Topische Formulierungen zur Behandlung von Nagel-Psoriasis

Im Falle einer Erkrankung an Psoriasis werden auch Finger- und Fußnägel befallen. Allgemein geht man in der Literatur von 10 % - 50 % Befallshäufigkeit der Nägel im Falle einer Psoriasis aus.

Im Falle von "psoriatic arthritis" ist davon auszugehen, daß 86,5 % der

Patienten mit Psoriasis-Arthropathie einen Nagelbefall bzw. Nagelveränderungen aufweisen.

(G. Lavaroni, F. Kokelj, P. Pauluzzi, G. Trevisan: The nails in psoriatic arthritis,

Acta Derm Venereol (Stockh) (SuppI) 186, 1 16-1 17, 1 994)

Man beobachtet unterschiedliche Ausprägungen des Krankheitsbildes von Vertiefungen der Nagelplatte (pits on surface) über Lockerung der Nagelplatte bis zu abnormen Verdickungen der Nagelplatte und vollständigem oder auch nur teilweisem Nagelverlust.

Gelegentlich ist die Ausprägung der Psoriasis auf Fingernägel beschränkt.

Nach heutigem Kenntnisstand werden die von Psoriasis befallenen Nägel mit

Dithranol (lokal), PUVA, Glukokorticoiden und Vitamin D-Analoga (lokal) oder systemisch Methotrexat, Retinoiden, Cyclosporin A behandelt.

(Pschyrembel, Klin. Wörterbuch, 257. Auflage, Walter de Gruyter Verlag, Berlin,

New York, 1994).

EP 0 634 170 beschreibt Formulierungen zur Behandlung von Psoriasis.

Bisher ist keine einfache, effektive Methode zur Behandlung der Nagelpsoriasis beschrieben. (Zaias, Nardo, The Nail in Health and Disease, MTP press limited, International Medical Publishers, Spectrum Publications Inc. 1980).

Nachteil der bekannten Formulierungen ist, daß sie nur oberflächig wirken. Da sie den Nagel nicht penetrieren, gelangen keine therapeutischen Dosen des Arzneistoffes an die Nagelmatrix oder an das Nagelbett. Der Patient muß deshalb eine lang andauernde Behandlung erdulden, wobei bereits kurze Zeit nach Ende der Behandlung die Psoriasis wieder aufflammen kann.

Als pharmazeutische Formulierungen benutzen Personen, die an Nagel-Psoriasis erkrankt sind, in der Regel lipoidreiche Cremes/Salben, die sich bei der dermalen Behandlung der Psoriasis bewährt haben, da sie dermal angewendet für den Patienten einen anti-austrocknenden Effekt und verminderten Juckreiz bringen, oder auch Lösungen, die z.B. bei der topischen Applikation von Glukokorticoiden zur Anwendung gelangen.

Ein weiterer entscheidender Nachteil der Therapie mit Topika dieser Art ist, daß beim Waschen, Baden und Duschen die aufgetragenen Formulierungen mit dem inkorporierten Wirkstoff von der Nageloberfläche wieder entfernt bzw. aus dem Nagel herausgelöst werden können, mithin also danach wieder neu aufgetragen werden müssen. Die Behandlung mit diesen Topika ist infolgedessen ineffektiv und zudem höchst unökonomisch.

Die Erfindung bezweckt eine Formulierung zur Verfügung zu stellen, die vorstehend beschriebene Nachteile nicht oder nur in untergeordnetem Maße besitzt.

Die Aufgabe wird gelöst durch Verwendung einer Formulierung, die aus dem Wirkstoff, mindestens einem spreitenden Lösungsmittel, einem leicht flüchtigen Lösungsmittel und einem wasserunlöslichen Filmbildner besteht, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Nagelpsoriasis.

Unter spreitenden Lösungsmitteln werden Verbindungen verstanden, die in

einem Testsytem, wie in Arzneim. Forschung / Drug Res. 31 (II), 8a, S. 1 334, 1981 beschrieben, den erfindungsgemäßen Formulierungen eine höhere Spreitzahl verleihen als Beispiel 12 aus EP 0 226 984. Unter leicht flüchtigen Lösungsmitteln werden Verbindungen verstanden, die einen Siedepunkt besitzen, der unter 80°C liegt.

Als Wirkstoffe kommen z.B. in Frage: Leflunomid und sein Metabolit A 77 1726, Propentofyllin, Pentoxifyllin, Cyclosporin A oder Glukokorticoide, z.B. Alclometasondipropionat, Amcinonid, Beclomethasondipropionat, Bendacort, Betamethasonbenzoat, Betamethasondipropionat, Betamethasonvalerat, Budesonid, Chlorquinaldol, Clioquinol, Clobetasolpropionat, Clobetasonbutyrat, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Dichlorison, Diflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Difluprednat, Fluazacort, Flucinolonacetonid, Fluclorolonacetonid, Fludroxycortid, Flumathasonpivalat, Fluocinolonacetonide, Fluocinoid, Fluocortolon, Fluormetholon, Flupameson, Flupredniden, Fluprednidenacetat, Flurandrenolid, Halcinonid, Halometason, Hydrocortamat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisonolonaceponat, Mometasonfuroat, Prednicarbat, Prednisolon, Prednison, Tixocortol, Triamcinolonacetonid.

Als spreitende Verbindungen kommen z.B. in Frage: Dimethylisosorbit, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ölsäuredecylester, Cremophor EL.

Weiterhin werden penetrationsfördernde Substanzen in diesen Formulierungen eingesetzt, wie z.B. Oleyloleat, n-Octanol, N-Methylpyrrolidon, Laurinsäurehexylester.

Als Filmbildner eignen sich z.B. Stoffe auf der Basis von Cellulosenitrat oder physiologisch unbedenkliche Polymerisate, wie sie z.B. in Kosmetika üblich sind, vorzugsweise als Gemisch mit Cellulosenitrat. Genannt seien z.B. Polyvinylacetat und partiell verseiftes Polyvinylacetat, Mischpolymerisate aus Vinylacetat einerseits und Acrylsaure oder Crotonsaure oder

Maleinsäuremonoalkylester andererseits, tertiäre Mischpolymerisate aus Vinylacetat einerseits und Crotonsaure und Vinylneodecanoat, oder Crotonsaure und Vinylpropionat andererseits, Mischpolymerisate aus Methylvinylether und Maleinsäuremonoalkylester, insbesondere als Maleinsäuremonobutylester, Mischpolymerisate aus Fettsäurevinylester und Acrylsaure oder Methacrylsäure, Mischpolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und Methacrylsäurealkylester, Mischpolymerisate aus Acrylsaure und Methacrylsäure oder Acrylsäurealkylester oder Methacrylsäurealkylester, Polyvinylacetale und Polyvinylbutyrale, alkylsubstituierte Poly-N- vinylpyrrolidone, Alkylester aus Mischpolymerisaten aus Olefinen und Maleinsäureanhydrid und Umsetzungsprodukte von Kolophonium mit Acrylsaure. In den Estern sind die Alkylreste gewöhnlich kurzkettig und haben meistens nicht mehr als vier C-Atome.

Als physiologisch unbedenkliche Lösemittel kommen Stoffe wie in Kosmetika übliche Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Ether, Ketone und Ester in Betracht, insbesondere Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureester von einwertigen Alkoholen, wie Ethyl- und Butylacetat.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können weiterhin in Kosmetika gebräuchliche Zusätze enthalten, wie Weichmacher auf Phthalat- oder Campherbasis, Farbstoffe bzw. Farbpigmente, Perlglanzmittel, Sedimentationsverzögerer, Sulfonamidharze, Silikate, Riechstoffe, oberflächenaktive Stoffe, z.B. Netzmittel wie Natriumdioctylsulfosuccinat (DONS) und/oder PEG-400-Monolaurat, Tween ^® 80, Lanolinderivate, Lichtschutzmittel, wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, antibakteriell und antimykotisch wirksame Substanzen, Stoffe mit keratolytischer und/oder keratoplastischer Wirkung, wie Ammoniumsulfit, Ester und Salze der Thioglykolsäure, Harnstoff, Allantoin, Enzyme, Salizylsäure, Komplexbildner wie Edetinsäure und deren Salze und pH-Wert-einstellende Substanzen.

Gefärbte bzw. pigmentierte Formulierungen haben z.B. den Vorteil, daß sie dem Schönheitsempfinden des Patienten angepaßt werden können.

Die Gesamtkonzentration der antipsoriatischen Wirkstoffe beträgt von 0, 1 bis 10 Gewichtsprozent (im folgenden % abgekürzt), insbesondere von 0,5 % bis 5 %. Die Konzentration des spreitenden Lösungsmittels beträgt von 0, 1 % bis 10 %. Die Konzentration des Filmbildners beträgt von 3,0 % bis 35 %. Die Gesamtkonzentration der flüchtigen Lösungsmittel beträgt von 50 % bis 90 %.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen weisen folgende Zusammensetzungen auf:

Beispiel 1

(1 ) Leflunomid 0, 1 g

(2) Isopropylpalmitat 2,0 g

(3) Isopropanol 33,0 g

(4) Ethylacetat 33,0 g

(5) Gantrez ^® ES 435 31 ,9 g

Beispiel 2

(1 ) Leflunomid 5,0 g

(2) Isopropanol 38,5 g

(3) Ethylacetat 38,5 g

(4) Gantrez ^® ES 435 18,0 g

Beispiel 3

(1 ) Leflunomid 10,0 g

(2) Isopropanol 31 ,9 g

(3) Ethylacetat 31 ,9 g

(4) Isopropylmyristat 5,0 g

(5) Gantrez ^® ES 435 21 ,2 g

Beispiel 4

(1 ) Leflunomid 5,0 g

(2) Salicylsäure 5,0 g

(3) Laurylsäurehexylester 1 0,0 g

(4) Isopropanol 27,0 g

(5) Ethylacetat 27,0 g

(6) Gantrez ^® ES 435 26,0 g

Beispiel 5

(1 ) A 77 1726 0,5 g

(2) Diisopropanolamin 0,3 g

(2) Dimethylisosorbit 10,0 g

(3) Ethylacetat 39,8 g

(4) Isopropanol 39,8 g

(5) Gantrez ^® ES 435 9,6 g

Beisp iel 6

(1 ) Pentoxifyllin 0,5 g

(2) Ölsäuredecylester 3,0 g

(3) Isopropanol 32,5 g

(4) Ethylacetat 32,5 g

(5) Gantrez ^® ES 435 31 ,5 g

Beispiel 7

( 1 ) Pentoxifyllin 3,0 g

(2) N-Methylpyrrolidon 2,0 g

(3) n-Octanol 1 ,0 g

(4) Polyoxyethylenlaurat 1 ,0 g

(5) Isopropanol 44,4 g

(6) Ethylacetat 44,4 g

(7) Gantrez ^® ES 435 4,2 g

Beispiel 8

(1) Pentoxifyllin 5,0 g

(2) N-Methylpyrrolidon 2,0 g

(3) n-Octanol 1,0g

(4) Polyoxyethylenlaurat 1,0g

(5) Isopropanol 43,7 g

(6) Ethylacetat 43,7 g

(7) Gantrez ^® ES 435 3,6 g

Beispiel 9

(1) Cyclosporin A 1,0g

(2) Ethanol abs. 20,0 g

(3) Isopropanol 26,4 g

(4) Ethylacetat 26,4 g

(5) Cremophor ^® EL 20,0 g

(6) Gantrez ^® ES 435 6,2 g

Beispiel 10

(1) Propentofyllin 1,0g

(2) Oleyloleat 1,0 g

(3) Ethylacetat 65,5 g

(4) Isopropanol 16,5 g

(5) Gantrez ^® ES 435 16,0 g

Beispiel 11

(1) Propentofyllin 1,0g

(2) Isopropanol 38,2 g

(3) Ethylacetat 38,2 g

(4) Laurinsäurehexylester 5,0 g

(5) Gantrez ^® ES 435 17,6 g

Beisp iel 12

(1 ) Clobetasol-17-propionat 0,5 g

(2) Isopropylpalmitat 2,0 g

(3) Isopropanol 33,0 g

(4) Ethylacetat 33,0 g

(5) Gantrez ^® ES 435 31 ,5 g

Das Spreitvermögen der erfindungsgemäßen Formulierungen wurde im Vergleich zu Beispiel 12 aus EP 0 226 984 untersucht. Die Spreitzahlen wurden auf Dünnschichtplatten mit

(a) Aluminiumoxidschicht

(b) Celluloseschicht

(c) Polyamidschicht

(d) Kieselgurschicht

(e) Kieselgelschicht nach dem in Arzneim.-Forschung/Drug Res. 31 (II), 8a, S. 1334, 1981 angegebenen Verfahren bestimmt, das zum Messen von flüssigen Formulierungen wie folgt modifiziert wurde. Der Auftrag der jeweils zu untersuchenden flüssigen Formulierung erfolgte in das innere Lumen eines Glasringes hinein, der im Zentrum der Dünnschichtplatte aufgesetzt war. Es wurden jeweils 100 μl bei 21 °C aufgetragen.

Die Auswertung wurde folgendermaßen vorgenommen:

1. Durch Bestimmung des Endwertes von Z wurde die Gesamtfläche des Spreitvermögens - idealisiert als Kreisfläche - bestimmt.

2. Vermindert um die Auftragsfläche ergibt sich daraus das für jede Formulierung charakteristische Spreitvermögen (cm ² ).

3. Relatives Spreitvermögen = Spreitvermögen der Formulierung dividiert durch Spreitvermögen der Vergleichsformulierung.

4. Spreitzahl (%) = (Relatives Spreitvermögen - 1 ) x 100.

3 o

Tabelle 1 SO ö * O-s 4- 4-.

sofl

O

$

Aus Tabelle 1 ist abzulesen, daß das Spreitvermögen der erfindungsgemäßen Formulierungen um folgende Werte größer ist, als das Spreitvermögen der Vergleichsformulierung aus EP 0 226 984, Beispiel 12 :

(a) Aluminiumoxidschicht + 28,0 % bis + 454,6 %

(b) Kieselgurschicht + 0 % bis + 491 ,3 %

(0 Kieselgelschicht - 40,3 % bis + 820,3 %

(d) Celluloseschicht + 16,9 % bis + 343,8 %

(e) Polyamidschicht + 15,5 % bis + 337,4 %

Die verwendeten Namen der Formulierungsbestandteile bedeuten:

A 77 1726 2-Cyan-3-hydroxy-N-(4-trifluormethyl-phenyl)-crotonsäureami d

DMI: Dimethylisosorbit

IPM: Isopropylmyristat

Myristinsäure-isopropylester

IPP: Isopropylpalmitat

PEG-35 Castor Oil [Castor Oil = Ricinusöl] = Polyethylenglykolderivat von Castor Oil mit im Mittel 35 Molen Ethylenoxid = Handelsname z.B.: Cremophor ^® EL

Polyoxyethylenlaurat, z.B.

Laureth-23

Lauryl-Alkohol-polyethylenglykolether der Formel

CH ₃ (CH ₂ ) ₁₀ -CH ₂ (OCH ₂ -CH ₂ ) _n -OH Mittlerer Zahlenwert für n: 23; Handelsname: beispielsweise Brij 35 ^®

Gantrez ^® ES 435 (GAF Corporation New York)

50 %ige Lösung eines Mischpolymerisates aus Methylvinylether und

Maleinsäuremonobutylester in Isopropylalkohol

Herstellverfahren für die Formulierung

Man legt ein wasserfreies, flüchtiges Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch vor und gibt unter Rühren nacheinander ein spreitendes Lösungsmittel, einen Filmbildner und einen antipsoriatischen Wirkstoff so zu, daß eine Lösung bzw. eine Suspension entsteht.