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Title:
THIENOPYRIDINE NICOTINAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/038905
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to thienopyridine nicotinamide derivatives of general formula (I). It also relates to the compositions containing same and to the therapeutic use thereof, in particular as anticancer agents. The invention also relates to the process for preparing these compounds.

Inventors:
ARIGON JEROME (FR)
BERNHART CLAUDE (FR)
BOSCH MICHAEL (FR)
BOUABOULA MONSIF (FR)
NARDI FREDERICO (FR)
JEGHAM SAMIR (FR)
COMBET ROMAIN (FR)
Application Number:
PCT/IB2011/054144
Publication Date:
March 29, 2012
Filing Date:
September 21, 2011
Export Citation:
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Assignee:
SANOFI SA (FR)
ARIGON JEROME (FR)
BERNHART CLAUDE (FR)
BOSCH MICHAEL (FR)
BOUABOULA MONSIF (FR)
NARDI FREDERICO (FR)
JEGHAM SAMIR (FR)
COMBET ROMAIN (FR)
International Classes:
C07D495/04; A61K31/4365; A61P35/00
Domestic Patent References:
WO2006028958A22006-03-16
WO2008011560A22008-01-24
WO2006044826A22006-04-27
WO2007118137A12007-10-18
WO2005030206A12005-04-07
WO2009074749A22009-06-18
WO2005051366A22005-06-09
WO2007016538A22007-02-08
WO2007064931A22007-06-07
WO2005061453A12005-07-07
Foreign References:
FR2917412A12008-12-19
EP0151232A21985-08-14
Other References:
N.MIYAURA, A.SUZUKI, CHEM. REV., vol. 95, 1995, pages 2457 - 2483
A.SUZUKI: "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", vol. 2, 1998, WILEY-VCH, pages: 49 - 97
LITTKE, A., FU, G., ANGEW. CHEM. INT., ED., vol. 38, 1999, pages 3387 - 3388
CHEMLER, S. R., ANGEW.CHEM.INT.ED., vol. 40, 2001, pages 4544 - 4568
B.CASTRO., DORMOY, J.R., TETRAHEDRON LETTER, vol. 16, 1975, pages 1219
CHEM.PHARM.BULL., vol. 48, no. 12, 2000, pages 1847 - 1853
CASTRO, B., DORMOY, J.R., TETRAHEDRON LETTER, vol. 16, 1975, pages 1219
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 7719 - 7722
JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 566, 1950, pages 210 - 44
BIOORGANIC & MED. CHEM.LETT., vol. 16, no. 7, 2006, pages 1938 - 1940
JMED.CHEM., vol. 48, no. 21, 2005, pages 6690 - 6695
J.MED.CHEM., vol. 50, no. 20, 2007, pages 4818 - 4831
ANALES DE QUIMICA, vol. 70, no. 9-10, 1974, pages 733 - 737
BIOORG. MED. CHEM., vol. 15, 2007, pages 365 - 373
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 18, 2008, pages 1378 - 1381
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 16, 2006, pages 1938 - 1940
T.GREENE: "Protective groups in Organic Synthesis", WILEY
FUJISHITA T. ET AL., ONCOLOGY, vol. 64, no. 4, 2003, pages 399 - 406
Attorney, Agent or Firm:
LE COUPANEC, Pascale (FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

Composé de formule générale (I) :

dans laquelle :

• D représente un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons;

• Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre :

o un atome d'hydrogène,

o un groupe (Ci-Ce)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy,

o un groupe -CF3i

o un groupe -CF2CF3,

o un groupe -NRaR ,

o un groupe -CO-NRaRb,

avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, phényle ou (C3- C6)cycloalkyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par :

. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, (C3- C6)cycloalkyle, ou

. un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alcoxy,

Etant entendu qu'au moins l'un de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ;

· R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Ci-C4)alkyle et un groupe -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C4)alkyle ;

• n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ;

• L représente une liaison covalente simple ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

2. Composé selon la revendication 1 dans lequel D(Ri)(R2) représente :

- un cycle hétéro aromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit :

Dans lequel :

- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et

- X, Y, Zi, Z2, Z3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ;

Ou

- un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit

Dans lequel :

- Ri et R2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et

- Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

3. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau thieno[2,3- b]pyridine ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -NH2 ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

6. Composé selon l'une des revendications précédente de formule (IA) qui suit :

dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) et X, Y, Zi, Z2 et Z3 sont tels que définis pour le groupe (A) selon la revendication 2 ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

7. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle le cycle hétéro aromatique à 5 chaînons représente un cycle thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

8. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 7 dans laquelle n est égal à 0 ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

9. Composé de formule (IA) selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

10. Composé de formule (IA) selon la revendication 6 dans laquelle :

X, Y, Zi, Z2 et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ;

R3 représente un atome d'hydrogène ;

L représente une liaison covalente simple ;

n représente 0 ; et

Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre :

o un atome d'hydrogène,

o un groupe (Ci-Ce)alkyle,

o un groupe -CF3i

o un groupe -CO-NRaRb ,

avec Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, ledit groupe (Ci-C6)alkyle étant substitué par un groupe

-NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle ; étant entendu que l'un au moins de Ri ou R2 est différent d'un atome d'hydrogène ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

11. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 de formule (IB) qui suit :

Dans laquelle Ri, R2, R3, L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B) dans la revendication 2 ;

à l'état de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.

12. Composé selon la revendication précédente, de formule (ΓΒ) qui suit :

dans laquelle

• Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (ΓΒ), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ;

• R'i représente :

- un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par :

o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C4)alcoxy ;

o un groupe (C3-Ce)cycloalkyle ;

o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C4- C6)hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C6)alcoxy ;

• R'2 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, ou un phényle ; et

• R"2 représentant un atome d'hydrogène;

13. Composé selon la revendication précédente dans lequel Z' représente un groupe -CH- et Z représente N.

14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, consistant à faire réagir un composé Pi avec un composé P2 via un couplage de type Suzuki comme suit :

Où Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, brome ou iode, K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ci-C4)alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle, et Rl s R2, R3, L, D et n sont tels que définis en revendication 1 pour le composé de formule générale (I), en présence d'un complexe de palladium en milieu basique, à une température comprise entre 50 et 120°C.

15. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 13.

16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 13 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

17. Composé selon l'une des revendications 1 à 13 pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer.

Description:
DERIVES DE THIENOPYRIDINE NICOTINAMIDE, LEUR PREPARATION ET

LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

La présente invention se rapporte à des dérivés de thienopyridine nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés.

La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule énérale (A) :

dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle.

La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) :

dans laquelle Q peut représenter un groupe Ri3-NRi2-C(=0)-, R 3 pouvant être un groupe 2-, 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R 5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, -OH, -CF 3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité.

Selon un aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule générale (I) :

dans laquelle :

• D représente un cycle aromatique ou hétéro aromatique à 5 ou 6 chaînons;

· Ri et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre :

o un atome d'hydrogène,

o un groupe (Ci-C 6 )alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C 4 )alcoxy,

o un groupe -CF 3i

o un groupe -CF 2 CF 3 ,

o un groupe -NRaR ,

o un groupe -CO-NRaRb,

avec R a et R b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, phényle ou (C 3 - C 6 )cycloalkyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par :

. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C 4 )alcoxy, (C 3 - C 6 )cycloalkyle, ou

. un groupe -NR c R d dans lequel R c et R d représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-

C 6 )alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C 4 -C 6 )hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) q avec q= 0, 1 ou 2, ledit groupe (C 4 - C 6 )hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (Ci-C 6 )alkyle ou (Ci-C 6 )alcoxy,

Etant entendu qu'au moins l'un de Ri ou R 2 est différent d'un atome d'hydrogène ; • R3 représente au moins un substituant du noyau thieno[2,3-b]pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (Ci-C 4 )alkyle et un groupe -NR e R f dans lequel R e et R f représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci- C 4 )alkyle ;

· n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ;

• L représente une liaison covalente simple.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par :

· atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;

• groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ;

• groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;

• groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 6 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;

• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(Ci-C 4 )alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo- thiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle ;

• un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et présentant en outre au moins un centre d'insaturation, de préférence 2, voire 3. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer le groupe phényle.

• un cycle hétéroaromatique à 5 ou 6 chaînons : un groupe aromatique monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons, comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, plus particulièrement thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, furanyle.

Le groupe hétérocycloalkyle formé par R c et Rd peut être par exemple le groupe

H NU.

pyrrolidinyle ( ) pipéridinyle ( ^ ), pipérazinyle ( ) ou N-(Ci-

C alkyle-pipérazinyle ), notamment N-méthyle-pipérazinyle, azépanyle ), 1-oxo-thiomorpholinyle ), 1,1-dioxo-

J

thiomorpholinyle ( 0

Comme indiqué précédemment, le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (Ci- C 6 )alcoxy : par exemple méthoxy ; (Ci-C6)alkyle : par exemple méth le. Ainsi,

Γ hétérocycloalkyle substitué pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle (

hydroxy-pipéridinyle

diméthyl-pipéridinyle ( ), cis-2,6-diméthyl-pipéridinyle ( ).

Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle D(Ri)(R 2 ) représente :

- un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons de formule (A) qui suit :

Dans lequel :

- Ri et R 2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et

- X, Y, Zi, Z 2 , Z 3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène ou bien un atome de carbone, plus particulièrement ils forment ensemble un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle ;

Ou

- un cycle aromatique ou hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) qui suit :

Dans lequel :

Ri et R 2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule générale (I), et Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical - CH-, plus particulièrement Z' représente -CH- et Z représente un atome d'azote.

Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) telle que définie selon l'une des variantes précédentes, dans laquelle le noyau thieno[2,3-b]pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3, de préférence R 3 , étant choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C 4 )alkyle et un groupe -NReR f dans lequel R e et R f représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C 4 )alkyle.

Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, on pourra choisir R 3 parmi ceux décrits dans le tableau I. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, R 3 est en position 5 et/ou 6, de préférence 6 sur le noyau thieno[2,3-b]pyridine. Selon un autre mode de réalisation préféré, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R 3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci- dessous :

position 6 position 5

R 3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R 3 représente un atome d'hydrogène ou -NH 2 , plus particulièrement en position 6.

Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) dans laquelle n est un entier valant 0, 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central. Plus particulièrement, n vaut 0 ou 1 et de préférence 0.

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) qui suit:

dans laquelle Ri, R 2 , R 3 , L et n sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) et X, Y, Zi, Z 2 et Z 3 sont tels que définis pour le groupe (A) précité.

Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle le cycle hétéroaromatique à 5 chaînons représente un thiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle ou furanyle.

Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle n est égal à 0.

Selon une encore un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (I) ou (IA) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.

Selon encore un autre mode de réalisation préféré, l'invention vise les composés de formule générale (IA) dans laquelle :

X, Y, Zi, Z 2 et Z 3 sont tels que définis pour le groupe (A) précité;

R 3 représente un atome d'hydrogène ;

L représente une liaison covalente simple ;

n représente 0 ; et

Ri et R 2 représentent indépendamment l'un de l'autre :

o un atome d'hydrogène,

o un groupe (Ci-C 6 )alkyle, de préférence éthyle, isopropyle ou n-butyle, o un groupe -CF 3i — CF 2 CF 3i

o un groupe -CO-NRaRb ,

avec R a et R b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C 6 )alkyle, de préférence méthyle, éthyle, isopropyle, butyle ou (CH 2 )- isobutyle, ou (C 3 -C 6 )cycloalkyle, de préférence cyclopropyle,

ledit groupe (Ci-C 6 )alkyle, de préférence éthyle ou butyle, étant éventuellement substitué par un groupe (C 3 -C 6 )cycloalkyle, de préférence cyclohexyle, ou un groupe - NR c R d dans lequel R c et R d représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ci- C 6 )alkyle, de préférence isopropyle ou bien R c et R d forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C 4 -C 6 )hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle, ledit groupe (C 4 -C 6 )hétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C 6 )alcoxy, de préférence méthoxy ; étant entendu que l'un au moins de Ri ou R 2 est différent d'un atome d'hydrogène.

Selon encore une autre variante de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IA) dans laquelle :

X, Y, Zi, Z 2 et Z3 forment un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons choisis parmi un thiazolyle, furanyle, pyrrolyle et pyrazolyle ;

R3 représente un atome d'hydrogène ;

L représente une liaison covalente simple ;

n représente 0 ; et

Ri et R 2 représentent indépendamment l'un de l'autre :

un atome d'hydrogène,

un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un isopropyle,

un groupe -CF 3i

un groupe -CO-NRaRb ,

avec R a et R b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C 6 )alkyle, de préférence un éthyle ou un butyle, ledit groupe (Ci- C 6 )alkyle étant substitué par un groupe -NRcRd dans lequel R c et Rj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence une pipéridinyle ;

étant entendu que l'un au moins de Ri ou R 2 est différent d'un atome d'hydrogène.

Selon encore un autre mode de réalisation, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) qui suit :

Dans laquelle Ri, R 2 , R 3 , L et n sont tels que définis pour le composé de formule (I) et Z' et Z sont tels que définis pour le groupe (B). Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les composés selon l'invention sont de formule générale (IB) dans laquelle : Z et Z' représentent N ou CH. Par exemple, Z et Z' peuvent représenter respectivement N et CH ; CH et CH ou N et N :

c, c 3

De préférence, Z et Z' représentent la structure Ci .

Selon un autre mode de réalisation, l'invention vise les composés de formule générale (IB) dans laquelle :

Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH- ;

Ri représente un groupe -CO-NRaRb ;

avec R a et R b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un méthyle, -(CH 2 )-isobutyle, éthyle ou isopropyle, ledit groupe (Ci-Ce)alkyle étant éventuellement substitué par :

. un ou plusieurs groupes hydroxy, (Ci-C4)alcoxy, de préférence méthoxy, (C 3 -Ce)cycloalkyle de préférence cyclohexyle, ou

. un groupe -NR c R d dans lequel R c et R d forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C 4 - C 6 )hétérocycloalkyle, de préférence pipéridinyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) q avec q= 1 ou 2.

R 2 représente un groupe -NR a R b ,

avec R a et R b représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence méthyle ou éthyle ou isopropyle, phényle ou (C 3 -C 6 )cycloalkyle, de préférence cyclopropyle.

Selon un mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (ΓΒ):

dans laquelle

• Z, Z' sont tels que défini dans le groupe (B) ou le composé de formule (IB) ou (ΓΒ), n et R3 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ;

* R'i représente :

- un groupe (Ci-Ce)alkyle, éventuellement substitué par :

o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (Ci-C 4 )alcoxy ;

o un groupe (C 3 -Ce)cycloalkyle ;

o un groupe -NR c R d dans lequel R c et R d forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C 4 -C 6 )hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) q avec q= 1 ou 2, ledit groupe (C 4 - C 6 )hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un groupe hydroxyle ou (Ci-C 6 )alcoxy ;

• R' 2 représentant un groupe (Ci-C 6 )alkyle, (C 3 -Ce)cycloalkyle, ou un phényle ; et · R" 2 représentant un atome d ' hydrogène .

Avantageusement, on pourra notamment choisir R'i et R' 2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, dans les composés de formule (ΓΒ), Z' représente CH et Z représente N.

Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés selon l'invention sont de formule (I"B) :

dans laquelle R'i, R' 2 , Z et n sont tels que définis dans la formule générale (I), (ΓΒ).

Avantageusement, Z représente N. Avantageusement, un groupe de composés est constitué des composés de formule

(I"B) dans laquelle :

• Z représente N ;

• R'i représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, de préférence un méthyle ou éthyle, ledit groupe (Ci-C 6 )alkyle de préférence un éthyle étant éventuellement substitué par un groupe -NR c R d dans lequel R c et R d forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, en particulier un pipéridinyle ; et

• R' 2 représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, en particulier un éthyle.

Avantageusement, R'i et R' 2 sont choisis parmi ceux du Tableau I ou II.

Parmi les composés de formule générale (I), un sous groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois Ri et/ou R 2 et/ou R3 et/ou L et/ou n et/ou D sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci- dessus.

Avantageusement, parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I.

Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifïés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.

Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote font également partie de l'invention.

Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention.

On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas 1-3 suivants.

Pour ce qui est des intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après.

Schéma 1

On réalise un couplage de type Suzuki de Pi et P 2 . Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (II)) en milieu basique. Le complexe peut être par exemple Pd(PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd(OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) ou le bis(di-ieri-butyl(4- diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(II). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(0). La base peut être par exemple K 2 CO 3 , NaHC0 3 , Et 3 N, K 3 P0 4 , Ba(OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 C0 3 ... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane (DME)/éthanol ; il peut s'agir aussi d'un mélange toluène/eau. La température est comprise entre 50 et 120°C. La durée de la réaction peut dans certains cas être longue.

On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, P.J. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chap. 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. 1999, 38, 3387-3388 et Chemler, S. R. Angew.Chem.Int.Ed. 2001, 40, 4544-4568.

Dans le composé P 2 , K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons éventuellement substitué par au moins un groupe (Ci-C 4 )alkyle ou auquel éventuellement est accolé sur deux atomes de carbone consécutifs dudit cycle un groupe phényle. Par exemple, on peut utiliser l'un des groupes suivants :

Schéma 2

Selon le Schéma 2, on réalise un couplage de Suzuki (voir plus haut) entre Pi et P 3 pour obtenir P 4 . On obtient ensuite le composé de formule générale (I) par une réaction d'amidifîcation à partir de P5 et de l'aminé P 4 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602- 33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).

Schéma 3

Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule générale (I) avec R2 représente

-CONHRa, par une réaction d'amidifîcation à partir de Ρβ et de l'aminé R 2 NH 2 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate (voir ex.3.2). L'amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). Pour ce qui concerne plus particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels D représente un cycle hétéroaromatique à 5 chaînons, ils peuvent notamment être préparés comme décrit dans les exemples qui suivent.

préparation de V

P Ô est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre P 2 et le composé Ps dans lequel RI représente plus particulièrement un groupe -NRaRb, de formule :

H

selon un schéma similaire au Schéma 1. préparation de P^

Schéma 4

avec R = -NHR a R b avec R 2 = -CONHR a

P8 est obtenu à partir de l'acide P 7 par monosubstitution par une aminé Ri. Dans le cas d'une aminé aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) et la réaction est conduite à chaud. La monosubstitution est décrite en pages 14-15 de FR 2917412 dans le cas où D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons où Z=N et Z'=CH mais peut s'appliquer à d'autres Z/Z' .

Plus particulièrement quand D représente un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons : Quand Z=N, Z'=CH : P 7 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial (voir ex. 1.1) ;

Quand Z=N, Z'=N : P 7 est un acide 2,4-dihalogéno-pyrimidine carboxylique, par exemple l'acide 2,4-dichloro-pyrimidine carboxylique qui est commercial (CAS N°37131- 89-8) ;

Quand Z=CH, Z'=CH : P 7 est un acide 2,4-dihalogéno-benzoïque, par exemple l'acide 2,4-dichloro-benzoïque qui est commercial (CAS N°50-84-0).

Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N et Hal représente un atome de chlore, P8 dans lequel Hal représente un atome de chlore, D est un cycle hétéroaromatique à 6 chaînons de formule (B) précitée avec Z=Z'= un atome d'azote et Ri = -NR a R b , peut aussi être obtenu à partir du composé commercial 5-pyrimidinecarboxylic acid, 2,4-dichloro-, ethyl ester :

Schéma 5

CAS : 51940-64-8

Le Schéma 5 utilisant une fonction ester transformée ensuite en fonction acide s'applique aussi au cas où Z=N et Z'=CH : voir les conditions dans Chem.Pharm.Bull. 2000, 48{\2), 1847-1853.

Pi est obtenu à partir de l'acide Ps par amidifïcation utilisant l'aminé R 2 NH 2 ou un sel de cet aminé, par exemple le chlorhydrate. L' amidifïcation peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi Castro, B., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).

préparation de P^ Les composés P3 pour lesquels K et K' forment le groupe suivant : sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo- aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3 -F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4-amino-2-fiuorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45- 9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807- 75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931).

Les composés P3 pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. préparation de P?

Les composés P 2 sont obtenus à partir des composés P3 par amidifïcation, selon une réaction telle que décrite précédemment. composés R?NH?

Les aminés R 2 NH 2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple :

• l-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ;

• 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ;

· 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 16(7), 1938-1940 ;

• 4-pipéridinol, l-(2-aminoéthyl)- : CAS N° 129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ;

• 3-pipéridinol, l-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ; • 2-(4-méthoxy-l-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°911300-69-1, décrit dans J.Med.Chem. 2007, 50(20), 4818-4831 ;

• pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9- 10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, CA94066, USA ;

• 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ;

• azépan-l-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9- 10), 733-737 ;

• 2-(l,l-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ;

• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-l-oxide : CAS N° 1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.

Une méthode d'obtention des composés pour lesquels R 2 représente un groupe (d- C 6 )alkyle substitué par le groupe -NR a R b dans lequel R a et R b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C 4 -C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0) q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou - N(Ci-C 4 )alkyle est décrite sur le Schéma 6 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1378- 1381 :

Schéma 6

NH 2 -(C,-C e )Alk— NR a R 6

Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 :

Schéma 6'

base hydrogénation

NC-(C.,-C 5 )Alk-Br + NHR a R b »- NC-(C.,-C 5 )Alk-NR a R b » ■ NH 2 -(C 1 -C 6 )Alk— NR a R b

Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidifïcation du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour R 2 NH 2 le composé 2 HN-(Ci -C 6 )alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert- butoxycarbonyle). De même, lors ue le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle ement la

fonction -NH- en utilisant le composé R 2 NH 2 suivant , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH 2 ou -NHRc, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC 9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par

exemple utiliser le composé suivant :

La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4 ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1, notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH 2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HC1 ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate).

Obtention des sels

Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base.

Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.

Obtention des N-oxydes

Les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'aminé avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C.

Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.

Selon un quatrième aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.

Selon un cinquième aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Un objet de l'invention concerne donc également un composé selon la présente invention pour son utilisation pour le traitement ou la prévention d'un cancer. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifïés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II.

Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes :

AcOEt : acétate d'éthyle

MeOH : méthanol

BOP : benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate

TEA : triéthylamine

P2O5 : pentoxyde de diphosphore

TA : température ambiante

THF : tétrahydrofuranne

EtOH : éthanol

NaCl : chlorure de sodium

DME : diméthylether

CH2CI2 : dichlorométhane

Na 2 S0 4 : sulfate de sodium

NaHCC"3 : bicarbonate de sodium

Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro -Micro Waters. Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1110 Agilent ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters). conditions de spectrométrie de masse

Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH + ) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na + , K + , etc . . Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes :

TFA : acide trifluoroacétique

Conditions de RMN

Les spectres 1 H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. Exemple 1 : N-(4-{6-(éthylamino)-5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyl] pyridin-2- yl}phényl)thiéno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2)

De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 2. 1.1/ acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique

Dans un ballon, solubiliser 10,5 g (55 mmoles) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dans 105 mL (1,3 mmole) de solution aqueuse d'éthylamine à 70%. Agiter à température ambiante (TA) pendant 5 jours. Concentrer le mélange, reprendre le mélange dans 30 mL d'eau, puis l'acidifier avec une solution d'acide chlorhydrique HCl 5N. Filtrer le précipité, laver avec de l'eau et sécher à l'étuve en présence de P2O5. On obtient 9,6 g d'acide 6-chloro-2- éthylamino-nicotinique sous la forme d'une poudre blanche.

1.2/ 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotina mide

Dans un ballon, solubiliser 8,0 g (40 mmoles) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique dans 200 mL de THF. Ajouter 16,7 mL (120 mmoles) de triéthylamine, puis 6,8 mL (48 mmoles) de l-(2-aminoéthyl)pipéridine et ensuite 19,7 g (48 mmoles) de BOP. Agiter à TA durant 12 h. Evaporer le solvant sous pression réduite et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na 2 S0 4 , puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CH 2 C1 2 puis le chromatographier par chromatographie flash (chromato flash) (CH 2 C1 2 100% à CH 2 Cl 2 /MeOH-90/10). On obtient 10,5 g de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl- éthyl)-nicotinamide sous la forme d'une huile incolore. 1.3/ 6-f4-amino-phényl)-2-éthylamino-N-f2-pipéridin-l-yl-éthy l)-nicotinamide

Solubiliser 2,5 g (8 mmoles) de 6-chloro-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)- nicotinamide dans un mélange DME/EtOH (50/10 mL). Ajouter 2,1 g (9,6 mmoles) de 4- (4,4,5,5-Tetraméthyl-[l ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine. Agiter le mélange et faire buller sous d'argon pendant 15 minutes. Ajouter à ce mélange 50 ml d'une solution saturée en NaHC03 et 0,92 g (0,8 mmole) de palladium tétrakis Pd(PPh) 4 . Chauffer le milieu réactionnel à 110 °C et mettre sous argon pendant 3 heures. Evaporer le solvant sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/eau puis laver le résidu successivement avec de l'eau et une solution saturée en NaCl. Rassembler les phases organiques, les sécher sur Na 2 S0 4 , puis évaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu dans un minimum de CH 2 C1 2 puis le chromatographier par chromatofiash (CH 2 C1 2 100% à CH 2 Cl 2 /MeOH-90/10). On obtient 2 g de 6-(4-amino- phényl)-2-éthylamino-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-nicotina mide sous la forme d'une huile jaune.

1.4/ N-(4- {6-(ethylamino)-5- [(2-pipéridin- l-yléthyl)carbamoyll pyridin-2- yllphénvDthiéno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide

Solubiliser 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 mL de THF. Ajouter successivement 0,23 mL (1,8 mmole) de triethy lamine, 246 mg (0,72 mmole) de 6-(4-aminophenyl)-2-(ethylamino)-N-(2-piperidin-l-ylethyl)ni cotinamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter le mélange à température ambiante pendant une nuit. Concentrer et reprendre avec un mélange CH 2 C1 2 /THF. Laver à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (dépôt solide, éluant CH 2 Cl 2 /MeOH gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 80 mg de N-(4-{6-(ethylamino)-5-[(2-piperidin-l-ylethyl)carbamoyl]pyr idin-2- yl}phenyl)thieno[2,3-ô]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 2 : N-f4-{6-fisopropylamino)-5-[f2-pipéridin-l-yléthyl)carbamo yllpyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (composé n°8)

De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 1.

2.1/ N- [4-( 4,4,5,5-tetraméthyl- 1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)phényll thiéno [2,3-bl pyridine- 2-carboxamide

Solubiliser 5 g (28 mmoles) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 150 ml de dichlorométhane. Ajouter 6,7 g (30,7 mmoles, 1 , 1 eq) de 4-(4,4,5,5-Tetraméthyl- [l ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine et 1 1 ,6 mL (83,7 mmoles) de triethy lamine.

Laisser à température ambiante sous agitation magnétique pendant 14h puis concentrer.

Reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl.

Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Reprendre à froid avec l'acétate d'éthyle puis filtrer l'insoluble. Rincé l'insoluble avec l'acétate d'éthyle puis le sécher à l'étuve. On obtient 8,8 g de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide sous la forme d'une poudre blanchâtre.

2.2/ N-(4-{6-nsopropylamino)-5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoy llpyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide

Dans un tricol de 100 mL, introduire 250 mg (0,77 mmole) de 6-chloro-2- (isopropylamino)-N-(2-pipéridin-l-yléthyl)nicotinamide. Ajouter 0,32 g (85 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-ô]pyridine-2- carboxamide, 15 mL d'une solution saturée de NaHC03, 38 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 17,5 mg (0,07 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 4 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un mélange dichlorométhane / eau, extraire la phase organique, laver al phase organique avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient ainsi 320 mg de N-(4- {6-(isopropylamino)-5-[(2-pipéridin- 1 -yléthyl)carbamoyl] pyridin-2- y 1 } phény l)thieno [2 , 3 -ô]pyridine-2-carboxamide .

Exemple 3 : N-( 4- {6-( cyclopropylamino)-5- [( 3-méthylbutyl)carbamoyll pyridin-2- yl}phényl)thiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide (composé n°20)

De manière non limitative, le schéma de synthèse suivi pour cet exemple est le schéma 3.

3.1/ Acide 2-(cvclopropylamino)-6- {4- 1 ( th iéno [2,3-61 pyridin-2- ylcarbonvDaminol phényllnicotiniq ue

Dans un tricol, introduire 800 mg (3,76 mmoles) d'acide 6-chloro-2- (cyclopropylamino)nicotinique, 1,57 g (4,1 mmoles) de N-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]thieno[2,3-ô]pyridine-2-carboxami de, 25 ml d'une solution saturée de NaHC03, 38 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane et 7 mL d'éthanol. Faire buller de l'argon pendant 20 minutes, puis ajouter 32 mg (0,04 mmole) de palladium tétrakis. Chauffer à reflux (environ 100°C) pendant 8 heures, puis concentrer. Reprendre le brut dans un peu d'eau, puis acidifier lentement avec HC1 10N. Filtrer puis sécher à l'étuve. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (dépôt solide, éluant dichlorométhane / méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20). On obtient 1,2 g d'acide 2- (cyclopropylamino)-6- {4- [(thieno [2 ,3 -ô]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl} nicotinique sous la forme d'une poudre jaunâtre.

3.2/ V-f4-{6-fcyclopropylamino)-5-[f3-méthylbutyl)carbamoyllpyri din-2-

5 ylIphénvDthiéno [2,3-61 pyridine-2-carboxamide

Dans un ballon de 100 ml, dissoudre 300 mg (0,7 mmole) d'acide 2-(cyclopropylamino)- 6-{4-[(thieno[2,3-ô]pyridin-2-ylcarbonyl)amino]phényl}nico tinique dans 30 ml de THF anhydre. Ajouter successivement 0,29 ml (2,1 mmoles) de triéthy lamine, 85 mg (0,7

10 mmole) de 4-diméthylaminopyridine, 0,16 ml (1 ,4 mmole) d'isoamylamine et 308 mg (0,7 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre le résidu dans l'acétate d'éthyle. Laver à l'eau puis avec une solution de NaCl. Sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient 100% jusqu'à 95/5). On obtient 200 mg de

15 N-(4- {6-(cyclopropylamino)-5-[(3-methylbutyl)carbamoyl]pyridin-2- y 1 } pheny l)thieno [2 , 3 -ô]pyridine-2-carboxamide .

Exemple 4 : di-fe -butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyll-2- furyllphényl)carbamoyllaminolméthyl)pyridin-2-yllimidodica rbonate (composé n° 20 28)

4.1/ 5- 4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carbox amide

Mettre sous agitation 1 g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 25 0,75 ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-l-yl-éthylamine, 2,1 g (4,72 mmol) de BOP, 1,5 ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43 ml CH 2 C1 2 .

Après 18 heures d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na 2 C0 3 saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par chromatofiash CH 2 C1 2 95 / MeOH 5. On obtient 1,4 g.

30 4.2/ 5- 4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carbox amide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10% 1,4g de 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)-furan-2-carboxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. On obtient 1 ,4 g de produit. Le composé est utilisé sans autre purification.

4.3/ di-tert-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-l-yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodica rbonate

Ajouter à 100 mg (0.6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 225 mg (0,72 mmole) de 5- (4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-furan-2-carbo xamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de di-tert-butyl [5-( { [(4- {5-[(2-pipéridin- 1 -yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino} méthyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate. Exemple 5 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phà ©nyll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 33)

5.1/ 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle

Solubiliser 1,25g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-lH-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,63 ml (7,47 mmol) de bromopropane et 1,38g (9,96 mmol) de K 2 C0 3 . Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na 2 S0 4 , puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatofiash (heptane/CH 2 Cl 2 80/20). On obtient 1,2g de 4-Iodo-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle.

5.2/ l-Iso ropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle

Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 4-Iodo-l-isopropyl-lH- pyrrole-2-carboxylate de méthyle préalablement dissout dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phénylboronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K 2 C0 3 . Puis ajouter 0,09 g (0,9 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures. Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na 2 S0 4 , puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,55 g d'une poudre blanche.

5.3/ Acide l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylique

Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1,82 mmol) de l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na 2 S0 4 , puis évaporer le solvant. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche.

5.4/ N-c clopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-carbo xamide

Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1,52 mmol) d'acide l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxylique, 0,12 ml (1,82 mmol) de cyclopropylamine, 0,74 g (1,67 mmol) de BOP, 0,53ml (3,04mmol) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CH 2 C1 2 . Puis laver le mélange réactionnel à l'eau et sécher la phase organique sur Na 2 S0 4 . Evaporer le solvant, et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (CH 2 Cl 2 /MeOH 95/5). On obtient 0,55 g de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro- phényl)-lH-pyrrole-2-carboxamide.

5.5/ 4-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-c arboxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1,26 mmol) de N-cyclopropyl-l-Isopropyl-4-(4-nitro-phényl)-lH-pyrrole-2-c arboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,5g de produit brut.

5.6/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phà ©nyl]-thieno[2,3- b pyridine-2-carboxamide

Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 4- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-l-isopropyl-lH-pyrrole-2-car boxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl- 1 -isopropyl- lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 6 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-ph ényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 29)

6.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle

Dissoudre 1,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°c. Refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophénone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150ml d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na 2 S0 4 , puis Evaporer le solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique. On obtient 5 g d'une poudre blanche. -(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle

Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21 ,04 mmol) d'une solution à 1M d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige.

6.3/ 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyler

Chauffer au reflux 20 heures 1,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1,27 g (9,2 mmol) de K 2 C0 3 , préalablement solubilisés dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na 2 S0 4 , puis évaporer le solvant. On obtient 1,25 de 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H- pyrazole-3-carboxylate d'éthyle.

6.4/ Acide 2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylique

Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1,25 g (4,12 mmol) de 2-Isopropyl-5-(4- nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire la phase organique. Sécher cette phase sur Na 2 S0 4 , puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre.

6.5/ N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide

Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre dans l'eau le mélange réactionnel. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche.

6.6/ N-c clopropyl-5-(4-Amino-phényl)-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carb oxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-Isopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut. 6.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-ph ényl]-thieno[2,3- b] pyridine-2-carboxamide

Ajouter à 100 mg (0,6 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,23 ml (1 ,8 mmole) de triéthylamine, 203 mg (0,72 mmole) de 5- (4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-ca rboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 95 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl- 1 -isopropyl- lH-pyrrol-3-yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide.

Exemple 7 : N-{4-[4-butyl-5-(2-morDholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2 -yll- phényll-thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 30)

7.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle

Ajouter goutte à goutte à TA 10 g (138 mmole) de pentanoyle acétate d'éthyle à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CH 2 CI 2 . Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CH 2 CI 2 . Laver les phases organiques à l'eau, puis par une solution saturée de NaHC0 3 puis sécher sur sulfate de Na et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante.

7.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyler dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche.

7.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique

Mettre en suspension 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylate d'éthyle et 11,96 ml (4,8 mole) de soude 10N dans 150 ml d'une solution de THF et chauffer à une température de 40°C pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HCl 10N. Filtrer puis laver à l'eau le précipité formé. Dissoudre la poudre formée dans CH 2 CI 2 . puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylique.

7.4/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-thi azole-5-carboxamide

Agiter 2 heures à TA une solution de 1 ,2 g (3,9 mmole) d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro- phényl)-thiazole-5-carboxylique, 0,76 g (3,9 mmole) de DiPEA, 1,5 g (3,9 mmole) de BOP et 0,5 g (3,9 mmole) de 2-Pipéridin-l-yl-éthylamine dans 50 ml de CH 2 CI 2 . Puis laver le mélange réactionnel à l'eau par une solution de Na 2 C0 3 2% et sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatofiash (CH 2 Cl 2 /MeOH 95%/5%). On obtient 1,3 g de produit.

7.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-thia zole-5-carboxamide

Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, une suspension de 1,25 g (3 mmole) de 4- Butyl-2-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-thiaz ole-5-carboxamide et de 0,03 g (0,3 mmole) de Pd / C à 10% dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,108 g d'une huile.

7.6/ N-{4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2 -yl]-phényl}- thieno 2,3-b] pyridine-2-carboxamide

Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 100 mg (0,3 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-4-butyl-N-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-thiazole- 5-carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 60 mg de N- {4-[4-butyl-5-(2-morpholin-4-yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-y l]-phényl} - thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide .

Exemple 8 : N-[4-f5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-ph ényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 40) -Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer au reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et 24,6 g (1 13 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer le produit cristallisé puis sécher. On obtient 24,6 g de poudre.

-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Saturer par HBr gaz à T <25°C, une solution de 4 g (16,6 mmole) de 2-Amino-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de CHC1 3 . Ajouter goutte à goutte 3,33 ml (20 mmole) de brome à TA, puis 3,36 ml (20 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Evaporer à sec le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CF Cyheptane 50/50). On obtient 4,8 g d'une huile. -(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer au reflux 12 heures une solution hétérogène de 3,5 g (1 l,mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665 g (0,6 mmole) de palladium tetrakis, 2,39 g (17 mmole) de K 2 C0 3 , et 3,03 g (14 mmole) de 4-Aminophénylboronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentrer le milieu réactionnel, le reprendre avec de l'AcOEt et le laver à l'eau. Extraire la phase organique puis la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH 2 C1 2 100%). On obtient 0,7g d'une poudre jaune. -(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxyliqu e

Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)- 4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et l'acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre.

8.5/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxamide

Agiter à TA pendant 2 heures une solution de 0,4 g (1,4 mmole) d'acide 2-(4-Amino- phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatofiash (CH 2 Cl 2 /MeOH 98/2). On obtient 0,25g d'huile.

8.6/ N- [4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phé nyl] -thieno [2,3- b pyridine-2-carboxamide

Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 150 mg (0,5 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carbo xamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/méthanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 98 mg de N- [4-(5 -méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-phényl] -thieno [2,3 - b]pyridine-2-carboxamide. Exemple 9 : N-[4-f5-cvclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-y l)-phényll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 49) -Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle

Ajouter goutte à goutte à TA 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle, sur une solution de 15 g (64 mmol) de pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CH 2 CI 2 . Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera utilisé extemporanément dans l'étape suivante. -Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatofiash (CH^Ck/MeOH 99/1). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche. -Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle

Saturer par HBr gaz à T <25°C une solution de 2 g (6,9 mmole) de 2-Amino-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de CHCI 3 . Ajouter goutte à goutte 1,38 ml (55 mmole) de brome à TA, puis 1,39 ml (10 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Concentrer le mélange à sec, puis purifier le brut par chromatoflash (he tane/CH 2 Cl 2 50/50). On obtient 2,3 g de 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl- thiazole-5-carboxylate d'éthyle.

9.4/ 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxyla te d'éthyle

Chauffer au reflux pendant 12 heures une solution hétérogène de 2,3 g (6,5 mmole) de 2- Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,375 g (0,3 mmole) de palladium tetrakis, 1,347 g (10 mmole) de K 2 C0 3 , et 1,707 g (7,8 mmole) de 4- Aminophénylboronate de pinacol dans 50 ml d'un mélange toluène/eau /éthanol (90/5/5). Concentrer le mélange à sec, puis reprendre dans l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash CH 2 Cl 2 /MeOH (97/3). On obtient 1,1 g d'une huile jaune. -(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxyliq ue

Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 1,1 g (3 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 3 ml de soude 10N dans 10 ml d'éthanol. Reprendre le milieu avec de l'eau et acidifier par de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt, et laver à l'eau la phase organiques obtenue, sécher sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristallisé le produit dans l'isopropyl éther, puis filtrer et sécher. On obtient 0,75 g de poudre blanche.

9.6/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazo le-5-carboxamide

Agiter pendant 3 heures à TA une solution de 0,38 g (1,1 mmole) d'acide 2-(4-Amino- phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique, 0,22 g (1,7 mmole) de DiPEA, 0,55 g (1,2 mmole) de BOP, et 0,077 g (1,3 mmole) de cyclopropylamine dans 20 ml de CH 2 CI 2 . Laver le milieu réactionnel à l'eau puis par une solution de Na 2 C0 3 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristalliser le produit attendu dans l'isopropyl éther. Filtrer puis sécher la poudre obtenue. On obtient 0,37 g de poudre blanche. 9.7/ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-y l)-phényl]- thi no [2,3-b] pyridine-2-carboxamide

Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 188 mg (0,5 mmole) de 2-(4- amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5- carboxamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 124 mg de N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-y l)-phényl]- thieno [2,3 -b]pyridine-2-carboxamide .

Exemple 10 : N-[4-f4-cvclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phén yll- thieno [2,3-bl pyridine-2-carboxamide (composé n° 32) -cyclopropyl-3-Isopropyl- lH-pyrazole-4-carboxamide

Mettre sous agitation 18 heures à TA 1,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-Isopropyl-lH-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (11 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche.

-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-lH-pyrazole- 4-carboxamide

Solubiliser dans 15 ml de méthanol 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-lH- pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux. Mettre sous agitation le mélange est à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH 2 Cl 2 /MeOH 95/5). On obtient 0,43g de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l- (4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4-carboxamide.

10.3/ l-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4- carboxamide

Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-Isopropyl-l-(4-nitro-phényl)-lH-pyrazole-4- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0, 17 g de produit brut.

10.4/ N- [4-(4-cyclopr opylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol- l-yl)-phényl] -thieno [2,3- b pyridine-2-carboxamide

Ajouter à 50 mg (0,3 mmole) d'acide thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxylique dans 40 ml de THF, successivement 0,13 ml (0,9 mmole) de triéthy lamine, 142 mg (0,5 mmole) de l-(4- Amino-phényl)-N-cyclopropyl-3-isopropyl-lH-pyrazole-4-carbo xamide et 250 mg (0,6 mmole) de BOP. Agiter à température ambiante pendant une nuit. Concentrer, reprendre avec un mélange Dichlorométhane/THF, laver à l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl, sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier par chromatographie flash, dépôt solide, éluant dichlorométhane/methanol gradient 99/1 jusqu'à 80/20. On obtient 110 mg de N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol-l-yl)-phén yl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide. 1H RMN des composés des tableaux I et II

Les déplacements δ chimiques sont donnés en ppm.

La numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II. composé n°48 :

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,33 - 1,43 (m, 2 H); 1,45 - 1,56 (m, 4 H); 2,41 (m, 6 H); 3,36 (t, 2 H); 7,55 (dd, 1 H); 7,95 - 8,08 (m, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (d, 1 H); 8,82 (br. t, 1 H); 10,91 (s, 1 H) composé n°49 :

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,49 - 0,56 (m, 2 H); 0,70 - 0,78 (m, 2 H); 2,78 - 2,87 (m, 1 H); 7,55 (dd, 1 H); 8,01 (q, 4 H); 8,42 (s, 1 H); 8,47 (d, 1 H); 8,71 (dd, 1 H); 9,01 (d, 1 H); 10,91 (s, 1 H)

Tableau I

avec R" 2 = un atome d'hydrogène

(I'B)

** Et : éthyle ; n-Bu : n-butyle ; i-Bu : isobutyle ; n-Pr : n-propyle ; i-Pr : isopropyl

Tableau II

53

« - » désigne une liaison covalente simple

Les composés des Tableaux I et II (la numérotation des composés entre parenthèses fait référence à la numérotation des composés des Tableaux I et II) ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonom ® ) :

■ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl ]thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°l)

■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°2)

■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-2-fluoro- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°3)

■ N- {4- [5 -( 1 , 1 -diméthyl-2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin-2-yl] - phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°4)

■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-méthyl-2-piperidin- 1 -yl-propylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°5)

■ N-[3'-éthylamino-4'-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-biphényl-4-yl]thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°6)

■ N- {4-[6-cyclopropylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°7)

■ N- {4-[6-isopropylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°8)

■ N- {4-[6-phénylamino-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°9)

■ N-[4-(4-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl)-phén yl]thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°10)

■ N-[4-(4-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyrimidin-2-yl)-phén yl]thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n° 11)

■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-6-propylamino-pyridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°12)

■ N-[4-(6-éthylamino-5-méthylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phényl ]6-amino-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°13)

■ N- {4-[6-éthylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin-2-yl] -phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°14)

■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-éthylamino-pyridin -2-yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°15)

■ N-[4-(6-éthylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phén yl] thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°16)

■ N-{4-[5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridin-2- yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°17)

■ N-[4-(5-isopropylcarbamoyl-6-phénylamino-pyridin-2-yl)-phé nyl] thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 18)

■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-phénylamino-pyridi n-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°19)

■ N- {4-[6-cyclopropylamino-5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-pyridin- 2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°20)

■ N-[4-(6-cyclopropylamino-5-isopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)- phényl] thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°21)

■ N-{4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-6-cyclopropylamino-py ridin-2-yl]- phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°22)

■ N-(3'-éthylamino-4'-isopropylcarbamoyl-biphényl-4-yl) thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°23)

■ N-{4-[6-éthylamino-5-(2-hydroxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2- yl]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°24)

■ N- {4-[6-éthylamino-5-(2-méthoxy-éthylcarbamoyl)-pyridin-2-y l]-phényl}thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°25)

■ N-{4-[6-(éthylamino)-5-{[2-(l-oxidothiomorpholin-4-yl)éthy l]carbamoyl}pyridin-2- yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°26)

■ N- {4-[5- {[2-(l , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl} -6-(éthylamino)pyridin- 2-yl]phényl}thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°27)

■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°28)

■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrazol-3-yl)-ph ényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°29)

■ N- {4-[4-butyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°30)

■ N- {4-[5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl]-phény l} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°31)

■ N-[4-(4-cyclopropylcarbamoyl-3-isopropyl-pyrazol- 1 -yl)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°32)

â–  N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-l-isopropyl-lH-pyrrol-3-yl)-phà ©nyl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°33)

■ N- {4-[ 1 -isopropyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)- lH-pyrazol-3-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°34)

■ N- {4-[5-(2-diisopropylamino-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phén yl} -thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°35)

■ N-(4- {5-[2-(4-méthoxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°36)

■ N-(4- {5-[2-(3-hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°37)

■ N- {4-[5-(4-pipéridin- 1 -yl-butylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine- 2-carboxamide (composé n°38)

■ N-(4- {5-[2-(4-hydroxy-pipéridin- 1 -yl)-éthylcarbamoyl]-furan-2-yl} -phényl)- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°39)

■ N-[4-(5-méthylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl)-ph ényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°40)

■ N- {4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-4-trifluorométhyl-thia zol-2-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°41)

■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-trifluorométhyl-thiazol-2-yl )-phényl]-6-amino- thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°42)

■ N- {4-[5-(3-méthyl-butylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°43)

■ N- {4-[5-(2-cyclohexyl-éthylcarbamoyl)-furan-2-yl]-phényl} -thieno[2,3-b]pyridine-2- carboxamide (composé n°44)

■ N-[4-(5-isopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno[2,3-b ]pyridine-2-carboxamide (composé n°45)

■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-furan-2-yl)-phényl]-thieno[2,3 -b]pyridine-2- carboxamide (composé n°46)

■ N- {4-[ 1 -éthyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)- lH-pyrazol-3-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°47)

■ N- {4-[4-pentafluoroéthyl-5-(2-pipéridin- 1 -yl-éthylcarbamoyl)-thiazol-2-yl]-phényl} - thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°48)

■ N-[4-(5-cyclopropylcarbamoyl-4-pentafluoroéthyl-thiazol-2-y l)-phényl]-thieno[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n°49)

Les composés décrits dans les Tableaux I et II ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3- carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée CI 50 .

Pour les composés des Tableaux I et II, on trouve une CI 50 inférieure ou égale à 1000 nM (1 μΜ), de préférence une Ο 5 ο<500 nM, et encore plus préférentiellement une Cl 5 o<100 nM, sur la lignée HCT116.

Le tableau III suivant illustre la valeur individuelle de CI 50 pour certains composés spécifiques de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau II, les numéros des composés indiqués correspondent aux numéros de composés précisés dans les tableaux I et II. Tableau III

Composé n° CI 50 (en nM) sur la lignée HCT116

1 24,4

2 2

3 473

4 6,9

5 18 Composé n° CI 50 (en nM) sur la lignée HCT116

7 16,2

8 22,4

9 41,4

10 335

11 296

12 27,1

13 43

14 47

15 996

16 31

17 201

18 85

19 146

20 524

21 115

22 597

28 2,4

29 12,4

30 0,25

31 0,58

32 17

33 23

34 0,06

35 4,85

36 15,2

37 49,3

38 0,96

39 52,1

40 4,7

41 42 Composé n° CI 50 (en nM) sur la lignée HCT116

42 4,85

43 42,9

44 248

45 1000

46 38,3

47 1 ,87

50 12

51 68

52 6,56