Le composé est un dérivé du thiocolchicoside (ou 2-deméthoxy- 2-glucosidoxy-thiocolchicine) composé bien connu pour son activité myorelaxante et décontracturante.

Le composé (I) a été préparé selon le schéma réactionnel joint en annexe et l'exemple ci-dessous.

1-Dans un premier temps on prépare le composé (III) à partir du dérivé triacétylé de l'ester méthylique de l'acide P-D-glucuronique de formule Dans un ballon tricol sous argon et sous agitation mécanique, on introduit 9, 65 g (28,8 mmole) du composé (V), 15,2 ml de thichloroactonitrile dans 150 ml de dichlorométhane. Après 15 mn on ajoute 3,98 g de carbonate de potassium finement broyé. On agite pendant 20 heures puis on filtre sur un fritte rempli de silice et mouillé à l'éther, on élue 6 fois avec de l'éther et on évapore à sec.

On reprend le résidu dans de l'isopropanol. Une cristallisation lente s'amorce. Après refroidissement on filtre le composé (8,3 g).

2-On hydrolyse le thiocolchicoside (4,7 g = 8,34 mmole) par action d'acide chlorhydrique (100 ml) à la température du

reflux et sous agitation. Après filtration du précipité et lavage 3 fois à l'eau, puis 2 fois au toluène, on le sèche.

Après chromatographie sur gel de silice par le mélange chloroforme 95/méthanol 5, on recueille 2,9 g de composé (II).

3-Dans un ballon tricol, sous argon et agitation magnétique, on introduit 1,4 g (3,48 mmole) de composé (II), 130 ml de dichlorométhane, 3,34 g de composé (III) et 0,89 ml de composé BF3 O (c2Hs) 2- On porte le mélange à la température du reflux pendant 4 heures puis on le laisse revenir à la température ambiante.

On y ajoute de la glace puis de l'eau, on laisse décanter, et on extrait le résidu au dichlorométhane. On le lave à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, le filtre et l'évapore à sec.

Après chromatographie sur gel de silice par l'éluant mélange éther 92/méthanol 8 puis éther 90/méthanol 10, on obtient 3,05 g de composé (IV).

On hydrolyse le composé (IV) (2,35 g = 3,27 mmole) dans 100 ml de méthanol par addition, goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à brome, de 13,1 ml d'hydroxyde de sodium 1N.

On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on ajoute de la glace et de l'eau, on amène le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique 1N, on extrait le résidu 3 fois avec du butanol et on évapore à sec. Après chromatographie sur silice par l'éluant chloroforme 70/méthanol 30 et 1 % d'acide acétique, on obtient 3,4 g de composé (I). Le composé fond à 240-242°C.

L'activité décontracturante du composé de l'invention a été déterminée par nhibition du réflexe polysynaptique chez le rat normal (RPRN). L'animal est placé en contention en

décubitus ventral. Les membres postérieurs sont immobilisés.

Les réflexes polysynaptiques sont évoqués dans le muscle Biceps fémoral (fléchisseur de la cuisse) par stimulation électrique de la voûte plantaire (territoire cutané du nerf sural). L'EMG est recueilli par deux électrodes en acier inoxydable insérées dans le muscle parallèlement aux fibres.

Les électrodes de stimulation en acier inoxydable sont insérées en position sous-cutanée. La stimulation consiste en un choc électrique carré de 0.2-0.4 ms de durée et de 0.2 Hz de fréquence. L'intensité de la stimulation est réglée pour obtenir des réflexes bien constitués et de surface stable (8- 12 mA). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>L'EMG est amplifié. La surface de chaque réflexe est mesurée.

Des séries de 20 réflexes sont enregistrées toutes les 15 minutes. La surface des 20 réflexes de chaque série est moyennée.

Après plusieurs séries contrôles, le produit à étudier est administré. La moyenne des 20 premières réponses contrôles est prise pour 100 %. L'évolution des réponses EMG est suivie alors pendant 2 ou 3 heures.

Le composé de l'invention à la dose de 10 mg/kg par voie i. p inhibe le réflexe polysynaptique de 78 %.

Le composé de l'invention peut tre utilisé sous la forme de composé, gélule, capsule ou solution pour l'administration par voie orale, parentérale, ou intramusculaire, à raison de 8 à 32 mg par jour en plusieurs prises ou injections.

Le composé de l'invention peut tre utilisé pour le traitement des contractures musculaires douloureuses au cours des affections vertébrales (torticolis, dorsalgies, lombalgies) et pour le traitement des contractures neurologiques avec spasticité.

Annexe OH H C OH HsCy CH H3C\O CH 1HI I 0 0 0 HO u / OH I SW HCI \ I CH3 CH3 HCI s CH3 OH O (il) CH3 CH, Thiocolchicoside CH3 I O O H3C /OAC Ac ouzo 20, io,C AcO OAC CC,, OAC CH3 GAG OAc BF30 (C2H5) 2 0 (IV) CH3 O OH H3C NaOH i P CW, OH O/O H OH OU OH 0 0 (I) H CH3