组射血时间 （ET )迅速下降， 20分钟 达到最低值， 而后緩慢上升， 5 小时时， 硝苯地平组 ET基本恢 复到给药前， 10小时 时， 硝苯地平组 ET值与 MC组基本相当。 给药 20分钟时， 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 ET 与硝苯地平 组相比显著下降 （ 67.3±5.3ms vs. 71.8±4.2ms ) , 而后 ET緩慢上 升， 在 8-10小时时有一个快速上升的阶段， 在 10小时 ET值与 MC组基本相当； 在给药 5小时时， 实施例 2化合物 +硝苯地平组 的 ET 相 比硝苯地平 组显著 降低 ( 74.2±5.2ms vs. 81.1±5.0ms,P<0.05 ) ， 该效应维持 4小时 （详见附图 17 ) 。
肌耗氧指数 ( myocardial oxygen consumption index, MOCI ) 反映心肌总耗氧量。 给药后 1小时， 与 model组相比， 硝苯地平 组 MOCI 有所下降， 但无显著性差异 （ 3772.7±444.7 vs. 4255.0±416.1 , P=0.36 ) , 实施例 2化合物 +硝苯地平组 MOCI显 著下降 ( 3128.4±238.7 vs. 4255.0±416.1 , P<0.05 ) 。 给药后 5小 时， 相比 model组， 硝苯地平组 MOCI有所下降， 但无显著性差 异， 实施例 2化合物 +硝苯地平组 MOCI显著下降（ P<0.05 )。 给 药后 10小时， 硝苯地平组 MOCI恢复到给药前， 实施例 2化合 物 +硝苯地平组 MOCI低于 model组和硝苯地平组， 但无显著性 差异（详见附图 18 ) 。
实施例 8的结果表明， 实施例 2化合物可明显增强硝苯地平 对心脏的作用； 实施例 2化合物与硝苯地平联用， 能显著降低糖 尿病伴高血压大鼠的血压。 实施例 9: 实施例 2化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压 大鼠血管活性分子含量的影响
① 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 6-酮-前列腺素含量的影响
血浆 6-酮-前列腺素是前列环素 （PG1 2 ) 的代谢物， 反映了 血浆中 PG1 2 的含量。 糖尿病组、 model组大鼠血浆中 6-酮 -前列 腺素含量与正常组相比显著下降 （ 78.15±5.6，77.62±8.67 vs. 85.41±4.36pg/mL, P<0.05 ) 。 实施例 2化合物 +硝苯地平组大鼠 与 model 组相比显著升高 （87.2 6.90 vs. 77.62±8.67pg/mL , P<0.01 ) ， 与硝苯地平组相比也显著升高 （P<0.05 ) (详见附图 19 ) 。
② AGEs 裂解剂联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 TXB 2 含量的影响
TXB 2 是 TXA 2 的代谢产物， 反应血浆中 TXA 2 的含量。 与正 常组相比， 糖尿病组、 model 组大鼠的 TXB 2 含量显著上升 ( 93.14±10.99、 104.19±11.68 vs.64.88±7.24, P<0.01 ) 。 实施例 2 化合物 +硝苯地平组、硝苯地平组 TXB 2 含量相比 model组有显著 下降（ 73.64±12.27、 80.88±15.31 vs.l04.19±11.68pg/mL, P<0.01 ) ; 实施例 2化合物 +硝苯地平组 TXB 2 含量相比硝苯地平组，无显著 性差异（详见附图 20 ) 。
③ 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 TXB 2 /6-Keto-PGIla值的影响
TXB 2 /6-Keto-PGIla比值反映血浆中 TXA 2 /PGI 2 的水平。 与 正常组相比， 糖尿病组、 model组大鼠的 TXB 2 /6-Keto-PGIla显 著上升（ 1.15±0.15、 1.18±0.16 vs. 0.80±0.10, P<0.01 )； 实施例 2 化合物 +硝苯地平组的 TXB2/6-Keto-PGIla相比 model组显著下 降 ( 0.93±0.13 vs. 1.18±0.16, PO.01 ) ； 硝苯地平组相比 model 组略有下降（ 1.06±0.14 vs. 1.18±0.16 ) ， 无显著性差异； 实施例 2化合物 +硝苯地平组的 TXB 2 /6-Keto-PGIla相比硝苯地平组显著 下降（0.93±0.13 vs. 1.06±0.14， P<0.05 ) (详见附图 21 ) 。
④ 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 MCP-1含量的影响
与正常组相比，糖尿病组、 model组大鼠血浆 MCP-1含量均 显著上升 （75.9±9.7、 77.4±9.5 vs. 66.9±7.3pg/mL, P<0.05 ) ； 实 施例 2化合物 +硝苯地平组的血浆 MCP-1含量相比 model组显著 降低（64.0±14.2 vs. 77.4±9.5pg/mL， P<0.01 ) ； 硝苯地平组血浆 中 MCP-1 含量相比 model 组略有降低 ( 70.7±8.8 vs. 77.4±9.5pg/mL ) ， 但无显著性差异； 实施例 2化合物 +硝苯地平 组血浆中 MCP-1含量相比硝苯地平组显著降低 ( P<0.05 ) (详见 附图 22 ) 。
⑤ 实施例 2 化合物联合硝苯地平对糖尿病伴高血压大鼠血 浆 BNP含量的影响
与正常组相比， model 组大鼠血浆 BNP 含量均显著上升 ( 16.7±2.0 vs. 14.3±2.1pg/mL， P<0.05 ) ； 实施例 2化合物 + 苯 地平组的血浆 BNP 含量相比 model 组显著降低 ( 12.2±3.5 vs. 16.7±2.0pg/ml, P<0.01 );硝苯地平组血浆中 BNP含量相比 model 组显著降低 ( 14.6±2.4 vs. 16.7±2.0pg/mL, P<0.05 ) ； 实施例 2 化合物 +硝苯地平组血浆中 MCP-1含量相比硝苯地平组显著降低 ( P<0.05, P<0.01 ) (详见附图 23 ) 。
实施例 9的结果表明实施例 2化合物导致 TXA 2 /PGI 2 比值降 低， 造成舒张血管， 减少血栓的产生， 延緩血管粥样硬化的进程， 起到血管保护作用。 AGEs 裂解剂还可降低糖尿病伴高血压大鼠 血浆中的 BNP含量，同时也可显著降低糖尿病伴高血压大 鼠血浆 中 MCP-1的含量。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的 描述， 本领域技 术人员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进 行各种修改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发 明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物 给出。
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