PYRIDYLTHIOVERBINDUNGEN ZUR BEKÄMPFUNG VON HELICOBACTER-BAKTERIEN

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sol¬ len.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes

Formelblatt), worin

R Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl , l-4C-Alkoxycarbonyl , Carboxy oder Cyan bedeutet,

Rl Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,

R4 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoyl- oder -thiocarbamoylrest, einen N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest, einen l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitro- ethylenrest, einen N-2-Propinyl-N'-cyan-amidinorest, einen Aminosulfo- nyl-amidinorest, den Rest -N(R7)R8 oder einen durch R9 und RIO substi¬ tuierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxa- zol, Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, I idazol, I idazolin, Pyrazol, Triazol, Tetrazol , Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol, Imidazopyridin, Benzthiazol, Benzoxazol und Chinolin,

R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,

R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R7 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-l-4C-alkyl und

R8 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder Ar-l-4C-alkyl bedeutet, wobei

Ar Phenyl, Furyl , Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch Rll, R12 und R13 substituiertes Phenyl bedeutet, oder worin

R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piμerldin, Piμerazin, Morpholin, Indolin, 1,2,3,4-Tetra- hydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxycarbonyl , Hydroxy- l-4C-alkyl, Phenyl, durch Rll, R12 und R13 substituiertes Phenyl, Phenyl -l-4C-alkyl , Benzoyl , durch Halogen substituiertes Benzoyl und Carboxy, ein substituierter Piperazinorest in 2-, 3-, 5- oder 6-Position substituiert sein kann mit einem 1-4C-Alkylrest und in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkyl-l-4C- alkyl, l-4C-Alkoxycarbonyl-l-4C-alkyl , Carbamoyl , " ^C _D ^H (2D-21" ^R14 und -C _q H _2q -R14, ein substituierter Morpholinorest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen 1-4C-Alkylresten, ein substituierter Indolin-1-ylrest in 2- und/oder 3-Position sub¬ stituiert sein kann durch eine Carboxygruppe oder durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene 1-4C-Alkylreste, und im Benzoteil substituiert sein kann mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Halogen und Nitro, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Halogen, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Carboxy und Phenyl , R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen, Nitro, Guanl- dlno, Carboxy, 1-4C-Λlkoxycarbonyl , durch R15 substituiertes 1-4C-A1kyl oder -N(R16)R17 bedeutet,

RIO Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluor- methyl bedeutet,

Rll Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, l-4C-Alkylcarbonyl , Halogen, l-4C-Alkylamino oder Nitro,

R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, und

R13 Wasserstoff oder Trifluormethyl bedeutet,

R14 einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol , Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothia- zol , Imidazol, I idazolin, Pyrazol , Triazol, Tetrazol , Thiadiazol, Oxa- diazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Benzimidazol und Chinolin,

R15 Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei

R16 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder -C0-R18 und

R17 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei

R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,

R18 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

W CH oder N bedeutet,

X 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S bedeutet,

Y 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl , S, SO oder S0 ₂ bedeutet,

Z 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl , S, SO oder S0 ₂ bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 7 bedeutet, n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, r eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet, t die Zahl 0 oder 1 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, v die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet und q eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und ihre Salze, wobei t und/oder v nicht die Zahl 1 bedeuten, wenn m die Zahl 1 bedeutet,

Z nicht die Bedeutung SO oder SO« hat, wenn u die Zahl 0 bedeutet, und wobei

R4 nicht -N(R7)R8 oder einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S, SO oder SO,,, v die Zahl 1 und u die Zahl 0 bedeutet.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.

Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.

l-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.

Mono- oder Di-l-4C-alkylcarbamoylreste sind Carbamoylreste (-CO-NH-), die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise sei der Methylcarbamoyl-, der Isopropylcarbamoyl- und der Dimethylcarbamoylrest genannt.

Mono- oder Di-l-4C-alkylthiocarbamoylreste sind Thiocarbamoylreste (-CS-NH«), die durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene der vorste¬ hend genannten 1-4C-Alkylreste substituiert sind. Beispielsweise sei der Methylthiocarbamoyl-, der Isopropylthiocarba oyl- und der Dimethylthiocar- bamoylrest genannt.

Als N-l-4C-Alkyl-N'-cyan-amidinorest sei beispielsweise insbesondere der N-Methyl-N'-cyan-amidinorest [-C(=NCN)-NH-CH ₃ ] genannt.

Als l-N-l-4C-Alkylamino-2-nitroethylenrest sei beispielsweise insbesondere der l-N-Methylamino-2-nitroethylenrest [-C(NHCH ₃ )=CHN0 ₂ ] genannt, wobei die Reste -NHCH- und -N0 ₂ eis- oder transständig zueinander sein können.

1-7C-A1kyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-) , Neohexyl- (2,2-Dime- thylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dime- thylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Iso¬ propyl-, Ethyl- und der Methylrest.

3-7C-Cycloalkyl steht für Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, also für den Cyclopropyl-, den Cyclobutyl-, den Cyclopentyl-, den Cyclo- hexyl- und den Cycloheptylrest.

Ar-l-4C-alkyl steht für einen der obengenannten, durch Ar substituierten 1-4C-Alkylrest. Beispielsweise seien der Phenethyl-, der Benzyl-, der 2-Fu- rylmethyl- (= Furfuryl-) und der 1-Naphthylmethylrest genannt.

Hydroxy-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-A1kyl- reste, der durch Hydroxy substituiert ist. Beispielsweise seien der Hy- droxymethylrest, der 2-Hydroxyethylrest oder der 3-Hydroxypropylrest ge¬ nannt.

3-7C-Cycloalkyl-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C- Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Cyclopropylmethyl-, der Cyclo- hexylmethyl- und der Cyclohexylethylrest genannt.

l-4C-Alkoxycarbonyl-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxycarbo- nylreste substituiert ist. Beispielsweise sei der Ethoxycarbonylmethylrest genannt.

Als beispielhafte, durch R15 substituierte 1-4C-Alkylreste seien der 2-Methoxycarbonylethyl-, der 2-Ethoxycarbonylethyl-, der Methoxycarbonyl- methyl-, der Carboxymethyl -, der 2-Hydroxyethyl-, der Methoxy ethyl-, der 2-Methoxyethyl-, der Dimethylaminomethyl- und der 2-Dimethylaminoethylrest genannt.

l-4C-Alky carbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-A1kyl este enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.

Als Reste -C _m H _2π) - -C _r H _2r -, - ^c _u ^H 2u" ^und " ^C q ^H 2q" ^kommen geradkettige oder verzweigte Reste infrage. Beispielsweise seien genannt der Heptylen-, Isoheptylen- (2-Methylhexylen-), Hexylen-, Isohexylen- (2-Methylpentylen-), Neohexylen- (2,2-Dimethylbutylen-), Pentylen-, Isopentylen- (3-Methylbuty- len-), Neopentylen- (2,2-Dimethylpropylen-), Butylen-, iso-Butylen-, sec.-Butylen-, tert.-Butylen-, Propylen-, Isopropylen-, Ethylen- und der Methylenrest.

Als Reste -C _m H _2π) - sind bevorzugt der Ethylen- (-CH ₂ CH ₂ -), der Butylen- (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -) und insbesondere der Propylenrest (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -) zu nennen.

Als Rest -C H« - ist bevorzugt der Methylenrest zu nennen bzw. in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt r die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck C H. verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt u die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck C H» verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt und der Rest R4 direkt an die Gruppe Z gebunden ist.

In einer Ausführungsform steht t für die Zahl 1.

In einer weiteren Ausführungsform steht t für die Zahl 0, so daß der

Ausdruck Ϊ-C H,„ verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt, r r

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht v für die Zahl 0, so daß der Ausdruck Z-C H. verschwindet bzw. einen Bindungsstrich darstellt.

Als ^{s nd c} ' ^{er Vin} -Vl ^en~ der 2-Butenylen-, der 3-Butenylen- und 1-Proρenylen- und der 2-Propenylenrest zu nennen.

Als Rest -C IL - ist bevorzugt der Methylenrest zu nennen bzw. in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt q die Zahl 0 dar, so daß der Ausdruck C I verschwindet bzw. einen Bindunysstrich darstellt.

Die Substituenten R9 und RIO können in den Cyclen bzw. Bicyclen R4 an jeder denkbaren Position angebunden sein. Als beispielhafte, durch R9 und RIO substituierte Reste R4 seien genannt: 4-Methylphenyl , 3-Dimethylaminome- thylphenyl, 3-Piperidinomethylphenyl , 3-Carboxymethylphenyl , 2-Dimethyl- aminomethyl-5-methyl-3-furyl, 1-Methylpyrrol-3-yl , 4,5-Dimethyl-oxazol- 2-yl, 3,5-D1methyl-1soxazol-4-yl, 4,5-Dimethyl-thiazol-2-yl , 4-Methyl-5- carboxymcthyl-thiazol-2-yl , 1-Methyl -imidazol-2-yl , 1-Methyl-pyrazol-3-yl , l-(2-Dimethylaminoethyl)-pyrazol-3-yl, 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl , 1-Me- thyl-l,2,3-tr1azol-4-yl, l-Methyl-l,2,4-tr1azol-3-yl , l-(2-Dimethylam1no- ethyl)-l,2,3-triazol-4-yl, 1-Methyl -tetrazol -5-yl , l-(2-D1methylamino- ethyl)-tetrazol-5-yl, 1-Carboxymethyl-tetrazol-5-yl , 5-Methyl-1,3,4-thia- diazol-2-yl , 5-Trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl , l-(2-Hydroxyethyl)- tetrazol-5-yl, 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-2-yl , 3-Amino-l,2,4-triazol-5-yl , 4-Methyl-5-trifluormethyl-l,2,4-triazol-3-yl , 4-Amino-pyrimidin-2-yl , 3-Methyl-2-furyl, 2-Methyl-3-furyl , 5-Methyl-2-furyl , 5-Ethyl-2-furyl, 3-Methoxy-2-furyl , 5-Dimethylaminomethyl-2-furyl , 5-N-Morpholinomethyl-2- furyl , 5-Methoxymethyl-2-furyl, 5-Hydroxymethyl-2-furyl , 5-N-Piperidino- methyl-2-furyl, 5-Chlor-2-furyl , 5-Fluor-2-furyl , 5-Methyl-2-thienyl, 5-Chlor-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 3-Amino-2-thienyl , 3-Guanidino-2- thienyl, 3-Methoxy-2-thienyl , 2-Methyl-3-thienyl , 5-Dimethylaminomethyl- 2-thienyl, 5-N-Morpholinomethyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-pyrrolyl , 2,5-Dime- thyl-1-pyrrolyl, l,5-Dimethyl-2-pyrrolyl, 1-Methyl-2-pyrrolyl , 2-Amino-4- thiazolyl, 2-Methyl-4-thiazolyl , 2-Amino-5-methyl-4-thiazolyl , 4-Methyl- 5-thiazolyl , 2-Dimethylaminomethyl-4-thiazolyl , 2-Guanidino-4-thiazolyl, 2-Formylamino-4-thiazolyl, 2-N-Morpholinomethyl-4-thiazolyl, 4-Methyl-5- oxazolyl, 3-Guanidino-l-pyrazolyl , 3-Guanidino-4-pyrazolyl , 2-Methyl-4- imidazolyl, 5-Methyl-4-imidazolyl , 2-Methyl-l-imidazolyl , 2-Methyl-5-ni- tro-1-imidazolyl, 4,5-Dimethyl-2-imidazolyl , 4-Hydroxymethyl-5-methyl-l- imidazolyl, 3-Methyl-l-pyrazolyl, 5-Amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl , 4-Meth- oxy-2-pyridinyl , 4-Methoxy-3-methyl-2-pyridinyl und 3,4-Dimethoxypyridinyl.

Als beispielhafte, durch Rll, R12 und R13 substituierte Phenylreste seien die Reste 3,4-Dihydroxy-, 3-Hydroxy-4-methoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 3-Methoxy-, 4-Methoxy-, 2-Hydroxy-, 3-Hydroxy-, 4-Hydroxy-, 3, -Dihydroxy-, 4-Acetyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 2-Chlor-, 3-Chlor-, 3,4-Di-

chlor-, 3-Trifluormethyl-, 2-Trifluormethyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Me- thyl-, 2,3-Dimethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,5-Dimethyl-, 4-Ni- tro-, 2,6-Dinitro-4-trifluormethyl- und 5-Chlor-2-methylaminophenyl ge¬ nannt.

Als substituierte Piperidinoreste seien beispielsweise der 2-Carboxypiperi- dino-, 2-n-Propylpiperidino-, 5-Ethyl-2-methylpiperidino-, 4-Hydroxymethyl- 4-phenylpiperidino-, 4-n-Propylpiperidino-, 4-(3-Phenylpropyl)piperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-Phenyl-4-propyloxycarbonylpiperidino, 4-Ethoxy- carbonyl-4-phenylpiperidino-, 4-Carboxy-4-phenylpiperidino-, 4-Carboxypi- peridino-, 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidino-, 4-(4-Chlorbenzoyl)-piperidino-, 2,3-Dicarboxypiperidino-, 2,4-Dicarboxypiperidino-, 2,6-Dicarboxypiperidi- no-, 2-Ethoxycarbonylpiperidino-, 2-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperi- dino-, 2-Hydroxymethylpiperidino-, 2-Ethylpiperidino-, 2-(2-Hydroxyethyl)- piperidino-, 3-Ethoxycarbonylpiperidino- und der 4-Benzylpiperidinorest genannt.

Als substituierte Piperazinoreste seien beispielsweise der 4-Methylpiperi- azino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-(2-Methylphenyl)piperazino-, 4-(2,3-Dime- thylphenyl)piperazino-, 4-(2-Chlorρhenyl)piperazino-, 4-(2-Methoxyphenyl)- piperazino-, 4-(2-EthoxyphenylJpiperazino-, 4-(3-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Fluorphenyl)piperazino-, 4-(4-Chlorphenyl)piperazino-, 4-(4-Methoxy- phenyl )piperazino-, 4-Carbamoylpiperazino-, 3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)pi- perazino-, 3-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-(4-methyl- phenyl)piperazino-, 4-(2,4-Dimethylphenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dichlor- phenyl)piperazino-, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazino-, 3-Methyl-4-phenyl- piperazino-, 3-Methyl-4-(3-chlorphenyl)piperazino-, 4-Benzylpiperazino-, 4-Propylpiperazino-, 4-(3-MethylphenylJpiperazino-, 4-(3-Methoxyphenyl)- piperazino-, 4-(4-MethylphenylJpiperazino-, 4-(2,5-DimethylphenylJpipera- zino-, 4-Cyclopropylpiperazino-, 4-Cyclobutylpiperazino-, 4-Cyclopentyl- piperazino-, 4-Cyclohexylpiperazino-, 4-Cycloheptylpiperazino-, 4-n-Butyl- piperazlno-, 4-iso-Butylμiμerazino-, 4-Lert.-Butylμiperazino-, 4-(l-Phe- nylethyl)piperazino-, 4-Ethoxycarbonylmethylpiperazino-, 4-(2-Phenylethyl)- piperazino-, 4-(2-Cyclohexylethyl)piperazino-, 4-(2-Hydroxyphenyl)pipera¬ zino-, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazino-, 4-Isopropylpiperazino-, 3-Me- thyl-4-(3-methoxyphenyl)piperazino-, 4-(4-Hydroxyphenyl)piperazino-, 3-Me-

thyl-4-(3-methylphenyl)piperazino-, 4-(3-Hydroxyphenyl)piperazino-, 4-(2,6-Dinitro-4-trifluormethylphenyl )piperazino-, 4-(4-Nitrophenyl)pipe¬ razino-, 4-(4-Acetylphenyl)piperazino-, 4-(2-Chlor-5-thienyl-methyl)pipe¬ razino- und der 4-[2-(2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)ethyl]piperazinorest genannt.

Als substituierter Morpholinorest sei beispielsweise der 3,5-Dimethylmor- pholinorest genannt.

Als substituierte Indolin-1-yl-reste seien beispielsweise der 2-Carboxy-l- indolinyl-, 6-Fluor-l-indolinyl -, 5-Brom-l-indolinyl-, 2,7-Dimethyl-l-indo- linyl-, 2-Methyl-l-indolinyl-, 5-Brom-7-nitro-l-indolinyl-, 5-Nitro-l-indo- linyl-, 2,3-Dimethyl-l-indolinyl- und der 6-Nitro-l-indolinylrest genannt.

Als substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinreste seien beispielsweise der 2-Ethoxycarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl-, 2-Methyl-1,2,3,4-tetra- hydro-1-chinolinyl-, 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolinyl-, 6-F1uor-2- methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyl-, 4-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-chi- nolinyl- und der 2-Fluor-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylrest ge¬ nannt.

Als substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest sei beispielsweise der 3-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinylrest genannt.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 be¬ deutet, alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise ver¬ wendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgli¬ che Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst an¬ fallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakolo¬ gisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäu¬ re, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxy- benzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin-

säure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon- säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2- naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen¬ verhältnis eingesetzt werden.

Für Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahlen 1 oder 2 bedeutet, und/oder für Verbindungen mit Carboxygruppe kommen als Salze auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für basische Salze seien Lithium-, Na¬ trium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzher¬ stellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenver¬ hältnis eingesetzt werden.

Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin

R Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,

Rl Wasserstoff bedeutet,

R2 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R3 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,

R4 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest, den Rest -N(R7)R8 oder einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol , Oxazol , Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothia- zol, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol , Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Thiadiazol-1-oxid, Oxadiazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, Triazin, Pyridon, Benzimidazol , Imidazopyridin, Benzthiazol, Benzoxazol und Chinolin,

R5 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,

R6 Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,

R7 1-7C-Alkyl und

R8 Ar-l-4C-alkyl bedeutet, wobei

Ar Phenyl, Furyl , Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder durch Rll, R12 und R13 substituiertes Phenyl bedeutet, oder worin

R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Phenyl, durch Rll, R12 und R13 substituiertes Phenyl und Phenyl-l-4C-alkyl , ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxycarbonyl-l-4C-alkyl , - ^c _p ^H _/2p -2)" ^{R14 und} -C _q H _2q -R14, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl und Halogen, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-A1kyl , Carboxy und Phenyl , R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Halogen, Nitro, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, RIO Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

Rll Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy, l-4C-Alkoxy, Halogen oder Nitro, R12 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Hydroxy oder l-4C-Alkoxy und R13 Wasserstoff bedeutet,

R14 einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Oxazol , Isoxazol, Thiazol, Thiazolin, Isothia- zol , Imidazol, Imidazolin, Pyrazol , Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Oxa- diazol, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyri idin, Benzi idazol und Chinolin, R15 Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei R16 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl und R17 1-4C-A1kyl bedeutet, oder wobei

R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen,

W CH oder N bedeutet,

X 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl oder S bedeutet,

Z 0 (Sauerstoff), N-1-4C-Alkyl , S oder S0 ₂ bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 6 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, v die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet und q eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und ihre Salze, wobei v nicht die Zahl 1 bedeutet, wenn m die Zahl 1 bedeutet,

Z nicht die Bedeutung SO- hat, wenn u die Zahl 0 bedeutet, und wobei

R4 nicht -N(R7)R8 oder einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder

Bicyclus bedeutet, wenn Z 0, S oder SO» bedeutet, v die Zahl 1 bedeutet und u die Zahl 0 bedeutet.

Besonders hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin

R Wasserstoff oder 1-4C-A1kyl bedeutet,

Rl Wasserstoff bedeutet,

R2 Wasserstoff bedeutet,

R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,

R4 einen Mono- oder Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest, den Rest -N(R7)R8 oder einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Benzi idazol und Chinolin,

R5 Wasserstoff bedeutet,

R5 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R7 1-7C-Alkyl und

R8 Ar-l-4C-alkyl bedeutet, wobei

Ar Phenyl bedeutet, oder worin

R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten 5- oder 6-Ring-Hetero(bi)cyclus darstellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Piperidin, Piperazin und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, wobei ein substituierter Piperidinorest substituiert ist mit einem, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, Phenyl und Phenyl-l-4C-alkyl, ein substituierter Piperazinorest in 4-Position substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl, l-4C-Alkoxycarbonyl-l-4C-alkyl, - _p ^H (2 _P -2)" ^{R14 und} -C _q H _2q -R14, ein substituierter 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest substituiert ist mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-4C-Alkyl und Carboxy, R9 Wasserstoff, 1-4C-A1kyl , Halogen, Nitro, Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, RIO Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R14 einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Isothiazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Benzimidazol und Chinolin, R15 Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder -N(R16)R17 bedeutet, wobei R16 1-4C-Al yl und R17 1-4C-Alkyl bedeutet, oder wobei R16 und R17 zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinorest darstellen, W CH oder N bedeutet, X S bedeutet, Z S bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, n die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet, u eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, v die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p eine Zahl von 2 bis 4 bedeutet und

q eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet und ihre Salze, wobei v nicht die Zahl 1 bedeutet, wenn m die Zahl 1 bedeutet, und wobei

R4 nicht -N(R7)R8 oder einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder

Bicyclus bedeutet, wenn Z S bedeutet, v die Zahl 1 bedeutet und u die

Zahl 0 bedeutet.

Beispielhafte Verbindungen sind solche der Formel I, worin

R Wasserstoff bedeutet,

Rl Wasserstoff bedeutet,

R2 Wasserstoff bedeutet,

R3 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder l-4C-Alkoxy bedeutet,

R4 einen Di-l-4C-alkylthiocarbamoylrest, den Rest -N(R7)R8 oder einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus oder Bicyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Furan, Thiophen, Thiazol, Imidazol, Tetrazol, Pyridin und Benzimidazol,

R5 Wasserstoff bedeutet,

R6 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,

R7 und R8 gemeinsam und unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen unsubstituierten oder substituierten

Piperazinorest oder einen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinrest bedeuten, wobei ein substituierter Piperazinorest substituiert ist mit einem

Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

R9 Carboxy, l-4C-Alkoxycarbonyl oder durch R15 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet, RIO Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R14 einen durch R9 und RIO substituierten Cyclus bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol und Thiophen, R15 Carboxy bedeutet, W CH oder N bedeutet, X S bedeutet, Z S bedeutet, m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet,

ERSAΓZBLAΓT (REGEL 26)

n die Zahl 0 bedeutet, t die Zahl 0 bedeutet, u die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, v die Zahl 0 oder 1 bedeutet, p die Zahl 3 bedeutet und q die Zahl 0 oder 1 bedeutet und ihre Salze, wobei v nicht die Zahl 1 bedeutet, wenn m die Zahl 1 bedeutet, und wobei

R4 nicht -N(R7)R8 oder einen über N (Stickstoff) gebundenen Cyclus oder

Bicyclus bedeutet, wenn Z S bedeutet, v die Zahl 1 bedeutet und u die

Zahl 0 bedeutet.

Eine Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung a) sind jene Verbindungen bzw. jene hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und beispielhaften Verbindungen der Formel I, worin t die Zahl 0 bedeutet und v die Zahl 0 bedeutet, und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung b) sind jene Ver¬ bindungen bzw. jene hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und bei¬ spielhaften Verbindungen der Formel I, worin t die Zahl 0 bedeutet, v die Zahl 1 bedeutet und u die Zahl 0 bedeutet, und ihre Salze.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung c) sind jene Ver¬ bindungen bzw. jene hervorzuhebenden, besonders hervorzuhebenden und bei¬ spielhaften Verbindungen der Formel I, worin t die Zahl 0 bedeutet, v die Zahl 1 bedeutet und u die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und ihre Salze.

Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:

Tabelle 1

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W»CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=Phenyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

ß IL M. m L

^CH 3 H H S 1 0

^CH 3 H H S 2 0

^CH 3 H H S 3 0 CH ₃ CH ₃ H S 3 0

0CH ₃ H H S 3 0

^CH 3 H CH ₃ S 3 0

^CH 3 H H 0 2 0

^CH 3 H H 0 3 0

^CH 3 H H N-CH ₃ 2 0

^CH 3 H H N-CH ₃ 3 0

^CH 3 H H S 2 S 0

^CH 3 H H s 3 S 0 CH ₃ CH ₃ H s 3 S 0

^CH 3 H CH ₃ s 3 s 0

^CH 3 H H 0 2 s 0

^CH 3 H H 0 3 s 0

^CH 3 H H N-CH ₃ 2 s 0

^CH 3 H H s 2 s

^CH 3 H H s 3 s

^CH 3 CH, H s 3 s OCH, H ^" H s 3 s

CH ₃ ^" H CH, s 3 s

^CH 3 H H ^" 0 2 s

^CH 3 H H 0 3 s CH ₃ H H N-CH, 2 s

CH, H H N-CH- 3 s

Tabel l e 3

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R=H, R1=H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=4-Me- thyl-5-thiazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe¬ deutungen:

Tabel l e 4

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R-H, Rl-H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=l-Me- thyl-5-tetrazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe¬ deutungen:

Tabel l e 5

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R«H, R1--H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=4-Py- ridinyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

Tabel l e 6

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R«H,

R1=H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=4-Benz- yl-1-piperazinyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeu¬ tungen:

R3 R5 6 m

Tabel l e 7

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R«H, Rl-H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=4-Phe- nyl-1-piperazinyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe¬ deutungen:

Tabel l e 8

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R«H, Rl-H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4-l,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl und den folgenden weiteren Substi¬ tuenten- und Symbolbedeutungen:

3 R5 R6 m

Tabel l e 9

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R-H, Rl-H, R2=H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=Dime- thylthiocarbamoyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe¬ deutungen:

m

Tabelle 10

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R=H, Rl-H, R2-H, t-0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=l-Imi* dazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

3 R5 R6

Tabel l e 11

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R-H, Rl-H, R2-H, t=0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4«4-(5-Chlor-2-thienyl-methyl)-l-piperazinyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

R6

Tabel le 12

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t=0, n-0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=2-Benz* imidazolyl und den folgenden weiteren Substi ^* enlen- und Symbol edeutungen:

5 6

Tabel l e 13

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t=0, n-0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=2-Meth* oxycarbonylphenyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe¬ deutungen:

5 6 m

Tabel l e 14

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t-0, n-0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=2-Me- thyl-5-nitro-l-imidazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

3 R5 R6 m

Tabel l e 15

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W=CH, R-H, Rl-H, R2=H, t-0, n-0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4-5-Chlor-2-thienyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbol bedeutungen:

Tabel l e 16

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t-0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=2-Pyri din-3-carbonsäure und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe¬ deutungen:

El R5 .£6 J

^CH 3 H H S 1 0

^CH 3 H H S 2 0

^CH 3 H H s 3 0

^CH 3 CH ₃ H s 3 0

^CH 3 H H 0 2 0 CH ₃ H H 0 3 0

^CH 3 H H N-CH ₃ 2 0

^CH 3 H H N-CH ₃ 3 0

^CH 3 H H s 2 S 0

^CH 3 H H s 3 S 0

^CH 3 CH ₃ H s 3 S 0 OCH H H s 3 S 0

^CH 3 H H 0 2 S 0 CH ₃ H H 0 3 S 0

CH ₃ H H N-CH ₃ 2 S 0

^CH 3 H H N-CH, 3 S 0

^CH 3 H H S 2 s CH ₃ H H S 3 s

^CH 3 CH ₃ H S 3 s OCH, H H S 3 s

CH ₃ H CH S 3 s

^CH 3 H H 0 2 s

^CH 3 H H 0 3 s CH ₃ H H N-CH, 2 s

CH, H H N-CH ^* 3 s

Tabel l e 17

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R=H, Rl-H, R2-H, t-0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4=2-Thia- zolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

R3 m

Tabelle 18

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R-H, Rl-H, R2-H, t-0, n=0, Anbindung des Pyridinringes in 2-Position, R4-2-Imi dazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbedeutungen:

R R6

Tabel l e 19

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) mit W-CH, R-H,

Rl-H, R2-H, t-0, n-0, Anbindung des Pyridinringes 1n 2-Positlon, R4-5-N1- tro-l-1midazolyl und den folgenden weiteren Substituenten- und Symbolbe- deutungen:

I

oo oo co oo oo

ΓO CM ΓO CM ΓO co ΓO

X X o o oo

co

X o : X X

< ro co ro co x X X X X o o o o o

Tabelle 21 - Tabelle 40

Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt) wie definiert in den Tabellen 1 - 20, aber mit Anbindung des Pyridin-Ringes in 4-Position,

und die Salze der Verbindungen in den Tabellen 1 - 40.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,

a) daß man Mercaptoverbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formel- blatt), worin R und W die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pyri- dinderivaten III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m, r, t, u und v die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder

b) daß man Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin W, R, Rl, R2, R3, R5, R6, X, m und n die oben angegebenen Bedeu¬ tungen haben und A eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Ver¬ bindungen der Formel V (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R4, Y, Z, r, t, u und v die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und

(falls Verbindungen der Formel I mit n-1 oder 2 und/oder Y-SO oder SO« und/oder Z-SO oder S0~ die gewünschten Endprodukte sind), daß man an¬ schließend die erhaltenen Verbindungen mit n-0 und/oder Y-S und/oder Z-S oxydiert, und/oder daß man erhaltene Verbindungen gewünschtenfalls an¬ schließend in die Salze überführt und/oder daß man erhaltene Salze ge¬ wünschtenfalls anschließend in die freien Verbindungen überführt.

Bei den vorstehend aufgeführten Umsetzungen können die Ausgangsverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden.

Als geeignete Abgangsgruppen A seien beispielsweise Halogenatome, insbeson¬ dere Chlor, oder durch Veresterung (z.B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivier¬ te Hydroxylgruppen genannt.

Die Umsetzung von II mit III erfolgt in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Ethanol , Isopro- panol , Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) in Ge¬ genwart oder unter Ausschluß von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegen¬ wart eines Protonenakzeptors, gewünschtenfalls unter Zusatz katalytischer Mengen eines Jodids, wie Natriumjodid, durchgeführt. Als Protonenakzeptoren eignen sich Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbo- nate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiisopropyla in. Alternativ kann die Umsetzung auch ohne Proto¬ nenakzeptor durchgeführt werden, wobei - je nach Art der Ausgangsverbin¬ dungen - gegebenenfalls zunächst die Säureadditionssalze in besonders reiner Form abgetrennt werden können. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 ^* und 150 ^* C liegen, wobei in Gegenwart von Protonenakzeptoren Temperaturen zwischen 20 ^* und 80 ^* C und ohne Protonenakzeptoren zwischen 60' und 120 ^* C - insbesondere die Siedetemperatur der verwendeten Lösungsmittel - bevor¬ zugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 und 30 Stunden.

Die Umsetzung der Verbindungen IV mit den Verbindungen V erfolgt auf ähnli¬ che Weise wie die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III bzw. alternativ [z.B. bei der Umsetzung der Verbindungen IV mit Verbin¬ dungen V, in denen t und v die Zahl 0 bedeutet und R4 den Rest N(R7)R8 dar¬ stellt] ohne zusätzliches Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Amin als Protonenakzeptor und gleichzeitig Lösungsmittel. Die Reaktions¬ temperatur liegt in diesem Fall zwischen 60 ^* und 180'C, bevorzugt zwischen 80 ^* und 160'C.

Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfonen erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sul¬ foxiden bzw. Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z.B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication),

1980]. Als Oxidationsmittel kommen alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden bzw. Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage.

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Race ate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre¬ chender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden.

Die Ausgangsverbindungen II, III, IV und V sind bekannt oder sie können auf an sich bekannte Weise, z.B. analog dazu wie in den nachfolgenden Beispie¬ len beschrieben, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzu¬ schränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Ausgangsverbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung.

Bei spiel e

Endprodukte

1. 4- (2-Furv1methv1 thiol -3-methyl -2- r (2-pyridinv1 thiolmethv11 -pyridin

Zu einer Lösung von 2-Mercapto-pyridin (1,12 g/10 mMol) in 40 ml Ethanol und 21 ml 1 N Natronlauge wird ein Äquivalent (2,92 g) 2-Chlormethyl-4-(2- furylmethylthio)-3-methylpyridin-hydrochlorid (gelöst in 10 ml Wasser) in¬ nerhalb von 20 Min. bei 40'C zugetropft. Man rührt anschließend 2-3 h bei 50-60'C und weitere 3-4 h bei RT.

Man saugt vom ausgefallenen Feststoff ab, rührt mit Ethanol/Wasser (1:1) aus und trocknet im Vakuum. Man erhält die TitelVerbindungen als ocker¬ farbenes Pulver; Schmp. 102-104 ^* C; Ausb.: 91 % d.Th.

2. 4-Benzylthio-3-methyl-2-r(2-pyridinylthiolmethvn-pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-Mercaptopyridin mit 4-Benzylthio-2-chlormethyl-3-methylpyridin- hydrochlorid die Titelverbindung vom Schmp. 106-108'C.

3. 3-Methyl-4-r2-(4-methyl-5-thiazolv1 -ethylthiol-2-r(2-pyridinv1thiol- methyll-pyridin

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 2-Mercaptopyridin mit 2-Chlormethyl-4-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)- ethylthio]-3-methylpyridin-hydrochlorid die Titelverbindung als gelbes Öl. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, trocknet über Kalzium- carbonat und engt ein. Kristallisation aus Diisopropylether liefert die TitelVerbindung; Schmp. 67-69'C.

4. 4-(2-Furylmethylthio)-3-πιethoxγ-2-r(2-pyridinv1thiolmeth yllpyridin-di- hvdrochlorid

Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2-Mercaptopyridin mit 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methoxy- pyridin-hydrochlorid ein gelbes Öl. Man extrahiert in Dichlormethan, engt ein, löst den Rückstand in Isopropanol und setzt konz. Salzsäure (2,5 Äqui¬ valente) zu. Man engt wieder ein und kristallisiert durch Zugabe von Aceton die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 148'C (Zers.); Ausb. 74 % d.Th.

5. 3-Methyl-4-r5-fl-methyl-5-tetrazo1v1)-1.5-dithiapentvn-2-r(2 -pyridi- nylthio-methyll -pyridin

4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl ]-pyridin-dihydro- chlorid (0,59 g, 1,5 mMol) werden unter Zusatz von 1 N Natronlauge (5 mMol) mit 5-Mercapto-l-methyltetrazol (2,0 mMol) in Ethanol (15 ml) 24 h bei 80*C gerührt. Man tropft langsam Wasser zu, läßt auf 25'C abkühlen und filtriert vom ausgefallenen Feststoff. Nach Trocknung über P-O,- erhält man die Titel¬ verbindung als hellbeigen Feststoff; Schmp. 113-114'C; Ausb. 78 % d.Th.

6. 3-Methy1-4-[5-(4-pyridinyin-1.5-dithiapentyl1-2-r(2-pyridiny lthio)me- thyll-pyridin

Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-p yridin-di- hydrochlorid mit 4-Mercaptopyridin und Natronlauge die Titelverbindung; Schmp. 99-102'C; Ausb. 67 % d.Th.

7. 4-r3-(4-Benzv1-l-piperazinyl)-propylthio1-3-methyl-2-rf2-Pyr idinv1- thiolmethyll-pyridin-hydrochloridsalz

4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl ]-pyridin-dihydro- chlorid (0,59 g; 1,5 mMol) wird in Acetonitril (10 ml) unter Zusatz von Kaliumcarbonat (7,5 mMol) und katalytischen Mengen von Natriumjodid mit Benzylpiperazin (2,0 mMol) 24 h bei 100'C gerührt. Nach Zugabe von Wasser

wird mit Dichlormethan (2 x 10 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt (gelbes Öl) an Kieselgel chromatographiert. Die reinen Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, in Ethanol gelöst und mit 3,5 Äquivalenten konz. Salzsäure versetzt. Man filtriert vom ausgefallenen Feststoff, wäscht mit Diisopropylether nach und trocknet. Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle; Schmp. 170-172'C; Ausb. 81 % d.Th.

P 3-Methyl-4-r3-f4-phenyl-l-piperazinyl)-propylthiol-2-r(2-pyr idinv1- thiolmethyll-pyridin-hydrochloridsalz

Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-p yri- din-dihydrochlorid mit 1-Phenylpiperazin und Kaliumcarbonat die Titelver¬ bindung; Schmp. 137-140'C (Zers.); Ausb. 46 % d.Th.

9. 3-Methyl -4- r3- f l .2.3.4-tetrahydro- i sochino1 in-2-yl l -propy1 thiol -2- [ (2-pyridinyl thio)methyn -pyridin

Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-p yri- din-dihydrochlorid mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und Kaliumcarbonat die Titelverbindung; Schmp. hygroskopisch; ab 58 ^* C Zers.; Ausb. 46 % d.Th.

10. 3-Methyl -4-(3- r4- (3-phenyl -2-propen- I -v1 1 -pi perazin- l -v1 1 -propy1 thio 2- r (2-pyridiny1 thio)methv1 ] -pyridin-hvdrochloridsa1 z

Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyridinylthio)methyl]-p yri- din-dihydrochlorid mit N-3-Phenyl-2-propenylpiperazin die TitelVerbindung; Schmp. 205-206'C (Zers.); Ausb. 69 % d.Th.

11 . 4- (2-Fury1methy1 thiol -3-methyl -2- r (4-pyridinylthio)methvn -pyridin

Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-Mercaptopyridin mit 2-Chlormethyl-4-(2-furylmethylthio)-3-methylpyri-

din-hydrochlorid und Natronlauge, nachfolgender Chromatographie an Kiesel- gel (Ethylacetat/Ethanol) und Kristallisation aus Diisopropylether die Ti¬ telverbindung als farbloses Pulver; Schmp. 126-128'C; Ausb. 89 % d.Th.

12. 3-Methyl-4-r5-π-methyl-5-tetrazo1ylll-1.5-dithiapentyll-2-r f4-pyridi- nylthiolmethyll-pyridin

Nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit 5-Mercapto-l-methyltetrazol und Natronlauge die TitelVerbindung als beiges Pulver; Schmp. 95-97'C, Zers., Ausb. 59 % d.Th.

13. 4-r3-(4-Benzv1-l-piperazinv1)-propylthiol-3-methv1-2-r(4-pyr idinv1- thiolmethyll-pyridin

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit 1-Benzylpiperazin und Kaliumcarbonat in Acetonitril nach Chromatographie an Kieselgel und Kristallisation der eingeengten reinen Fraktion aus Diisopro¬ pylether die TitelVerbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 79-8TC; Ausb. 57 % d.Th. Aus Isopropanol läßt sich ein wasserhaltiges Hydrochlorid herstellen; Schmp. 165 ^* C (Zers.); Ausb. 87 % d.Th.

14. 3-Methyl-2-r(4-pyridinylthio)methyl1-4-r5-(4-pyridinyl)-I,5- dithiapen- tyll-pyridin

Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit 4-Mercaptopyridin und Natronlauge die Titelverbindung; Schmp. 116-118*C; Ausb. 69 % d.Th.

15. 4-r(3-Dimethv1dithiocarbamoyllpropy1thiol-3-methyl-2-rf4-pyr idinyl- thiolmethyll-pyridin

4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl ]pyridin (2 mMol) werden mit Dimethyldithiocarbamidsäure-Na-Salz (2,5 mMol)in 25 ml Ethanol

20 h bei 60"C gerührt, abgekühlt und vom entstandenen Feststoff filtriert. Man erhält die Titelverbindung als hellgraues, kristallines Pulver; Schmp. 112-114'C; Verfärbung; Ausb. 88 % d.Th.

16. 4- r3- (4-Phenyl -l-piperazinyl ) -propyl thiol -2- r (4-pyridinyl thi o)methyl 1 - pyridin

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit 1-Phenylpiperazin und Kaliumcarbonat und nachfolgende Chromatographie an Kieselgel nach Kristallisation aus Diisopropylether die TitelVerbindung; Schmp. ab 210 ^* C (Zers.); Ausb. 79 % d.Th.

17. 4-T3-(l-Imidazolyll-propylthiol-3-methyl-2-r(4-pyridinylthio lmethyll- pyridin

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit Imidazol (2,0 Äquivalente) und Kaliumcarbonat und nachfolgende Chromatogra¬ phie an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton/NH ₃ aq) nach Kristallisation aus Di¬ isopropylether die Titelverbindung; Schmp. 117-119'C; Ausb. 32 % d.Th.

18. 3-Methv1 -4- r3- π .2.3.4-tetrahvdroi sochinol in-l-yl . -propyl thiol ^-r - pyridinyl thio methvn -pyridin

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, Chromatographie an Kieselgel und anschlies- sende Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropylether die Titelverbindung; Schmp. 190-192'C; Ausb. 36 % d.Th.

19. 4-f3- [4- (5-Ch1or-2-thienylmethyl ) -l-piperazinvπ-propylthiol-3-methyl - 2- r (4-pyridinylthio)methvn -pyridin-trihydrochlorid

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit

[l-(5-Chlorthiophen-2-yl)methyl]-piperazin und Kaliumcarbonat nach Kristal¬ lisation aus Isopropanol/Aceton/konz. Salzsäure die Titelverbindung; Schmp. 160-162 ^β C Zers.; Ausb. 79 % d.Th.

20. 2- r r r3-Methyl -2- r (4-pyridi nyl thio)methyl l -4- ^p yridinvnthi opropynthio1 - lH-benzimidazol

Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]-p yridin mit 2-Mercaptobenzimidazol in Gegenwart von Natronlauge nach Kristallisation aus Dichlormethan/Diisopropylether die Titelverbindung; Schmp. 128-129'C; Ausb. 83 % d.Th.

21. 4-rr5-(2-Methoxycarbonv1-phenv11-I.5-dithiapent-l-yl1-3-meth vn-2-rf4- pyridinylthiolmethyll-pyridin

4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl ]pyridin (2 mMol) wird unter Zusatz von Kaliumcarbonat (10 mMol) mit 2-Mercaptobenzoesäure- ethylester (2,2 mMol) 48 h bei 25 ^* C in Methanol (10 ml) gerührt, mit Was¬ ser verdünnt, vom ausgefallenen Feststoff filtriert und aus Methanol/Wasser ausgerührt. Nach Trocknung erhält man die Titelverbindung als beiges Pul¬ ver; Schmp. 85-88'C; Ausb. 72 % d.Th.

22. 3-Methyl-4-r3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-1-yl -propylthiol-2-TM-oyri- dinv1thio)methvn-pyridin

Nach der im Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]py ridin mit 2-Methyl-5-nitroimidazol , nachfolgende KieselgelChromatographie (Ethylace- tat/Methanol/konz. Ammoniak) und Kristallisation aus Diisopropylether die TitelVerbindung als gelbes Pulver; Schmp. 140-142'C; Ausb. 70 % d.Th.

23. 3-Methyl-4-(7-pheny1-1.5-dithiahept-l-v1 ⁾ -2-r(4-pyridinv1thio)methvn- oyridin

Nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]py ridin mit

2-Phenylethylmercaptan nach Kieselgelchromatographie und Kristallisation aus Diisopropylether die Titelverbindung als farbloses Pulver; Schmp. 48-50'C; Ausb. 49 % d.Th.

24. 4-r6-(5-Ch1orthiθDhen-2-yl -1.5-dithiahex-l-yll-3-methyl-2-r(4-pyri- dinylthiolmethyll-pyridin

Nach der im Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]py ridin mit 5-Chlorthiophen-2-methylmercaptan nach Kieselgelchromatographie (Ethylace- tat/konz. Ammoniak. 100/1) und anschließende Kristallisation aus Diisopro¬ pylether die Titelverbindung als farbloses Pulver; Schmp. 76-77 ^* C; Ausb. 58% d.Th.

25. 2-f5- [3-Methyl -2- r (4-Dyridinyl thiolmethyn -4-pyridinvn -1.5-dithiapen- tyl l-pyridin-3 -carbonsäure

Nach der im Beispiel 21 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(4-pyridinylthio)methyl]py ridin mit 2-Mercaptonicotinsäure, und anschließende Einstellung eines pH-Wertes von ca. 6 die TitelVerbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 219 ^* C Zers.; Ausb. 57 % d.Th.

26. 6-Methy1-4-[5-(4-pyridinvin-1.5-dithiapentvn-2-f(4-pyridinv1 thio)me- thyl1-pyridin-sesαui-fumarat

Nach der in Beispiel 5 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4-thio-pyridinyl)methyl]- pyridin-di- hydrochlorid mit 4-Mercaptopyridin und Natronlauge nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak - 40:1:1) und anschließender Kristallisation mit 1,5 Äquivalenten Fumarsäure aus Aceton die TitelVerbindung (Ausb. 27 % d.Th.) vom Schmp. 150-152'C.

27. 4-r3-f4-Benzyl-l-piperazinyl )-propylthiol-6-methyl-2-r(4-pyridinyl- thiolmethyll-pyridin-difumarat

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4-thio-pyridinyl)methyl]- pyridin-di- hydrochlorid mit 1-Benzylpiperazin, Natriumjodid und Kaliumcarbonat in Ace- tonitril nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 19:1:1) und anschließender Kristallisation mit 2 Äquivalenten Fumarsäure aus Aceton die TitelVerbindung (Ausb. 14 % d.Th.) vom Schmp. 171-173 ^* C.

28. 4- f3- [4- (5-Chl orthi enylmethy1 ) - l -piperazinvn -propyl thi o)-6-methyl -2- f (4-pyridi ny1 thi o)methyn -pyridin-di fumarat

Nach der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-[(4-thio-pyridinyl)methyl]- pyridin-di- hydrochlorid mit l-[(5-Chlorthiophen-2-yl)methyl]-piperazin, Natriumjodid und Kaliumcarbonat in Acetonitril nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak - 19:1:1) und an¬ schließender Kristallisation mit 2 Äquivalenten Fumarsäure aus Aceton die TitelVerbindung (Ausb. 38 % d.Th.) vom Schmp. 148-15 c.

29. 4-rT7-f2-Methyl-5-nitro-imidazol-1-yl1-1.5-dithiahept-l-yll- 3-methyll- 2-r(4-pyridinyl-thio)methy11-pyridin-dihydrochlorid

Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit l-(2-Mercaptoethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol bei 25*C, Chromato¬ graphie des Rohproduktes an Kieselgel und Überführung ins Hydrochloridsalz in Aceton/Salzsäure die hygroskopische Titelverbindung; Schmp.: 73-78'C; Zers; Ausb. 39 % d.Th.

30. 5- f 5- r3-Methv1 -2- r U-Pyridiny1 thiolmethvn -4-Dyridinvn - 1 .5-dithi apent- 1 -yl Uetrazol - l -essi gsaure

Nach der in Beispiel 25 und 21 beschriebenen Arbeitsweise erhält man die Titelverbindung; Schmp.: 185-187'C; Ausb. 57 % d.Th.

31. 4-[3-(4-Benzv .-p.. erazinyl)-propylthiol-3-methyl-2-r(2-pyrimidinyl- thiolmethyll-pyridin-trihydrochlorid

Ausgehend von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyrimidinylthio)methyl] - pyridin-dihydrochlorid erhält man nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung mit Benzylpiperazin die Titelverbindung; Schmp. 208*C; Zersetzung; Ausb. 49 % d.Th.

32. 3-Methv1-4-r3-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yll-propylthio1-2 -r(2-pyri- midinylthiolmethyll-pyridin

Nach der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyrimidinylthio)methyl] pyridin die Titelverbindung; Schmp.: 141-143'C; Ausb. 81 % d.Th.

33. 3-Methyl-4-fr7-(2-methyl-5-nitro-imidazol-l-yll-1.5-dithiahe pt-l-vn- 3-methv1>-2-rf2-pyrimidinylthio)methyn-pyridin

Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4-(3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-[(2-pyrimidinylthio)methyl] -pyridin die Titelverbindung als gelbes Öl, das beim Verreiben mit Diethylether kristal¬ lisiert. Nach Filtration und Trocknung über Paraffin erhält man die Ti¬ telverbindung als blaßgelben Feststoff; Schmp. 83-85 ^* C; Ausb.: 62 % d.Th.

Ausgangsverbindunoen

AI. 4-f3-Chlorpropylthio)-3-methyl-2-r(2-Pyridinylthiolmethvn-py ridin-di- hvdrochlorid

2-Mercaptopyridin (10 mMol) und 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-me- thylpyridin-hydrochlorid (10 mMol) werden in Isopropanol (25 ml) 4-6 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung filtriert man vom ausgefallenen Feststoff, wäscht mit Isopropanol und trocknet im Vakuum bei 40 ^* C. Man erhält 3,6 g (91 % d.Th.) der Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 112-114'C, (Zers.).

A2. 2-Ch1 ormethyl -4- (3-chl orpropyl thiol -3-methyl pyri din-hvdrochl orid

a) 2.3-Dimethyl -4- (3-hvdroχypropyl thiol pyridi n-N-oxi d

Zu 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 6 g (60 %iges) NaH por¬ tionsweise zugegeben, es wird 15 Min. gerührt, 9,5 g (0,11 Mol) 3-Hydroxy- propyl ercaptan werden innerhalb von 20 Min. zudosiert und es wird erneut 30 Min. bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von 20 Min. eine Lösung von 14,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-2,3-di- methylpyridin-N-oxid in 100 ml NMP zu, rührt die Reaktionsmischung 1 h bei RT, anschließend 1 h bei 70"C und danach noch 1 h bei 100'C.

Nach beendeter Umsetzung läßt man abkühlen, verdünnt mit 500 ml Wasser und extrahiert 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, einge¬ engt und aus Toluol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol/To- luol erhält man die Titelverbindung als beigen Feststoff vom Schmp. 106-107'C (sublimiert): Ausb. 68 % d.Th.

b) 2-Hydroxymethyl -4- (3-hvdro ^χ ypropyl thio) -3-methy1 pyridin

Man löst das unter a) erhaltene gelbe Öl in 100 ml Essigsäureanhydrid, und rührt 2 h bei 100'C. Nach Einengen im Vakuum wird der braune, ölige Rück¬ stand in einer Kugelrohrdestillationsapparatur destilliert und ohne Reini¬ gung weiter umgesetzt.

Das ölige Destillat wird in 100 ml 2 N Natronlauge und 100 ml Isopropanol 2 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, Isopropanol abdestilliert, der Rückstand 3 mal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 5,0 g 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropyl- thio)-3-methylpyridin, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Aus Isopropanol läßt sich mit konz. Salzsäure ein Monohydrochlorid der Ti¬ telverbindung herstellen; Schmp. 188-190 ^* C (Zers.).

c) 2-Chlormethy1-4-(3-chlorpropylthio)-3-methy1pyridin-hvdrochl orid

5,0 g des Öls aus b) werden in Dichlormethan (100 ml) gelöst, 4 Äquivalente Thionylchlorid zugetropft und 20 h bei RT gerührt. Man engt vollständig ein und erhält 4,5 g der Titelverbindung als öligen, allmählich kristallisie¬ renden Rückstand. Kristallisation aus Isopropanol/Diisopropylether liefert die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Schmp. 142-144'C (Zers.).

A3. 4-f3-Ch1orpropylthio)-3-methyl-2-r(4-pyridinylthio)methvn-py ridin

Nach der in Beispiel AI. beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 4-Mercaptopyridin mit 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-me- thyl-pyridin-hydrochlorid in Isopropanol ein Hydrochlorid der TitelVerbin¬ dung als farblosen Feststoff. Nach Auflösung in Wasser wird ein pH von 10 eingestellt, 2 x mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumcarbonatiösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), das Lösungs¬ mittel am Rotavapor eingeengt und aus Dichior ethan/Diisopropylether kris¬ tallisiert. Man erhält die Titelverbindung als farblosen Feststoff; Ausb. 78 % d.Th.; Schmp. 88-9rC.

Bl. 4-(2-Chlorethylthio)-2-chlormethyl-3-methylpyridin-hvdrochlo rid

a) 2.3-Dimethyl -4- (2-hydroχyethyl thio)pyridin-N-oxid

Nach der in Beispiel A2. a) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Um¬ setzung von 4-Chlor-2,3-dimethylpyridin-N-oxid mit 2-Mercaptoethanol und Natriumhydrid die Titelverbindung als öligen Rückstand, der ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.

b) 4- (2-Hydroχyethy1thio) -2-hydroxymethyl -3-methyl pyridip

Nach der in Beispiel A2. b) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Um¬ setzung des unter a) erhaltenen Öls mit Essigsäureanhydrid und anschließen¬ der Verseifung mit NaOH die TitelVerbindung als öligen Rückstand, der ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wird.

c) 4-(2-Ch1orethylthio)-2-chlormethyl-3-methv1pyridin-hydroch1o rid

Nach der in Beispiel A2. c) angegebenen Arbeitsweise erhält man durch Um¬ setzung des unter b) erhaltenen Öls mit Thionylchlorid Titelverbindung als öligen Rückstand, der als Lösung in Ethanol direkt zur Umsetzung mit 2-Mer- captobenzi idazol eingesetzt wird.

Cl. 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-3-methoxy-pyridin-hvdroc hlorid

Nach der im Beispiel A2. a)-c) beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausge¬ hend von 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin durch Umsetzung zuerst mit 3-Hydroxypropylmercaptan, anschließend aufeinanderfolgend mit Essigsäurean¬ hydrid, Natronlauge und Thionylchlorid die Titelverbindung als gelbes, langsam kristallisierendes Öl, das direkt zur Umsetzung mit Mercaptopyridi- nen verwendet wird.

Dl. 3-Chlor-4-rN-(2-Ch1orethv11-N-methv1aminol-2-rf2-pyridinv1th iolmethvn- pyridin-dihydrochlorid

Nach der in Beispiel AI. beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung von 3-Chlor-4-[N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino]-2-chlormethyl-hyd ro¬ chlorid mit 4-Mercaptopyridin (1 Äquivalent) in Isopropanol die Titelver¬ bindung als farblosen Feststoff; Schmp. 208-210 ^* C Zers. (Ausb. 81 % d.Th.).

D2. 3-Ch1or-4-rN-(2-chlorethv1)-N-methy1amino1-2-chlormethylpyri din-hydro- chlorid

a) 3-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino]-2-hydroxymethyl pyridin

Eine Mischung aus 3,4-Dichlor-2-hydroxymethylpyridin (J.Med.Chem. 1989, 3£, 1970) (2,5 g) in 2-Methylaminoethanol (30 ml) wird in einem Stahlautoklaven 2,5 h bei 160*C erwärmt, das überschüssige Amin im Hochvakuum abgezogen und der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/- Methanol 95/5). Ausbeute: 2,3 g als gelbliches Öl.

b) 3-Chlor-4-[N-(2-chiorethyl )-N-methylamino]-2-chlormethylpyridin-hydro¬ chlorid

Eine Lösung von 3-Chlor-4-[N-(2-hydroxyethyl )-N-methylamino]-2-hydroxy-me- thylpyridin (2,3 g) in Dichlormethan (30 ml) wird bei O'C tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (4 ml) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20 ^* C steigen (20 Min.) und hält danach die Temperatur 30 Min. bei 40'C. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Ethylacetat 7/3 Mischung, die 1 ml konz. NH ₃ x aq/L enthält). Ausbeute: 2,6 g.

El. 4-(3-Chlorpropylthio)-6-methyl-2-r(4-thio-pyridinyl)methvn-p yridin- dihydrochlorid

4-Mercaptopyridin (10,9 mMol) und 2-Chlormethyl-4-(3-chlorpropylthio)-6- methylpyridin-hydrochlorid (10,9 mMol) werden in Isopropanol (25 ml) 6 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wird Methanol (25 ml) und Kiesel- gel (10 g) zugegeben, zur Trockne eingeengt und anschließend an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 19:1:1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf - 0,3 werden eingeengt, in wenig Aceton gelöst und mit 2 Äquivalenten konz. Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 3,55 g (82 % d.Th.) der TitelVerbin¬ dung als beigen Feststoff; Schmp. 194-197 ^* C.

E2. 2-Chlormethy1-4-(3-chlorpropy1thio)-6-methv1pyridin-hvdrochl orid

a) 2,6-Dimethyl-4-(3-hydroxypropylthio)pyridin-N-oxid

Zu 50 ml trockenem N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 12 g (60 %iges) NaH portionsweise zugegeben. Es wird 10 Min. gerührt. 19 g (0,22 Mol) 3-Hy- droxy-propylmercaptan werden innerhalb von 30 Min. zudosiert und es wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung weitere 30 Min. gerührt. Anschließend tropft man innerhalb von 30 Min. eine Lösung von 28,8 g (0,2 Mol) 4-Chlor- 2,6-dimethylpyridin-N-oxid in 150 ml NMP zu, rührt die Reaktionsmischung 1 h bei RT, anschließend 1 h bei 70'C und danach noch 1 h bei 100'C.

Nach beendeter Umsetzung läßt man abkühlen, verdünnt mit 700 ml Wasser und extrahiert zunächst 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan und anschließend noch 4 mal mit je 300 ml Dichlormethan/n-Butanol (10:1). Die vereinigten orga¬ nischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und aus Toluol kristallisiert. Die Titelverbindung wird als beiger Feststoff vom Schmp. 117-119'C isoliert. Ausb. 59 % d.Th.

b) 2-Hydroxymethyl-4-(3-hydroxypropylthio)-6-methylpyridin

Man löst das unter a) erhaltene Produkt in 100 ml Acetanhydrid und rührt 2 h bei 100'C. Nach Einengen im Vakuum wird der braune, ölige Rückstand in einer Kugelrohrdestillationsapparatur destilliert und ohne Reinigung weiter umgesetzt.

Das ölige Destillat wird mit 100 ml 2 n Natronlauge und 100 ml Isopropanol 2 h am Rückfluß erhitzt. Isopropanol wird abdestilliert und der Rückstand 4 mal mit je 100 ml Dichlormethan und 4 mal mit je 100 ml Dichlormethan/n-Bu¬ tanol (10:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und und im Vakuum einge¬ engt. Man erhält 4,2 g der TitelVerbindung als Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Nach Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Methanol = 10:1) und anschließender Kristallisation aus Diisopropylether wird die Titelver¬ bindung in kristalliner Form isoliert. Schmp. 94-96'C.

c) 2-Chl ormethyl -4-(3-chlorpropylthio) -6-methylpyridin-hydrochlorid

4,0 g des Öls aus b) werden in Dichlormethan (80 ml) gelöst, 4 Äquivalente Thionylchlorid zugetropft und 48 h bei RT gerührt. Man gibt 20 ml Toluol zu, engt vollständig ein, trocknet am Hochvakuum und erhält 5,3 g der Ti¬ telverbindung als gelbes Öl. 1H-NMR(DMS0-D6, delta ppm): 7.88 (d,lH), 7.77 (d,lH), 5.00 (s,2H), 3.79 (t,2H), 3,40 (t,2H), 2.70 (s,3H), 2,14 (m,2H).

Fl. 4-f3-Ch1orpropyl hio)-3-methv1-2-r(2-pyrimidinylthio)methyll-pyridin

Nach der in Beispiel A3, beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umset¬ zung mit 2-Mercaptopyrimidin die Titelverbindung; Schmp. 83-85'C; farbloses Pulver; Ausb. 73 % d.Th.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die ausgezeichnete Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und ihren Sal¬ zen gegen Helicobacter-Bakterien gestattet ihren Einsatz in der Humanmedi¬ zin als Wirkstoffe für die Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobac¬ ter-Bakterien beruhen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behand¬ lung von Säugern, insbesondere Menschen, die an Krankheiten erkrankt sind, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen. Das Verfahren ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man dem erkrankten Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen bei der Herstellung von Arz¬ neimitteln, die zur Bekämpfung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf Helicobacter-Bakterien beruhen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Bekämpfung von Helicobacter-Bakterien, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

Von den Helicobacter-Stämmen, gegenüber denen sich die Verbindungen der Formel I als wirksam erweisen, sei insbesondere der Stamm Helicobacter py- lori erwähnt.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksa¬ men Verbindungen der Formel I und ihre Salze (-Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen

Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Sus¬ pensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vor¬ teilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemit¬ teln, Gelbildnern, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem kön¬ nen beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäu¬ mer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farb¬ stoffe oder Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.

Die Wirkstoffe können beispielsweise parenteral (z.B. intravenös) oder ins¬ besondere oral appliziert werden.

Im allgemeinen werden in der Humanmedizin die Wirkstoffe in einer Tagesdo- sis von etwa 0,2 bis 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, ge¬ gebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 2 bis 6 Einzelgaben zur Erzie¬ lung des gewünschten Ergebnisses verabreicht.

In diesem Zusammenhang ist als erfindungswesentlicher Aspekt besonders zu erwähnen, daß sich die Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 0 bedeutet, gegenüber Helicobacter-Bakterien bereits bei Verabfolgung solcher Dosen als wirksam erweisen, die unterhalb der Dosen liegen, die zur Erzie¬ lung einer - therapeutischen Zwecken genügenden - Magensäuresekretionshe - mung eingesetzt werden müßten.

Verbindungen der Formel I, in denen n die Zahl 1 bedeutet, besitzen - neben ihrer Wirksamkeit gegen Helicobacter-Bakterien - auch eine ausgeprägte ma- gensäuresekretionshemmende Wirkung. Entsprechend können diese Verbindungen auch zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, die auf einer erhöhten Magensäuresekretion beruhen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in fixer oder freier Kombi¬ nation zusammen mit einer die Magensäure neutralisierenden und/oder die Ma¬ gensäuresekretion hemmenden Substanz und/oder mit einer für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeigneten Substanz verabfolgt werden.

Als die Magensäure neutralisierende Substanzen seien beispielsweise Natri- umhydrogencarbonat oder andere Antacida (wie Aluminiumhydroxid, Magnesium- aluminat oder Magaldrat) genannt. Als die Magensäuresekretion hemmende Sub¬ stanzen seien beispielsweise H ₂ -Blocker (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H ⁺ /K ⁺ -ATPase-Hemmstoffe (z.B. Lansoprazol, Omeprazol oder insbesondere Pan- toprazol) sowie sogenannte periphere Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) genannt.

Als für die klassische Bekämpfung des Helicobacter pylori geeignete Sub¬ stanzen seien insbesondere antimikrobiell wirksame Substanzen wie bei¬ spielsweise Penicillin G, Gentamycin, Erythromycin, Nitrofurazon, Tinida- zol , Nitrofurantoin, Furazolidon, Metronidazol und insbesondere Amoxycil- lin, oder aber auch Wismutsalze wie z.B. Wismuteitrat genannt.

Biologische Untersuchungen

Die Verbindungen der Formel I wurden bezüglich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helicobacter pylori in Anlehnung an die von Tomoyuki Iwahi et al . (Anti i- crobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) beschriebene Methodik unter Verwendung von Columbia-agar (Oxoid) und bei einer Wachstumsperiode von 4 Tagen untersucht. Für die untersuchten Verbindungen ergaben sich hierbei die in der nachfolgenden Tabelle A aufgeführten ca. MIC 50-Werte (die ange¬ gebenen Nummern der Verbindungen stimmen mit den Beispielsnummern in der Beschreibung überein).

TABELLE A

Verbindung ML

3 6 8 11 14 15 16 29 32

FORMELBLATT

(II) (III)

H[Y-C _r H _2r ] _t -[Z-C _u H _{2 v} -R4 (V)