CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouveaux dérivés thiochromanes, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent ainsi que leur utilisation en tant que modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMP A.

Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).

Par ailleurs, certains travaux ont démontré durant les dernières années l'existence de sous- types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).

Parmi ces récepteurs, le récepteur à l'AMPA ("a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, l'apprentissage a été montré comme étant associé à l'augmentation de la liaison de l'AMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que l'aniracetam ont été décrits comme modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (J. Neurochemistry, 1992, 58, 1 199-1204). Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux agents pharmacologiques.

Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit, entre autres, certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.

Les dérivés thiochromanes, objets de la présente invention, sont nouveaux et constituent de puissants modulateurs allostériques positifs des récepteurs AMPA.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :

dans laquelle

Ri, R ₂ , R ₃ et (, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou, un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (C!-C ₆ ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; aryle ; alkoxy (C]-C ₆ ) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; aryloxy ; alkylthio (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; arylthio ; carboxy ; alkoxycarbonyle (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié ; aryloxycarbonyle ; acyle (C!-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; acyloxy (CJ-C _Ô ) linéaire ou ramifié ; arylcarbonyloxy ; arylcarbonyle ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylamino non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C C ₆ ) linéaire ou ramifié ; acylamino (C Cô) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ; arylcarbonylamino non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; arylaminocarbonyle non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Cj-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; alkylsulfonylamino (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié ; ou arylsulfonylamino non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que :

- le terme « aryle » et le terme « aryl » contenu dans les groupements aryloxy, arylthio, aryloxycarbonyle, arylcarbonyloxy, arylcarbonyle, arylamino, arylcarbonylamino, arylaminocarbonyle, et arylsulfonylamino, représentent le groupement phényle non- substitué ou substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène, ou un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; alkoxy (C _! -C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (C _! -C ₆ ) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (C C ) linéaire ou ramifié ; acyloxy (Cj-C ) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C _\ -C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (C]-C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C _! -C ₆ ) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C!-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CJ-C _Ô ) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide ; - l'expression « éventuellement substitué » affectée au terme alkyle signifie que ce groupement peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement cyano ; hydroxy ; thio ; nitro ; aryle ; alkoxy (C]-C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkylthio (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; carboxy ; alkoxycarbonyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; acyloxy (C]-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; amino non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Cj-C ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; acylamino (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C _\ -C ) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; alkylsulfonylamino (C!-C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié ; ou N-hydroxycarboximidamide. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, camphorique.

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine.

Le groupement K représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor.

Le groupement R ₂ représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement carboxy ; ou le groupement alkyle (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle.

Le groupement R ₃ représente préférentiellement un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène, et plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome ; le groupement cyano ; le groupement hydroxy ; le groupement alkoxy (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthoxy ; le groupement acylamino (CJ-C _Ô ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement acétylamino ; le groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué, et plus particulièrement le groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; le groupement alkyle (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement le groupement méthyle ; ou le groupement aryloxy.

Le groupement R ₄ représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, plus particulièrement l'atome de fluor, de chlore ou de brome et, avantageusement, l'atome de fluor.

Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels deux des groupements R _{l 5} R ₂ , R3 ou R4 représentent un atome d'hydrogène, tandis que les deux autres substituants, identiques ou différents, représentent un groupement distinct d'un atome d'hydrogène, choisi préférentiellement parmi les atomes d'halogène, tels que l'atome de fluor, de chlore ou de brome, le groupement hydroxy et le groupement cyano.

Selon un mode de réalisation préféré, Ri, R ₂ et R4 représentent un atome d'hydrogène tandis que R ₃ représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un groupement cyano ; un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié éventuellement substitué ; un groupement alkoxy (Ct-Cô) linéaire ou ramifié ; un groupement acylamino (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié ; un groupement aminocarbonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Q-C _Ô ) linéaire ou ramifié ; un groupement alkylsulfonylamino (Q-Q) linéaire ou ramifié non- substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; ou un groupement N-hydroxycarboximidamide.

Lorsque R ₃ représente un groupement phénoxy substitué par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ledit groupement alkyle représente préférentiellement un groupement méthyle ou éthyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un groupement alkoxy (C _\ -C ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alkoxycarbonyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié ; acylamino (d-C ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (C _! -C ₆ ) linéaire ou ramifié ; aminocarbonyle non- substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; aminosulfonyle non-substitué ou substitué par un ou deux groupements alkyle (C _! -C ₆ ) linéaire ou ramifié, identiques ou différents ; ou alkylsulfonylamino (CrC ₆ ) linéaire ou ramifié non-substitué ou substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié. Sont plus particulièrement préférés les composés pour lesquels R ₃ représente le groupement phénoxy non-substitué ou substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome, et plus particulièrement, un atome de fluor ; un groupement méthyle ; un groupement méthoxy ; un groupement acétylamino ; un groupement -CONH ₂ ; un groupement N-méthylaminocarbonyle ; un groupement N,N-diméthylaminocarbonyle ; un groupement méthylsulfonamide ; un groupement acétylaminométhyle ; ou un groupement méthylsulfonylaminométhyle.

Avantageusement, R ₃ représente le groupement phénoxy substitué en position méta ou para, et plus préférentiellement, en position méta.

Les composés préférés selon l'invention sont :

• le 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ; • le 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 8-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ;

• le 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1-dioxyde ;

• le N-(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)acétamide ;

• le 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;

• le 4-cyclopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ;

• le 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde ; l'acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ;

le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzonitrile ;

le 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde ;

le N- { 3 -[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ;

le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}acétamide ;

le N- { 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ;

le N- {4- [(4-cyclopropyl- 1,1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}acétamide ;

le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-y l)oxy] -ΛΡ - hydroxybenzènecarboximidamide ;

le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -JV - hydroxybenzènecarboximidamide ;

le 3 - [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ;

le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzamide ;

le 3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3, 4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy]-N- méthyl-benzamide ;

le 4- [(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N- méthyl-benzamide ;

• le 3 - [(4-cyclopropy 1- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-y l)oxy] -NN- diméthyl-benzamide ;

• le 4- [(4-cyclopropy 1- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] -N V- diméthyl-benzamide ;

• le N- {3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ;

• le N- {4-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] phényl}méthanesulfonamide ;

• le N-{3-[(4-cyclopropyl- 1 , 1 -dioxydo-3 ,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide ;

• et le N-{4-[(4-cyclopropyl-l ,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-yl)oxy] benzyl}méthanesulfonamide.

Les énantiomères, les diastéréoisomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) à partir du composé de formule (II) :

dans laquelle Ri, R ₂ , R ₃ et R4 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on met en réaction avec le bromure de cyclopropylmagnésium pour conduire au composé de formule (III) :

dans laquelle R _l5 R ₂ , R ₃ et R ₄ sont tels que définis précédemment,

que l'on met en milieu acide, pour conduire au composé de formule (IV),

dans laquelle R _l5 R ₂ , R ₃ et R ₄ sont tels que définis précédemment,

qui subit une réaction d'oxydation pour conduire au composé de formule (V) :

dans laquelle Ri, R ₂ , R ₃ et R4 sont tels que définis précédemment, que l'on met en réaction avec un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I), une variante dans la préparation des composés de formule (I) consistant en la réduction du composé de formule (IV) pour conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle R _l5 R ₂ , R ₃ et R4 sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'oxydation pour conduire aux composés de formule (I), une autre alternative dans la préparation des composés de formule (I) consistant, après réalisation de l'étape de réduction du composé de formule (V) ou de l'oxydation du composé de formule (VI), en l'utilisation des réactions classiques de chimie afin de modifier, dans un deuxième temps, les substituants du noyau benzénique, composé de formule (I) qui peut être ensuite purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés de formule (II) sont commerciaux ou aisément accessibles à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.

Les composés de formule (I) selon l'invention présentent des propriétés activatrices des récepteurs AMPA qui les rendent utiles dans le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à l'âge, aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurodégénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Parkinson, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la maladie de Korsakoff, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux démences frontales et sous- corticales, aux séquelles de l'ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, et les suspensions buvables.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,01 à 1000 mg par jour en une ou plusieurs prises.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes préparatoires connus.

Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse).

A titre d'information, les composés ci-dessous correspondent à des mélanges racémiques. Ces derniers peuvent être séparés pour obtenir les énantiomères purs par des techniques de séparation chirale sur colonne HPLC, par exemple, de type CHIRALCEL OF, CHIRALPACK AS-H ou CHIRALPACK AD-H. EXEMPLE 1 : 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

Stade A : 4-cyclopropyl-4-hydroxy-thiochromane

Des copeaux de magnésium (590 mg ; 24,3 mmol) sont introduits dans un ballon contenant de l'éther sec (25 mL). A ce milieu, est ajouté 1 mL d'une solution de bromure de cyclopropyle (2,94 g ; 24,3 mmol) dans l'éther sec (10 mL) via une ampoule à addition. La réaction entre le magnésium et le bromure de cyclopropyle est amorcée par l'agitation et le chauffage de milieu. Le reste de la solution éthérée de bromure de cyclopropyle est alors ajouté. Après 10 minutes, le milieu est refroidi sur bain de glace et une solution de thiochromane-4-one (2 g ; 12,2 mmol) dans l'éther sec (10 mL) est ajoutée goutte à goutte. Après 20 minutes sous agitation, une solution de NtLCl 10 % (5 mL) est ajoutée lentement. Ensuite, de l'éther (20 mL) et de l'eau (20 mL) sont ajoutés. La phase éthérée est décantée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après fïltration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH ₂ C1 ₂ / hexane 1 / 1) pour donner une huile claire qui est engagée dans l'étape suivante. Stade B : 4-cyclopropyl-2H-thiochromène

Le mélange de 4-cyclopropyl-4-hydroxythiochromane (1,3 g ; 6 mmol) dans l'acide sulfurique 2,5 M (25 mL) est chauffé à 60 °C pendant 90 minutes. Après retour à la température ambiante, le produit de la réaction est extrait trois fois par le dichlorométhane (3 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS0 ₄ anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est concentré à siccité sous dépression. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante.

Stade C : 4-cyclopropyl-2Y[-thiochromène 1,1-dioxyde

La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromène de l'étape précédente dans le dichlorométhane (25 mL) est additionnée d'acide we7 -chloroperbenzoïque (2 g ; 11,5 mmol) et le milieu est agitée sur bain de glace pendant 20 minutes. Ensuite, le milieu réactionnel est additionné d'eau (50 mL) et est amené à pH basique par l'ajout de NaOH 10 % m/v. La phase organique est décantée et le milieu aqueux est extrait deux fois par le dichlorométhane (2 x 20 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS0 ₄ anhydre. Le filtrat est traité au charbon absorbant et filtré. Le filtrat obtenu est concentré à siccité et le résidu est repris par de l'hexane. La suspension est chauffée à reflux pendant 5 minutes puis refroidie. Le précipité du produit du titre est recueilli par fïltration et lavé à l'hexane pour donner un solide blanc.

Potodejusion : 109-111 °C

Stade D : ^■ 4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde La solution de 4-cyclopropyl-2H-thiochromène 1,1-dioxyde (400 mg ; l,8 mmoi) dans l'éthanol (30 mL) est additionnée de charbon palladié 10 % (100 mg) et la suspension obtenue est placée à l'hydrogénateur sous 10 atm d'hydrogène pendant 1 heure. Ensuite, la suspension est filtrée et le filtrat est concentré à siccité. Le résidu est repris par de l'hexane (20 mL) et agitée jusqu'à l'obtention d'un précipité fin. Celui-ci est recueilli par fïltration et lavé à l'hexane. Ce solide est redissous à chaud dans le dichlorométhane (3 mL) et l'addition d'hexane fournit un précipité qui est recueilli à chaud par fïltration et lavé à l'hexane. Ce précipité est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme phase éluante le mélange acétate d'éthyle / hexane 3 / 17 pour former un solide blanc.

Pjlint dejusion : 149-150 °C

EXEMPLE 2 : 4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

Stade A : 4-cyclopropyl-7-fluoro-2H-thiochromène 1,1-dioxyde

Le produit attendu est obtenu à partir de la 7-fluorothiochromane-4-one (synthétisé d'après FR 2 367 754 ; Point de fusion : 60-63 °C) selon le procédé décrit dans les Stades A à C de l'Exemple 1.

Pjojnt de usion : 138-140 °C Stade B : 4-cyclopropyl-7-fluorothiochromane 1,1-dioxyde

Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le Stade précédent à la place de la 4-cyclopropyl-2H- thiochromène 1,1-dioxyde.

PoJnt de u_siQn : 159-161 °C

EXEMPLE 3 : 4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

Stade A : 4-cyclopropyl-8-fluoro-2H-thiochromène 1,1-dioxyde

Le produit attendu est obtenu à partir de la 8-fluorothiochromane-4-one (synthétisé d'après FR 2 367 754 ; Point de fusion : 77-79 °C) selon le procédé décrit dans les Stades A à C de l'Exemple 1.

Pjoint de usiQn : 111-113 °C

Stade B : 4-cyclopropyl-8-fluorothiochromane 1,1-dioxyde

Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le Stade précédent à la place de la 4-cyclopropyl-2H- thiochromène 1,1-dioxyde.

PM de us ion : 182-183,5 °C

EXEMPLE 4 : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde

Stade A : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-2H-thiochromène 1,1-dioxyde

Le produit attendu est obtenu à partir de la 7-méthoxythiochromane-4-one (synthétisé d'après FR 2 367 754 ; Point de fusion : 39-42 °C) selon le procédé décrit dans les Stades A à C de l'Exemple 1.

Pjnnt dejusion : 140-142 °C Stade B : 4-cyclopropyl-7-méthoxy-thiochromane 1,1-dioxyde

Le produit du titre est obtenu selon le procédé décrit dans le Stade D de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu dans le Stade précédent à la place de la 4-cyclopropyl-2H- thiochromène 1,1-dioxyde.

RsiiM deJusion : 134,5-136,5 °C

EXEMPLE 5 : 4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde

Le produit attendu est obtenu à partir de la 7-hydroxy-2,3-dihydro-4H-thiochromen-4-one selon le procédé décrit dans les Stades A à D de l'Exemple 1.

Point d_eju_s ion : 182-184 °C EXEMPLE 6 : 4-cyclopropyl-7-(4-fluoro-phenoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde

Une solution du composé de l'Exemple 5 (400 mg ; l,7 mmol) dans le dichlorométhane (60 mL) est additionnée de pyridine (10 gouttes), de tamis moléculaire 4 Â (5 g), d'acide 4-fluorophénylboronique (345 mg ; 2,5 mmol) et d'acétate cuivrique (450 mg ; 2,5 mmol). La suspension est agitée pendant 5 heures à 40 °C. Ensuite, un supplément de dichlorométhane est ajouté (40 mL) et la suspension est filtrée. Le filtrat est évaporé à sec sous dépression et le résidu obtenu est repris par de l'eau (50 mL) légèrement acidifiée par HC1. La suspension est extraite par trois fractions d'acétate d'éthyle (3 x 50 mL). Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur MgS0 ₄ anhydre. Après filtration, le filtrat est concentré à siccité et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane). Après recristallisation dans un mélange dichlorométhane / éther de pétrole (5 / 15), le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de us ion : 98-100 °C

Les composés des Exemples 7 à 67, mentionnés ci-dessous, sont obtenus selon le protocole décrit dans l'Exemple 1 en utilisant le thiochromane correspondant à la place de la thiochromane-4-one. EXEMPLE 7 : 4-cyclopropyl-5-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 8 : 6-chloro-4-cycIopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 9 : 4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 10 : 6-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 11 : 7-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 12 : 7-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 13 : 8-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 14 : 8-bromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 15 : 4-cyclopropyl-5,6-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 16 : 4-cyclopropyl-5,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 17 : 6,7-dichloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 18 : 6-bromo-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 19 : 4-cyclopropyl-6,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 20 : 4-cyclopropyl-6,7-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 21 : 8-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 22 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 23 : 8-bromo-6-chIoro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 24 : 8-chloro-4-cyclopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 25 : 7-chloro-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 26 : 6-chloro-4-cycIopropyl-7-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 27 : 7-bromo-4-cyclopropyl-6-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 28 : 7-bromo-6-chloro-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 29 : 6,8-dibromo-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 30 : 6-bromo-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 31 : 5-chloro-4-cyclopropyl-8-fluoro-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 32 : 4-cyclopropyl-7,8-difluoro-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 33 : 4-cyclopropyl-6-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 34 : 4-cyclopropyl-7-méthyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 35 : 6-chloro-4-cyclopropyl-7-thiochromanol 1,1-dioxyde

EXEMPLE 36 : 4-cyclopropyl-N,N-diméthyl-7-thiochromanecarboxamide 1,1- dioxyde

EXEMPLE 37 : N-(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 T-thiochromen-7-yl) acétamide EXEMPLE 38 : 4-cyclopropyl-5-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde

EXEMPLE 39 : 4-cycIopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde

EXEMPLE 40 : 4-cycIopropyl-7-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde

EXEMPLE 41 : 8-bromo-4-cyclopropyl-6-thiochromanecarbonitrile 1,1-dioxyde EXEMPLE 42 : acide 4-cyclopropyl-6-thiochromanecarboxylique 1,1-dioxyde

EXEMPLE 43 : 4-cyclopropyI-7-phénoxy-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 44 : 7-(3-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 45 : 7-(4-bromophénoxy)-4-cyclopropyl-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 46 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-y l)oxy] benzonitrile

EXEMPLE 47 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H^-thiochromen-7- yl)oxy] benzonitrile

EXEMPLE 48 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 49 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthylphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde EXEMPLE 50 : 4-cyclopropyl-7-(3-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 51 : 4-cyclopropyl-7-(4-méthoxyphénoxy)-thiochromane 1,1-dioxyde

EXEMPLE 52 : iV-(3-f(4-cvclopropvl-l,l-dioxvdo-3,4-dihvdro-2 r-thiochromen-7- yl)oxy]phényl}acétamide EXEMPLE 53 : iV-{4-[(4-cvcIopropvl-l.l-dioxvdo-3,4-dihvdro-2g-thiochromen -7- yI)oxy] phény ljacétamide

EXEMPLE 54 : iV-(3-r(4-cvclopropvl-l,l-dioxvdo-3,4-dihvdro-2^-thiochromen -7-vn

oxy] benzyljacétamide

EXEMPLE 55 : _J /V-{4-[(4-cyclopropyI-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thioc hromen-7-yl) oxy] benzy 1} acétamide

EXEMPLE 56 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-y I) oxyJ- V-hydroxybeiizènecarboxiniidamide

EXEMPLE 57 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-y l) oxy]-iV-hydroxybeiizènecarboxîmidamide

EXEMPLE 58 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 T-thiochromen-7-yI)oxy] benzamide

EXEMPLE 59 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2^-thiochromen-7-y l)oxy] benzamide EXEMPLE 60 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 -thiochromen-7-yl)oxy]

-Λ^-méthyl-benzamide

EXEMPLE 61 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 T-thiochromen-7-yl)oxy]

-TV-méthyl-benzamide

EXEMPLE 62 : 3-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2H-thiochromen-7-y l)oxy]

-AyV-diméthyl-benzamide EXEMPLE 63 : 4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2 - ^r -thiochromen-7-yl)oxy] -JVyV-diméthyl-benzamide

EXEMPLE 64 : N-(3-[r4-cvclopropvl-l.l-dioxvdo-3.4-dihvdro-2g-thiochromen- 7-vn oxy]phényl}méthanesulfonamide EXEMPLE 65 : N-{4-[(4-cyclopropyl-l,l-dioxydo-3,4-dihydro-2«-thiochromen -7-yl) oxy ] phény 1} méthanesulfonamide

EXEMPLE 66 : iV-f3-[(4-cvclopropvl-l J-dioxvdo-3,4-dihvdro-2^-thiochromen-7-vn oxy] benzy 1} méthanesulfonamide

EXEMPLE 67 : N-{4-rf4-cvcIopropyl-ia-dioxvdo-3,4-dihvdro-2Jy-thiochromen- 7-vn oxy]benzyl}méthanesulfonamide

ETUDE PHARMACOLOGIQUE

EXEMPLE A : Etude de l'effet des produits sur la dépolarisation membranaire induite par l'AMPA sur des cultures primaires de neurones de rat.

Le test consiste en la mesure in vitro, par fluorescence, de la dépolarisation membranaire induite sur des neurones embryonnaires de rat en culture, par l'action conjointe de l'AMPA et du produit testé, en comparaison à l'action de l'AMPA seul. Les cellules du cerveau sont mises en culture et maintenues dans un incubateur de culture cellulaire pendant 18 jours. Après incubation, le milieu de culture est retiré et remplacé par du milieu de chargement en sonde de fluorescence pour mesure du potentiel membranaire (20 μΐ ; kit de potentiel de membrane de Molecular Devices) et laissées à température ambiante pendant 1 heure. La fluorescence de base des puits est lue (appareil FDSS de Hamamatsu), puis l'AMPA est injecté sur les cellules (20 μΐ ; gamme de concentration de 3 à 100 μΜ) et l'action de l'AMPA est mesurée en cinétique. Le produit testé est ensuite introduit dans les puits (20 μΐ; en gamme de concentration, croisée avec celle de l'AMPA) et l'action du produit est mesurée en cinétique. A l'issue de chacune des 2 périodes de mesure en cinétique, la valeur retenue pour chaque puits est la moyenne de la lecture sur les 15 dernières secondes de la période. On représente les courbes d'effet de l'AMPA aux différentes concentrations de produit. Pour chaque concentration de produit, la valeur retenue est l'aire sous la courbe d'AMP A à cette concentration et l'EC ₂ x, concentration de produit qui double le potentiel membranaire induit par l'AMPA, est calculée.

Les composés de l'invention potentialisent fortement les effets excitateurs de l'AMPA. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1 et 3 présentent une EC ₂ x de 13 et 11 μΜ, respectivement. EXEMPLE B : Composition pharmaceutique

Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg en 4-cyclopropyl- thiochromane 1,1-dioxyde (Exemple 1) 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g

Lactose 100 g

Stéarate de magnésium 3 g

Talc 3 g