VON PLESSING CARLOS GUILLERMO (CL)
CARDENAS GALO (CL)
SEPULVEDA MARIA JACQUELINE (CL)
VON PLESSING CARLOS GUILLERMO (CL)
CARDENAS GALO (CL)
EPIC LTDA (CO)
| WO2003043612A1 | 2003-05-30 |
| SU1375113A3 | 1988-02-15 | |||
| RU2128503C1 | 1999-04-10 | |||
| US4619995A | 1986-10-28 | |||
| RU2214820C2 | 2003-10-27 |
| 1. | Una composición farmacéutica tópica, CARACTERIZADA porque comprende aciclovir o cualquiera de sus sales o ésteres, una mezcla de ingredientes lipídicos con una fase acuosa, y contiene desde 0.1 a 35% p/p de un quitosano. |
| 2. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la mezcla comprende una emulsión conformada por una fase lipídica, una fase acuosa, uno o más emulsificantes, y uno o más agentes estabilizantes de la emulsión. |
| 3. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 2, CARACTERIZADA porque el ingrediente de la fase lipídica puede ser de cadena lineal o ramificada. |
| 4. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 2, CARACTERIZADA porque el ingrediente de la fase lipídica puede ser mono o dialquiléster, o ésteres de ácidos grasos, mezcla de cetil y estearil alcohols o lípidos de alto peso molecular. |
| 5. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 1 y 2, CARACTERIZADA porque uno o más de los emulsificantes y uno o más de los agentes estabilizantes de la emulsión están constituidos por un grupo de cetil alcohols, lauril sulfato de sodio, alcohol esterilico, alcohol cetoestearico, polioxietileno, alquileteres y ésteres polioxiestearicos. |
| 6. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 1, CARACTERIZADA porque el quitosano utilizado en la formulación es N, Ocarboximetil quitosano (NOCMC). |
| 7. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 4, CARACTERIZADA porque los ésteres de los ácidos de la fase lipídica son derivados de un grupo compuesto por ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmítico y ácido esteárico. |
| 8. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 2, CARACTERIZADA porque comprende los siguientes porcentajes p/p en su composición : aciclovir o cualquiera de sus sales y o sus ésteres desde 0. 1% a 10%; N, Ocarboximetil quitosano desde 140%; fase acuosa en mezcla con los ingredientes activos de la fase lipídica desde 20% a un 40%. |
| 9. | Una composición farmacéutica tópica según reivindicación 1, CARACTERIZADA porque la relación p/p es : aciclovir o cualquiera de sus sales y o sus ésteres 0.510% ; N, Ocarboximetil quitosano 140%; alcohol cetoestéarico 310%; lauril sufato de sodio 0.110% ; aceite mineral 115%; petrolato 28%; agua para llegar al 100%. |
| 10. | Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica según reivindicaciones 1 a 9, CARACTERIZADO porque comprende las siguientes etapas : agitación del aciciovir o cualquiera de su sales o ésteres y adición de N, O carboximetilquitosano en fase acuosa; emulsificación de los excipientes de las fases lipídicas y acuosas; estabilización de la emulsión. |
FORMULACION TOPICA DE ACICLOVIR El objetivo de la presente invención es el desarrollo de una formulación tópica, útil en el tratamiento de infecciones vírales dérmicas y de las mucosas. Esta composición contiene como principio activo 9- (2-hidroximetoximetil) guanina, compuesto que es conocido en el estado del arte como"aciclovir"y además N, O-carboximetil quitosano, el cual promueve la absorción del principio activo.
El aciclovir y sus sales derivadas de esteres, son ampliamente conocidas por su acción antiviral, la que es explicada ampliamente en la patente GB1523865 que es de dominio público en la actualidad.
En el mercado existen innumerables formulaciones que contienen aciclovir, como se ha descrito en el estado del arte. En particular la patente EP 0 044 543 B1 describe una formulación de aciclovir en la que el vehículo es una mezcla aceite/agua, la cual contiene al menos un 30% de alcohol polivalente miscible con agua. Otra solicitud relacionada es la W097/34607 que describe una formulación tópica, donde el vehículo es una formulación similar a la solicitud europea 44543, pero en este caso la formulación de esta solicitud de patente de invención es caracterizada porque el vehículo que es utilizado se encuentra en una emulsión aceite en agua que contiene al menos 10% de polietilenglicol/monoetileter conocido comercialmente como Transcutols (Gattefosse SA).
La presente solicitud de patente de invención relaciona una formulación tópica para la administración de aciclovir. La composición contiene un derivado de quitosano como elemento que promueve la absorción del principio activo a través de la piel.
El derivado de quitosano utilizado es N, O-carboximetil quitosano (NOCMC). Este compuesto se encuentra protegido por la patente US4619995, y es obtenido por la reacción del quitosano con ácido monocloroacetico bajo condiciones alcalinas. El grado de substitución se encuentra típicamente entre 0.6-1. 0. El NOCMC es
soluble en soluciones cuyo pH esta sobre 6 y bajo 2. EL NOCMC es soluble en agua, es derivado de un polisacarido natural y biodegradable, por lo que presenta características inmejorables para ser utilizado como promotor de absorción en esta formulación tópica.
Descripción de la Invención Los autores de esta solicitud de patente de invención han encontrado que tras adicionar el derivado de quitosano a ingredientes de formulaciones tópicas para la administración de aciclovir vía mezclas emulsionadas de lípidos en agua, esas formulaciones llegan a ser particularmente efectivas en mejorar la absorción y la tolerancia de aciclovir, comparado a las formulaciones comerciales anteriormente descritas en la memoria descriptiva de esta solicitud de patente de invención.
La formulación tópica que se desea proteger comprende desde 1 a10% p/p de aciclovir para cualquiera de sus sales o esteres, desde 1 a 40% p/p de NOCMC y desde 20 a 40% de agua, incorporada a la mezcla en cualquier fase oleosa.
El componente lípídico de la emulsión esta constituido por sustancias conocidas y es emulsificado con el componente acuoso en concordancia con los procesos conocidos para este fin en el estado de arte. Uno o más agentes emulsionantes pueden ser adicionados como ingrediente a la fase lipídica, este componente puede ser grasoso o aceitoso, y su función es otorgar estabilidad a la emulsión en el tiempo.
Los ingredientes de la fase oleosa de esta composición farmacéutica han sido seleccionados predominantemente sobre la base de características cosmetologicas deseadas en el producto final, siempre que la solubilidad del aciclovir en la fase oleosa y la fase acuosa sea limitada.
Algunas sustancias lipídicas que pueden ser utilizadas para esta formulación, pueden ser de estructura química lineal o ramificada, mono o dialquilesteres de ésteres de ácidos grasos tales como, isopropilmiristato e isopropilpalmitato, las mezclas de grupo cetil y de grupo estearil alcohols conocidos por el nombre de Cromadol@, que presentan alto peso molecular y lípidos tales como parafinas blancas o parafinas liquidas y otros aceites minerals.
Ejemplos de Agentes que permiten obtener una emulsión incluyen a cetil alcohols, lauril sulfato de sodio, alcohol estearílico, polioxietilen alquiléteres tales como Brio72 y 721 (ICI, Reino Unido) y polioxiestearil esteres tales como Steareth 2 o 21. Todos estos compuestos pueden ser utilizados para obtener la emulsión deseada en esta formula tópica.
La fase acuosa de la composición también puede contener otros componentes tales como glicerina y glicol. Estos componentes son adicionados a la fase acuosa para ser usados en la emulsión con el fin de incrementar la solubilidad del aciclovir en la fase acuosa. Sin embargo, la presencia de una cantidad de un glicol en cantidades más altas que el 30% pueden causar pobre tolerancia dérmica, ocasionando reacciones debido a la acción disecante, es decir el glicol es un deshidratante cutáneo peculiar. Este punto es particularmente importante cuando la preparación es para ser aplicada en áreas de la piel que no están sanas como en el caso de afecciones causadas por Herpes labialis.
Ha sido encontrado, y es el propósito de esta invención, que la adición de N, O- carboximetil quitosano a los restantes ingredientes de la formulación, en ese porcentaje (1 a 40% p/p de N, O-carboximetil quitosano), puede reducir la presencia de glicol en la formulación, específicamente por debajo de 30% y hasta eliminada, al mismo tiempo que se incrementa la eficacia cosmetológica y farmacéutica de la formulación gracias a la habilidad del N, O-carboximetil. quitosano a actuar como promotor de la absorción del principio activo a través de la piel.
El N, O-carboximetil quitosano presenta una solubilidad en agua que es particularmente útil en ayudar a la formación de emulsiones aceite-agua.
Los rangos de composición (p/p) utilizados para la formulación y administración de aciclovir acorde a la presente invención incluye : N, O-carboximetil quitosano 1-40%, aciclovir 0,5-10%, alcohol cetroestearico 3-10%, aceite mineral 5-15%, Steareth-21 2-5%, lauril sulfato de sodio 0.1-1%, y agua purificada requerida para alcanzar el 100%.
Opcionalmente, aunque ha sido encontrado que la adición de esos preservantes no es estrictamente necesario para mantener en almacenaje por un tiempo prolongado la formulación tópica, que se ha descrito en la presente invención, uno o más preservantes, tales como : p-oxibenzoatos, benzoato de sodio, cloruro de benzalconio, y otros pueden adicionarse a esta formulación como un complemento precaucional en caso de almacenaje a largo plazo.
Un proceso para preparar la formulación antes mencionada, también es parte de esta invención. Este proceso consiste en agitar aciclovir o cualquiera de sus sales o esteres, N, O, carboximetil quitosano, los excipientes constituidos por la fase oleosa y la fase acuosa hasta la formación de la emulsión aceite/agua.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad de aciclovir en la mayor parte de los aceites que se utilizan en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas, es muy escasa.
Por lo tanto, la crema debe ser, preferiblemente, un producto no graso, que no manche y que sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar que se salga de los tubos o de otros recipientes. Pueden utilizarse esteres alcohólicos monobásicos o dibásicos, de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol y ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, palmitat de isopropilo, estearato de butilo o éster mixto de ácido 2- etilhexanoico con una mezcla de alcohols cetílico o estearílico, siendo los tres
últimos los preferidos para esta formulación farmacéutica. Estos pueden utilizarse solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas.
Alternativamente, pueden utilizarse lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
La manera de formular esta emulsión variará desde luego de acuerdo con la cantidad y naturaleza de los constituyentes, pero sigue, no obstante, las técnicas conocidas en la tecnología de la emulsión (The Pharmaceutical Codex, Londres, The Pharmaceutical Press (1979) y en A. R. Gennaro, Reminaton : The Science and Practice of Pharmacv, 19th Ed., Ch. 21,282-291, Mack Publ. Co. (1985)).
En el proceso de fabricación de esta formulación farmacéutica el aciclovir puede inicialmente incorporarse por completo en conjunto con el N, O-carbaoximetil quitosano en la porción acuosa, en la que puede formar una solución o una mezcla de solución/suspensión y, seguidamente, emulsionarse con la base de ungüento. En otra técnica para el mismo proceso, el aciclovir puede incluirse en el ungüento emulsivo, antes de emuslionarlo con la fase acuosa. Al utilizar estos métodos, es preferible calentar la porción acuosa y la base de unguents a unos 40° a 80°C, preferiblemente 50° a 70°C, antes de emulsionarlos. Con ambos procedimientos se consigue el mismo resultado.
El aparato utilizado para la formación de una emulsión es un turboemulsificador, el cual permite la agitación bajo condiciones de vacío, así se evita la incorporación de aire y la subsecuente formación de burbujas en la crema final.
La formulación tópica de la presente solicitud de patente de invención es preparada para ser usada para el tratamiento y prevención de infecciones vírales por Herpes sp. En particular los ensayos realizados indican que es útil en casos de Herpes labialis y Herpes genitalis. La formulación debe ser aplicada sobre la piel 2 a 5 veces diariamente, preferentemente 3 o 4 veces.
Es obvio que la formulación referida en esta solicitud de invención ha sido concebida para la administración en particular de aciclovir y sus derivados, pero esta formula base puede fácilmente ser adaptada para la administración tópica de otras drogas antivirales de uso tópico análogos de aciclovir tales como, famciclovir, penciclovir, valaciclovir, y sus combinaciones sinergéticas con otros antivirales.
Es parte de esta invención el método de tratamiento de infecciones vírales particularmente Herpes sp que comprende la administración de una formulación de aplicación tópica.
A continuación se presentan ejemplos que describen mejor la formulación objeto de la presente solicitud de patente de invención y muestran las ventajas y su aplicabilidad en la industria farmacéutica, pero sin ser una limitación por si mismas.
Ejemplos de aplicación 1. EJEMPLO DE COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ACICLOVIR 5.00% ALCOHOL CETOSTEARÍLICO 4.30% VASELINA SÓLIDA 5.08% CERA DE ABEJAS 0.05% GLICERINA 1.70% N, O-CARBOXIMETIL QUITOSANO 25.00% LAURILSULFATO DE SODIO 0. 15% METILPARABENO 1.00% PROPIL PARABENO 1.00% AGUA DESTILADA c. s. p. 100% PROCESO DE FABRICACIÓN La fase oleosa fue preparada fundiendo a 60°C vaselina sólida, cera de abejas y alcohol cetoestearílico. La fase acuosa fue preparada con Lauril sulfato de sodio, glicerina, metil y propilparabeno y agua en la cual el aciclovir ha sido calentado hasta 70°C y suspendido, posteriormente se adicionó a la fase oleosa. La mezcla de las fases fue lenta bajo agitación y todo el sistema sometido a calor, una vez alcanzado el equilibrio, la composición es enfriada a temperatura ambiente. La crema una vez formada fue envasada en tubos de 10g.
2. EJEMPLO DE ENSAYOS BIOLOGICOS La crema descrita en el ejemplo 1 fue comparada con la crema comercial ZoviraxO (GlaxoSmithKline, Brentford, Reino Unido) usando una celda de Franz para medir la permeación a través de membrana artificial y piel de rata.
La membrana artificial y la piel de rata fueron montadas en la celda de Franz, con una superficie de contacto de 2,0 cm2. A esta superficie se le aplicó una cantidad de crema igual a 900-960mg. Una solución Soerensen de pH 7.4 fue utilizada como solución receptora durante un periodo de 8 horas. Varias fracciones fueron recopiladas cada 0.2h. Las fracciones colectadas fueron analizadas por el método de cromatografía líquida de alta resolución en fase reversa descrito en el J. Of Chromatography B, 791 (2003) 257-363. Los resultados de test de permeación son mostrados en las tablas siguientes.
Tabla N°1 Los resultados del test de permeación en piel artificial y piel de rata FORMULACION CANTIDAD ACUMULADA PERMEADA EN 8 HORAS INVENCIÓN A través de membrana artificial 733.1 ug/mL A través de piel de rata 49.45 ug/mL Crema Zovirax3 5% A través de membrana artificial 409.1 ug/mL A través de piel de rata 29.45 ug/mL
Tabla N°2 : Parametros farmacocinéticos de la formulación obtenida desde estudios de membrana artificial. Formulación D (cm/seg) P (cm/seg) Kp Invención 9. 110E-07 1. 136E-06 3. 117E-05 Crema Zoviraxo 5% 4. 225E-07 7. 733E-07 4. 576E-05
Table 3 : Parametros farmacocinéticos de la formulación inventada obtenidos desde ensayos en piel de rata. Formulation D (cm/seg) P (cm/seg) Kp Ejemplo 1 1. 250E-09 2. 974E-08 0. 009752 Zoviraxo 5% 6.801 E-10 2. 194E-08 0. 013228
Ejemplo N°3 COMPORTAMIENTO DE LA FORMULACIÓN REIVINDICADA EN ESTA SOLICITUD DE PATENTE DE INVENCIÓN VERSUS ZOVIRAX Los Gráficos son obtenidos de datos de estudios cromatográficos los cuales demostraron que la transferencia de la formulación inventada v/s la formulación de Zovirax0 es mayor. La formulación descrita en esta memoria descriptiva demostró que se optimizaba la transferencia y permeación de aciclovir tanto utilizando piel artificial, así como piel de rata.
Medio receptor Tampón pH 6,8 Temperatura 35°C 0. 5°C Agitación constante 0. 1-24h/ Volumen del medio receptor 11 mL.
Volumen de alícuota 1 mL La figura 1 muestra la transferencia de aciclovir de dos formulaciones en estudio a través de membrana artificial, donde se puede visualizar que tras 240 min la transferencia de la fórmula inventada (A) es mayor que Zovirax (D (formulación B).
La figura 2 muestra la Transferencia de aciclovir de dos formulaciones en estudio a través de piel de rata. De mismo modo la dinámica exhibida por la formulación inventada v/s Zoviraxs muestra el mismo patrón de transferencia, por lo que se ve optimizado la permeación del principio activo.