Die Erfindung betrifft eine topische kosmetische und/oder pharmazeutische

Zusammensetzung mit einer Ölphase, welche Dimethylsulfoxid, eine oder mehrere flüssige Monocarbonsäuren mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einen Wirkstoff gelöst enthält.

Hintergrund der Erfindung

Viele kosmetische oder pharmazeutische Wirkstoffe werden schlecht durch die Haut absorbiert. Dies ist nachteilig, da eine Absorption durch die Haut bei wenig magen- oder darmverträglichen Wirkstoffen oder auch bei Wirkstoffen, die weder im Magen noch im Darm gut absorbiert werden, sehr wünschenswert wäre. Ferner wird bei einer Absorption durch die Haut der sogenannte„First-pass-Effekt" durch die Leber vermieden, durch den viele Wirkstoffe nach der Absorption im Magen oder Darm sofort in der Leber in oft erheblichem Umfang abgebaut werden, was die

Verabreichung höherer Dosen erfordert, die den Körper belasten.

Es sind im Stand der Technik zahlreiche Penetrationsverstärker oder Kombinationen von Penetrationsverstärkern bekannt, die die Absorption eines Wirkstoffs aus der wässrigen oder Ölphase einer topischen kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierung durch die Haut fördern.

Jedoch besteht weiterhin ein großer Bedarf an neuen galenischen Systemen für Wirkstoffe in topischen oder transdermalen kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen, da es noch viele Wirkstoffe gibt, die bisher nicht in

ausreichendem Maße oder gar nicht durch die Haut verabreicht werden können.

Das Ziel der Erfindung war es, ein galenisches System zu finden, das eine

Absorption auch von Wirkstoffen, die bisher nicht oder nur schlecht durch die Haut verabreichbar waren, durch die Haut ermöglicht. Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine topische kosmetische und/oder pharmazeutische

Zusammensetzung, umfassend eine Ölphase, welche Dimethylsulfoxid, eine oder mehrere bei Raumtemperatur flüssige Monocarbonsäuren mit mindestens 6

Kohlenstoffatomen und mindestens einen Wirkstoff gelöst enthält, wobei das Mol- Verhältnis von Wirkstoffen) : Dimethylsulfoxid : Monocarbonsäure(n) im Bereich von etwa 1 : etwa 1 - etwa 700 : etwa 1 - etwa 180 liegt und das Mol-Verhältnis von Dimethylsulfoxid : Monocarbonsäure im Bereich von etwa 1 : etwa 5 bis etwa 12 : etwa 1 liegt.

Detaillierte Beschreibung

Dimethylsulfoxid (DMSO) ist schon lange als sehr guter Penetrationsverstärker bekannt. Jedoch wurde es bisher zusammen mit einem in wässriger oder zumindest hydrophiler Phase einer topischen kosmetischen oder pharmazeutischen

Zusammensetzung vorliegenden Wirkstoff verwendet. Jedoch sind viele Wirkstoffe in wässriger oder Öl-Phase nicht lösbar. Ferner lässt die Penetration aus wässriger oder hydrophiler Phase häufig zu wünschen übrig.

Es wurde nun völlig überraschend entdeckt, dass ein Wirkstoff, der mit einer

Kombination von Dimethylsulfoxid und einer flüssigen Monocarbonsäure mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen in dem vorstehend angegebenen Verhältnis assoziiert und in einer Ölphase gelöst ist, eine ganz hervorragende Absorption durch die Haut zeigt.

Die Ölphase oder hydrophobe Phase der vorliegenden Erfindung enthält bevorzugt mindestens etwa 10 Gew.-% eines Öls, das bevorzugt aus Ethern, z.B.

Dicaprylether, Carbonaten, z.B. Dicaprylcarbonat, Butylenglycolestern, z.B.

Buylenglycolcaprylat, Weinsäureestern, z.B. Dialkyltartrat, Succinaten, z.B.

Caproyl/Caprinoyldiglyceridsuccinat, Triglyceriden, z.B. Trioleoyltriglycerid, Glycerid- Gemischen, die mindestens 5 Gew.-% Triglyceride enthalten, z.B. Cocoglycerid, Kohlenwasserstoffen (Paraffinöl, Mineralöl, hydriertes Polydecen, Isoeicosan, Dioctylcycolhexan, Squalan, Squalen), Silikonölen, z.B. Cyclomethicon (OctamethylcyclotetrasiloxanJ, Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan und Poly(methylphenylsiloxan), und Mischungen dieser Öle ausgewählt ist.

Fettsäuretriglyceride, namentlich die Triglycerinester gesättigter und/oder

ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer

Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen sind besonders bevorzugt. Diese können in synthetischer oder halbsynthetischer Form oder in natürlicher Form pflanzlicher oder tierischer Fettsäuretriglycerid-Öle, wie z.B.

Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Sesamöl, Haselnussöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und/oder Distelöl, eingesetzt werden.

Die Ölphase kann mehr bevorzugt mindestens etwa 20 Gew.-%, z.B. etwa

mindestens 30 Gew.-%, etwa mindestens 40 Gew.-%, etwa mindestens 50 Gew.-%, etwa mindestens 60 Gew.-%, etwa mindestens 70 Gew.-%, etwa mindestens 80 Gew.-%, oder mindestens etwa 90 Gew.% eines oder mehrerer der vorgenannten Öle umfassen.

Wachse wie Bienenwachs, Methylpalmitat, Cetylpalmitat, C ₂ o-4o-Alkystearat und

Ci8-36-Säuretriglycerid können ein Bestandteil der Ölphase sein. Ferner kann die Ölphase bis zu etwa 10 oder etwa 20 oder etwa 30 oder etwa 40 Gew.-% eines oder mehrerer Monoglyceride und/oder Diglyceride enthalten. Auch öllösliche Mono-, Dioder Tricarbonsäuren, die von der oder den flüssigen Monocarbonsäuren mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit DMSO mit dem Wirkstoff assoziiert sind, verschieden sind, können in der Ölphase enthalten sein.

Die flüssige(n) Monocarbonsäure(n) mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen, die zusammen mit DMSO mit dem Wirkstoff assoziiert ist/sind, können aus allen bei Raumtemperatur (25° C) flüssigen, gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Monocarbonsäuren mit mindestens 6

Kohlenstoffatomen ausgewählt sein, wie Capronsäure, Önanthsäure, Carpylsäure, Pelargonsäure, Linolsäure, Linolensäure, Myristinoleinsäure, Palmitoleinsäure, Elaidinsäure, Ölsäure und Phytinsäure, Ölsäure ist besonders bevorzugt. Das Verhältnis von Wirkstoff : DMSO : flüssiger Carbonsäure mit mindestens 6 C- Atomen liegt im Bereich von etwa 1 : etwa 1 - etwa 700 : etwa 1 - etwa 180, bevorzugt von etwa 1 : etwa 1 - etwa 350 : etwa 1 - etwa 150, z.B. etwa 1 : etwa 1 - etwa 300 : etwa 1 - etwa 130, mit der Maßgabe, dass das Verhältnis von DMSO : flüssiger Carbonsäure mit mindestens 6 C-Atomen im Bereich von etwa 1 : etwa 5 bis etwa 12 : etwa 1 , bevorzugt etwa 1 : etwa 2 bis etwa 12 : etwa 1 liegt.

Die Wirkstoffe, die erfindungsgemäß mit DMSO und einer oder mehreren flüssigen Monocarbonsäuren mit mindestens 6 C-Atomen assoziiert in der Ölphase vorliegen können, unterliegen keinerlei Beschränkung, solange sie sich mit den vorstehend angegebenen Verhältnissen von DMSO und der oder den flüssigen

Monocarbonsäuren mit mindestens 6 C-Atomen in der Ölphase lösen lassen. Sie können aus allen synthetischen und natürlichen (z.B. pflanzlichen) pharmazeutischen und kosmetischen Wirkstoffen und Wirkstoffklassen ausgewählt sein.

Dazu gehören beispielsweise die folgenden pharmazeutischen Wirkstoffklassen: ACE-Hemmer, Adrenorezeptorenblocker, Sympathomimetika, Anti-Angina pectoris- Mittel, Antiarrhytmica, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien,

Cyclooxygenase-Hemmer, Thromboxansynthase-Hemmer, blutdrucksenkende Mittel, Antirheumatika und nichtsteroidale Antirheumatika, Antianginosa, Lipidsenker, Antidiabetika, entzündungshemmende Mittel, Calciumkanal-Blocker, COX-2- Hemmer, direkte Thrombin-Hemmer, Diuretika, inotrope Mittel, Vasodilatatoren, Vasopressoren, Analgetika, Opioid-Analgetika, Antiasthma-Mittel, Antibiotika, Antivirusmittel, Antiprotozoenmittel, Antidepressiva, Antiepileptika, Neuroleptika, Antimigräne-Mittel, antineoplastische Mittel, Immunsuppressiva, Antitussiva,

Anxiolytika, Sedativa, Hypnotika, Stimulanzien, Antiparkinsonmittel, gastrointestinale Mittel, Corticosteroide, Sexualhormone, Nährstoffe (z.B. Vitamine, essentielle

Fettsäuren, Aminosäuren), Flavonoide, Isoflavonoide und Carotinoide, Terpene und Terpenoide.

Zu den kosmetischen Wirkstoffen, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können, zählen ohne Anspruch auf Vollständigkeit z.B. Antiaknemittel, Mittel gegen Hyperpigmentierung, Mittel gegen Sonnenbrand, Mittel gegen Rosacea, Narbenbehandlungsmittel, Hautpflegemittel und Haarwuchs-fördernde Mittel. Naturstoffe aus Pflanzen und davon abgeleitete Stoffe sind besonders bevorzugte Wirkstoffe in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Im Folgenden werden ohne Anspruch auf Vollständigkeit einige Pflanzen und in ihnen enthaltene Wirkstoffe aufgezählt, die in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können.

In Weihrauch (Boswellia sacra, Boswellia carteri, Boswellia frerena, Boswellia neglecta, Boswellia papyrifera, Boswellia serrata, Boswellia ameero, Boswellia elongata, Boswellia socotrana, Canarium libertianum, Canarium bengalese) enthaltene Wirkstoffe:

Natürliche Boswelliasäuren, wie 3a-0-Acetyl-1 1-keto-a-boswelliasäure, 3a-0-Acetyl- 1 1 -keto-ß-boswelliasäure, 1 -Keto-a-boswelliasäure, 1 1 -Keto-ß-boswelliasäure, 11a- Hydroxy-ß-boswelliasäure, 11 ß -Hydroxy-ß-boswelliasäure, 3a-0-Acetyl-a- boswelliasäure, 3a-0-Acetyl-ß-boswelliasäure, 3a-0-Acetyl-1 1-hydroxy-ß- boswelliasäure, α-Boswelliasäure, ß-Boswelliasäure, 3ß-Hydroxy-ß-boswelliasäure, 3a-0-Acetyl-1 1 -hydroxy-ß-boswelliasäure, 2-Hydroxy-ß-boswelIiasäure, 2-Hydroxy- 1 -keto-ß-boswelliasäure, Abbau- und Umwandlungsprodukte der natürlichen

Boswelliasäuren, wie 9,1 1-Dehydro-ß-boswelliasäure, 9,11-Dehydro-a- boswelliasäure, 3a-0-Acety 1-9,11-dehydro-a-boswelliasäure, 3a-0-Acetyl-9,1 1 - dehydro-ß-boswelliasäure, 3a-0-Acetyl-11-methoxy-ß-boswelliasäure, synthetische Derivate der Boswelliasäuren, wie 3-O-Glutaroyl-ß-boswelliasäure, 3-0-GIutaroyl-11 - keto-ß-boswelliasäure, 3-O-Succinoyl-ß-boswelliasäure, 3-0-Succinoyl-11 -keto-ß- boswelliasäure, 3-O-Oxaloyl-ß-boswelliasäure, 3-0-Oxaloyl-11 -keto-ß- boswelliasäure, 3-O-Galloyl-ß-boswelliasäure, 3-0-Galloyl-11 -keto-ß-boswelliasäure, 3-O-Carboxymethyl-ß-boswelliasäure, 3-0-Carboxymethyl-11 -keto-ß-boswelliasäure, 3-0-Carboxymethyl-11-keto-ß-boswelliasäurecarboxymethylest er, 1 1-Keto-ß- boswelliasäurecarboxymethylester, 11 a-Hydroxy-ß-boswelliasäure, 11 ß-Hydroxy-ß- boswelliasäure, Cis-diol-ß-boswelliasäure, Malonsäure-di-3-O-ß-boswelliasäureester, Malonsäure-di-3-0-1 1-keto-ß-boswelliasäureester, 2,3-Dehydro-ß-boswelliasäure, 2,3-Dehydro-11-keto-ß-Boswelliasäure, 1-Hydroxy-2,3-dehydro-1 1 -keto-ß- boswelliasäure, 1-Keto-2,3-dehydro-1 1 -keto-ß-boswelliasäure, 11 ß-Hydroxy-ß- boswelliasäure und 11 a-Hydroxy-ß-boswelliasäure;

Lupansäuren, wie Lupansäure, 3a-0-Acetyllupansäure, 3a-0-Acetyl-27-hydroxy- lupansäure und 3a-0-Acetyl-28ß-hydroxylupansäure; Tirucallensäuren, wie 3-Oxotirucallensäure, 3a-Hydroxytirucallensäure, 3ß- Hydroxytirucallensäure, 3a-0-Acetyltirucallensäure und 3a-Hydroxy-7,24-dien- tirucallensäure;

3,4-seco-Triterpensäuren, wie 4(23)-Dihydrorobursäure, 4(23)- Dihydronycthantinsäure, 4(23)-Dihydrocanariensäure, Canariensäure, Robursäure, Ketorobursäure und 4(23)-Dihydroketorobursäure;

Triterpene, wie Protopanaxadiol, 3-Acetoxy-16,20-dihydroxydammaren-24, Lupeol, α-Amyrin, ß-Amyrin, a-Amyrenon und ß-Amyrenon; sowie

Oleanolsäure und Ursolsäure.

In Gelbwurzel (Curcuma longa) enthaltene Wirkstoffe:

Curcumin, Demethoxycurcumin, Bisdesmethoxycurcumin und Calebin-A.

In Primelwurzel {Primula veris L, Primula elatior) enthaltene Wirkstoffe:

Protoprimulagenin A, Priverogenins B, Echinocystsäure.

In Broccoli {Brassica oleracea var. Italica) enthaltene Wirkstoffe

Sulforaphan (Produkt von Gluccorapahin und Myrosinease in Anwesenheit von

Wasser) und Quercetin.

In Kamille (Matricaria chamomilla) enthaltene Wirkstoffe:

Quercetin, Bisabolol, (-)-a-Bisabolol, ß-Bisabolol, Luteolin, Apigenin, Umbelliferon, Herniarin, Aesculin, Scopoletin, Matricin, Chamazulen, Bisabololoxid A und

Flavonoide, wie Chryseriol, Isorhamnetin, 6-Methoxykämpferol, Eupalitin, Patuletin, Axillarin, Spinacetin, Eupatolitin, Chrysosplenol (C - F), Chrysosplenetin und Jaceidin.

In Ringelblume (Calendula officinalis) enthaltene Wirkstoffe:

α-Amyrin, ß-Amyrin, Lupeol, Taraxasterol, ψ-Taraxasterol, Arnidiol, Heliantriol B0, Heliantriol B1 , Lutein, Zeaxanthin, Isorhamnetin, Scopoletin, Aesculetin, Steroie, wie ß-Sitosterol, Stigmasterol, Campesterol und Avenasterol, Stande, wie ß-Sitostanol und Cholestanol, Triterpenalkohole, wie Oleanan, Maniladiol, Longispinogenin, Ursan, Brein, Lupan, Lupeol, Calenduladiol, Ursodiol, Erythrodiol, Uvaol, Heliantriol, Heliantriol C und Heliantriol F. In Beinwell (Symphytum officinale) enthaltene Wirkstoffe:

Allantoin, Asparagin und Rosmarinsäure.

In Arnika (Arnica montana) enthaltene Wirkstoffe:

Sesquiterpenlactone, Helenalin, 1 1 ,12-Dihydrohelenalin, Arnifolin, Chamissonolide und Thymol.

In Baldrian (Valeriana officinalis) enthaltene Wirkstoffe:

Valepotriate, Valtrat, Isovaltrat, Didrovaltrat, IVHD-Valtrat, Baldrinal, Valerensäure, Acetoxyvalerensäure und Actinidin.

In Benzoe-Harz (Styrax officinalis, Styrax tonkinensis, Styrax benzoin Dryand) enthaltene Wirkstoffe:

α-Siaresinolsäure, Coniferylbenzoat, p-Cumaroylbenzoat, Cinnamoylbenzoat und Benzoesäure.

In Brennnessel (Urtica dioica, Urtica urens) enthaltene Wirkstoffe:

Quercetin, Isorhamnetin und Kämpferoi.

In Prärie-Igelkopf (Echinacea pallida) enthaltene Wirkstoffe:

Cichoriensäure und Diferuloylweinsäure.

In Efeu (Hedera helix L) enthaltene Wirkstoffe:

Oleanolsäure, Hederagenin und Bayogenin.

In Frauenmantel (Alchemilla vulgaris L. s. I.) enthaltene Wirkstoffe:

Ellagsäure, Quercetin, Agrimoniin und Ellagitannine.

In Fußblattwurzel / Podophyllwurzelstock (Podophyllum peltatum L.) enthaltene Wirkstoffe:

Podophyllotoxin, ß-Peltatin, α-Peltatin, 4'-Demethylpodophyllotoxin und

Desoxypodophyllotoxin. In Galgant (Alpinia officinarum) enthaltene Wirkstoffe:

Borneol und Acetoxychavicolacetat.

In Gewürznelken {Syzygium aromaticum) enthaltene Wirkstoffe:

Maslinsäure, Oleanolsäure, Kämpferoi, Kämpfend und Rhamnetin.

In Gipskraut / Weiße Seifenwurzel (Gypsophila paniculata L.) enthaltene Wirkstoffe: Gypsogenin und Quillajasäure.

In Mäusedornwurzelstock - Rusci rhizoma (Ruscus aculeatus L) enthaltene

Wirkstoffe:

Ruscogenin und Neoruscogenin.

In Melissenblätter (Melissa officinalis L.) enthaltene Wirkstoffe:

Citronellal, Geranial, Neral, Geraniol, Geranylacetat, Linalool, Germacren D,

Rosmarinsäure, Kaffeesäure, p-Cumarsäure und Ferulasäure.

In Pfefferminzblätter - Menthae piperitae folium (Mentha x piperita L.) enthaltene Wirkstoffe:

Menthol, Menthon, Menthylacetat, Menthofuran und Neomenthol.

In Kapland-Pelargonie (Pelargonium-sidoides) enthaltene Wirkstoffe:

Umckalin, Umckalin-7-sulfat, Trimethoxycumarin, Scopoletin, 6,8-Dihydroxy-5,7- dimethoxycumarin, 5,6,7,8-Tetramethoxycumarin, 6-Hydroxy-5,7-dimethoxycumarin- 8-sulfat.

In Sägepalmfrucht - Sabal serrulatae fructus (Serenoa repens) enthaltene Wirkstoffe: ß-Sitosterol (das außerdem noch in vielen anderen Pflanzen enthalten ist).

In Grünem Tee (Camellia sinensis) enthaltene Wirkstoffe:

Epigallocatechingallat und Coffein.

Im Niembaum (Azadirachta indica) enthaltene Wirkstoffe:

Kämpferoi, Quercetin, Scopoletin, Myricetin und ß-Sitosterol. In Nussgras-Wurzeln (Cyperus rotundus L.) enthaltene Wirkstoffe:

α-Cyperon, ß-Selinen,1 ,8-Cineol, ß-Pinen, Flavonoide, Limonen, Oleanolsaure und

Polyphenole.

In Zitrone (Citrus limon) enthaltene Wirkstoffe:

Zitronensäure, 1 ,8-Cineole, Essigsäure, Ascorbinsäure, ß-Sitosterol, Limonen, Luteolin, p-Cumarsäure und Thymol.

In Essig enthaltener Wirkstoff:

Essigsäure

Von diesen Wirkstoffen sind derzeit α-Amyrin, ß-Amyrin, 3a-O-Acetyl-ß- boswelliasäure, 3a -O-Acetyl-11 -keto-ß-boswelliasäure, 3o O-Acetyl-11-hydroxy-ß- boswelliasäure, 3a-O-Acetyl-1 1 -hydroxy-ß-boswelliasäure, 3a-O-Acetyl-9,1 1 - dehydro-ß-boswelliasäure, 3a-O-Acetyl-11 -methoxy-ß-boswelliasäure, 3ß-Hydroxy-ß- boswelliasäure, 11 a-Hydroxy-ß-boswelliasäure, 11 ß-Hydroxy-ß-boswelliasäure, 1 1- Keto-ß-boswelliasäure, ß-Boswelliasäure, 3-O-Galloyl-ß-boswelliasäure, 3-O-Galloyl- 1 1-keto-ß-boswelliasäure, Oleanolsäure, Ursolsäure, Maslinsäure, Echinocystsäure, Lupansäure, Ferulasäure, 3a-O-Acetyllupansäure, 3a-O-Acetyl-28ß- hydroxylupansäure, Robursäure, 4(23)-Dihydroketorobursäure, Bisabolol, (-)-a- Bisabolol, ß-Bisabolol, Sulforaphan, Allantoin, Curcumin, Bisdesmethoxycurcumin, Quercetin, Luteolin, Apigenin, Umckalin, Scopoletin, Helenalin, 11 ,12- Dihydrohelenalin, Kämpferoi, Kämpfend, Rhamnetin, ß-Sitosterol,

Epigallocatechingallat und Coffein besonders bevorzugt.

Auch natürlich vorkommende Sexualhormone, beispielsweise Progesteron und Testosteron, sind als Wirksubstanzen für die erfindungsgemäße Zusammensetzung bevorzugt.

Als Beispiele für die unzähligen synthetischen Wirkstoffe, die in der

erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein können, sollen lediglich Acetylsalicylsäure, Salicylsäure, Ibuprofen, Diclofenac, Diclofenac-Natrium,

Ketoprofen, Calcium-D(+)-pantothenat und Pantothensäure, genannt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als jegliche topische kosmetische oder pharmazeutische Zubereitung vorliegen, die eine Ölphase aufweist. Dazu zählen insbesondere Öle, Salben, Cremes, Gele, Pasten, Sprays, Lotionen und allgemein ÖI-in-Wasser-Emulsionen jeglicher Art, Wasser-in-ÖI- Emulsionen jeglicher Art, Wasser-in-ÖI-in-Wasser-Emulsionen jeglicher Art und Mikroemulsionen und Nanoemulsionen. Besonders bevorzugt sind topische kosmetische und/oder pharmazeutische Zubereitungen, die eine reine Ölphase und/oder ÖI-in-Wasser-Emulsionen, Wasser-in-ÖI-Emulsionen, Wasser-in-ÖI-in- Wasser-Emulsionen mit einem relativ geringen Anteil an Wasser enthalten, wie z.B. etwa 0,01 Gew-% Wasser, etwa 0,05 Gew.-% Wasser, etwa 0,10 Gew.-% Wasser, etwa 0,5 Gew.-% Wasser, etwa 1 Gew.-% Wasser, etwa 3 Gew.-% Wasser, etwa 5 Gew.-% Wasser, etwa 10 Gew.-% Wasser, etwa 20 Gew.-% Wasser oder etwa 30 Gew.-% Wasser.

Die erfindungsgemäßen kosmetischen und/oder pharmazeutischen topischen Zusammensetzungen können Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z. B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Viruzide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die färbende Wirkung haben, UV-Schutzmittel, z. B. Ti0 ₂ -Lichtschutzpigmente, NO- Synthasehemmer, Verdickungsmittel wie wasserlösliche verdickende Polymere, Schichtsilikate oder pyrogene Kieselsäuren, oberflächenaktive Substanzen,

Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchthaltende Substanzen, rückfettende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder pharmazeutischen topischen Formulierung, wie Alkohole, Polyole, Polymere, organische Lösungsmittel, Antioxidantien, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, Komplexbildner und pH-Puffersubstanzen zur Stabilität von Emulsionen.

Als weitere Bestandteile können Fette, Wachse und andere natürliche und

synthetische Fettkörper, z.B. Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z. B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren, Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol,

Propylenglycol, Glycerin, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylenglycolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte verwendet werden.

Neben dem oder den Wirkstoffen) in der Ölphase können auch weitere kosmetisch und/oder pharmazeutisch aktive Substanzen aus allen Wirkstoffklassen in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen z.B. in einer eventuellen Wasserphase vorliegen, wie z.B. Vitamine, Hormone, Steroide, Keratolytika, die Durchblutung fördernde Wirkstoffe, Antimykotika, Antibiotika, Antihistaminika, Antianginosa und Antiphlogistika.

Für die Herstellung der Lösung von Dimethylsulfoxid, einer oder mehrerer flüssiger Fettsäuren mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen und eines oder mehrerer Wirkstoffe in der Ölphase wird im Allgemeinen zuerst der oder die Wirkstoff(e) mit einer minimalen Menge DMSO gemischt, bis eine fluide Phase entsteht. Diese wird dann weiter mit einer minimalen Menge an Carbonsäure behandelt, bis sich wiederum eine einzige fluide Phase gebildet hat, die dann in dem Öl gelöst wird.

In manchen Fällen, insbesondere bei Harz- oder Pflanzen-Auszügen, kann es auch vorteilhaft sein, die Wirkstoffe zunächst in Ölsäure zu lösen, die Lösung

gegebenenfalls zu filtrieren, dann das DMSO und anschließend das Öl

dazuzugeben, um eine klare Lösung von Wirkstoff, DMSO und Carbonsäure im Öl zu erhalten.

Bei einigen anderen, z.B. ionischen, Wirkstoffen ist manchmal auch eine gleichzeitige Zugabe von DMSO und Carbonsäure erforderlich, um eine einzige fluide Phase zu erhalten. Hier kann es auch erforderlich sein, dass weiteres DMSO und weitere Carbonsäure in der Ölphase vorliegen muss, damit sich die fluide

Wirkstoff/DMSO/Carbonsäure-Phase beim Mischen mit der Ölphase unter Bildung einer klaren Lösung in der Letztgenannten löst.

Ohne dass man durch eine Theorie beschränkt sein will, wird vermutet, dass der eine oder die mehreren Wirkstoff(e) in der Ölphase zumindest teilweise mit

Dimethylsulfoxid (DMSO) und der oder den flüssigen Monocarbonsäuren mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen assoziiert vorliegt. Die Ölphase ist, wenn sie lediglich das DMSO, die Monocarbonsäure(n) und den oder die Wirkstoff(e) gelöst enthält, typisch ein klares Fluid.

Es gibt derzeit keine umfassende Theorie, die anhand der Struktur einer chemischen Verbindung zuverlässig voraussagen könnte, ob diese Verbindung wie vorstehend beschrieben in der Ölphase vorliegen kann. Hier ist, wie generell auf dem Gebiet der Löslichkeit von chemischen Verbindungen, mit Routineversuchen zu ermitteln, ob dies für eine spezielle Verbindung der Fall ist. Es kann nur allgemein angegeben werden, dass es scheint, dass chemische Verbindungen, die wie vorstehend angegeben in der Ölphase vorliegen können, einen ungesättigten oder aromatischen Ring und/oder mindestens eine Wasserstoffbrückenbindung-bildende Gruppe aufweisen sollten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiele

Beispiel 1: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem

Curcumin in Triolein

Curcumin

Ketoform:

Enolform:

0,01 g (0,027 mMol) Curcumin wurden mit 0,1 ml (0,110 g, 1 ,408 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare rote Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,17 ml (0,151 g, 0,536 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare gelb-orange flüssige Phase. Die monophasische Curcumin-DMSO-Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare gelbe flüssige Phase.

Mol-Verhältnis Curcumin:DMSO:Ölsäure = 1 :51 ,9:19,7

Beispiel 2: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziierter

3-O-Acetyl-ß-Boswelliasäure in Triolein

3-O-Acetyl-ß-Boswelliasäure

0,002 g (0,004 mMol) 3-O-Acetyl-ß-Boswelliasäure wurden mit 0,06 ml (0,066 g, 0,845 mMol) Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,06 ml (0,053 g, 0,189 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.Die monophasische 3-O-Acetyl-ß- Boswelliasäure-DMSO-Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,0 ml (0,910 g, 1 ,028 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis 3-O-Acetyl-ß-Boswelliasäure:DMSO:Ölsäure = 1 :210:47

Beispiel 3: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem

Coffein in Triolein

Coffein

0,004 g (0,021 mMol) Coffein wurden mit 0,41 ml (0,451 g, 5,772 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,8 ml (0,712 g, 2,521 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Coffein-DMSO-Ölsäure- Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis Coffein:DMSO:Ölsäure = 1 :280,2:122,4

Beispiel 4: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem

Progesteron in Triolein

Progesteron

0,06 g (0,191 mMol) Progesteron wurden mit 2,205 ml (2,426 g, 31 ,044 mMol) Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 1 ,563 ml (1 ,391 g, 4,925 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Progesteron-DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis Progesteron:DMSO:Ölsäure = 1 :162,7:25,8 Beispiel 5: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem Testosteron in Triolein

Testosteron

0,06 g (0,208 mMol) Testosteron wurden mit 0,230 ml (0,253 g, 3,238 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,330 ml (0,294 g, 1 ,040 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Testosteron-DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis Testosteron:DMSO:Ölsäure = 1 :15,6:5

Beispiel 6: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem α-Amyrin in Triolein a-Amyrin

0,003 g (0,007 mMol) a-Amyrin wurden mit 0,06 ml (0,066 g, 0,845 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Die α-Amyrin-Kristalle zeigten sich unverändert und nicht gelöst. Diese wurde weiter mit 0,08 ml (0,072 g, 0,253 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Die α-Amyrin-Kristalle lösten sich sofort. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische a-Amyrin-DMSO-Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 0,5 ml (0,910 g, 1 ,028 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis: a-Amyrin:DMSO:Ölsäure = 1 :120:35,8

Beispiel 7: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziierter

Salicylsäure in Triolein

Saücylsäure

0,125 g (0,905 mMol) Saücylsäure wurden mit 0,386 ml (0,425 g, 5,435 mMol) Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,574 ml (0,511 g, 1 ,809 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 60 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Salicylsäure-DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis Salicylsäure:DMSO:Ölsäure = 1 :6:2

Beispiel 8: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem

Ibuprofen in Triolein

Ibuprofen

0,125 g (0,606 mMol) Ibuprofen wurden mit 0,043 ml (0,047 g, 0,605 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,231 ml (0,206 g, 0,728 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Ibuprofen-DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis lbuprofen:DMSO:Olsäure Beispiel 9: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem Ketoprofen in Triolein

Ketoprofen

0,125 g (0,492 mMol) Ketoprofen wurden mit 0,299 ml (0,229 g, 2,94 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,499 ml (0,444 g, 1 ,572 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Ketoprofen-DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältinis Ketoprofen:DMSO:Olsäure

Beispiel 10: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem

Diclofenac-Natrium in Triolein

Diclofenac-Na

0,06 g (0,189 mMol) Diclofenac-Na wurden mit 0,082 ml (0,090 g, 1 ,154 mMol) Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt und geschüttelt. Da sich das Diclofenac-Na sehr langsam in DMSO löst, wurde leicht angewärmt und geschüttelt, danach 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,368 ml (0,328 g, 1 ,160 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt, leicht erwärmt und dann 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Diclofenac-Na -DMSO-Ölsäure-Assoziation löste sich ohne

Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältinis Diclofenac-Na: DMSO:Olsäure

Beispiel 11 : Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziierter

Essigsäure in Triolein

Essigsäure

o

H Ii

I

H

0,105 ml (0,1g, 1 ,665 mMol) Essigsäure wurden mit 0,120 ml (0,132 g, 1 ,689 mMol) Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,540 ml (0,481 g, 1 ,701 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Essigsäure -DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 3,0 ml (2,730 g, 3,083 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis: Essigsäure: DMSO:Olsäure

Beispiel 12: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem Calcium-D(+)-pantothenat in Triolein Calcium-D(+)-pantothenat

0,22 ml (0,242 g, 3,097 mMol) Dimethylsulfoxid (DMSO) und 0,98 ml (0,872g, 3,088 mMol) Ölsäure wurden vermischt. Es wurden 0,06 g (0,126 mMol) Calcium-D(+)- pantothenat zugegeben, vermischt, leicht erwärmt, geschüttelt und 20 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase (Flüssigkeit 1 ) ohne Rückstand.

1 ml (0,89 g, 3,151 mMol) Ölsäure und 0,25 ml (0,275 g, 3,520 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden vermischt, geschüttelt und mit 2,5 ml (2,275 g, 2,569 mMol) Triolein vermischt, geschüttelt und 15 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase (Flüssigkeit 2).

Flüssigkeit (1) und Flüssigkeit (2) wurden vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehenlassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase ohne Rückstand.

Mol-Verhältnis Calcium-D(+)-pantothenat:DMSO:Ölsäure = 1 :52,5:49,5

Beispiel 13: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure assoziiertem

Allantoin in Triolein

Allantoin

3,0 ml (2,67g, 9,45 mMol) Ölsäure wurden mit 0,671 ml (0,738g, 9,44 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 5 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit (Flüssigkeit 1 ). 0,041 g (0,266 mMol) Allantoin wurden mit Flüssigkeit 1 vermischt, 30 Minuten geschüttelt. Es bildete sich eine milchige Flüssigkeit. Dies wurde weiter mit 1 ,05 ml (1 ,16g, 14,78 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt, leicht erwärmt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase (monophasische Allantoin-DMSO-Ölsäure-Assoziation).

5,67 ml (5,04 g, 17,87 mMol) Ölsäure und 2,36 ml (2,60 g, 33,23 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden vermischt, geschüttelt und mit 9,44 ml (8,59 g, 9,70 mMol) Triolein vermischt, geschüttelt und 5 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit (Flüssigkeit 2).

Die monophasische Allantoin-DMSO-Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand Flüssigkeit 2. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Moi-Verhältnis Allantoin:DMSO:Ölsäure = 1 :216.3:102,8

Die folgenden Bezugs-Beispiele 14 und 15 betreffen chemische Verbindungen, die keine pharmazeutischen Wirkstoffe sind, werden aber bereitgestellt, um strukturelle Voraussetzungen für die Löslichkeit zu erläutern.

Bezugs-Beispiel 14: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure

assoziiertem Cumarin in Triolein

Cumarin

0,100 g (0,684 mMol) Cumarin wurden mit 0,097 ml (0,107 g, 1 ,366 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,652 ml (0,580 g, 2,054 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 60 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase. Die monophasische Cumarin-DMSO- Ölsäure-Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis Cumarin:DMSO:Ölsäure = 1 :2:3

Bezugs-Beispiel 15: Herstellung einer Lösung von mit DMSO und Ölsäure

assoziiertem Imidazol in Triolein

Imidazol

H

0,125 g (1 ,836 mMol) Imidazol wurden mit 0,156 ml (0,172 g, 2,196 mMol)

Dimethylsulfoxid (DMSO) vermischt, geschüttelt und 30 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Flüssigkeit. Diese wurde weiter mit 0,698 ml (0,621 g, 2,199 mMol) Ölsäure versetzt, geschüttelt und 10 Minuten stehen gelassen. Es bildete sich eine glasklare Phase. Die monophasische Imidazol-DMSO-Ölsäure- Assoziation löste sich ohne Rückstand in 1 ,5 ml (1 ,365 g, 1 ,542 mMol) Triolein. Es bildete sich eine glasklare flüssige Phase.

Mol-Verhältnis lmidazol:DMSO:Ölsäure = 1 :1 ,2:1 ,2

Beispiel 16: Absorption der in Beispiel 1 hergestellten Triolein-Lösung der

Curcumin-DMSO-Ölsäure-Assoziation durch die Haut

Die in Beispiel 1 hergestellt Lösung wurde auf die Haut des Handrückens

aufgetragen. Nach 1 Sunde war nach Entfernen überschüssiger Öllösung von der Haut noch ein gelber Fleck in der Haut zu erkennen, der von in oberflächliche Hautbereiche absorbiertem Curcurmin herrührte. Nach 1 Stunde war der gelbe Fleck völlig verschwunden, was bedeutet, dass das Curcumin völlig durch die Haut penetriert war.