DMSO ist eine polare, geruchlos Flüssigkeit, für die eine Vielzahl physikalischer und therapeutischer Wirkungen bzw. Funktionen bekannt ist. U. a. sind das radiopro- tektive und kryoprotektive Wirkungen, sowie Membranpenetration, Lockerung von Narbengewebe, Entzündungshemmung und Radikalfang.

DMSO wird seit etwa 25 Jahren als topisches Medikament zur Behandlung von stumpfen Traumen und Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis, sowie als Trägersubstanz in verschiedenen antiviralen und antimykotischen Präparaten eingesetzt. Zum Beispiel ist es in den Handelspräparaten Dolobene0 Gel in einer Menge von 15 Gew. -% in Kombination mit Heparin oder Rheumabene@ in einer Menge von 10 Gew.-%, enthalten.

Bei Präparaten mit höheren DMSO-Konzentrationen als 10-15 % ist eine dauerhafte Anwendung aufgrund der auftretenden Nebenwirkungen wie Juckreiz, Hautirritatio- nen, Pustelbildung sowie Hautablösung bisher nicht ratsam.

Medizinisch wünschenswert ist es jedoch, höhere Konzentrationen an DMSO einzu- setzen, weil bekanntermaßen die Wirksamkeit von DMSO-haltigen Präparaten mit zunehmender DMSO-Konzentration steigt. Für eine Erhöhung des Wirkstoffspiegels und damit der Wirksamkeit würden sich DMSO-Konzentrationen von oberhalb 20 <BR> <BR> Gew. -% bis zu 60 Gew. -% eignen. Zur Verringerung der bei diesen Konzentrationen zu erwartenden unerwünschten Nebenwirkungen gab es in der Literatur mehrere Ansätze : Gemäß US 4,296, 104 wird versucht, die Nebenwirkungen bei höheren DMSO-

Konzentrationen durch eine Formulierung mit Harnstoff zu reduzieren. Jedoch ist das Ergebnis kosmetisch inakzeptabel.

US 4,871, 767 beschreibt Zubereitungen mit einer DMSO-Konzentration von 10 bis 20 Gew. -% in Kombination mit Etofenamat sowie gegebenenfalls Propylethylengly- kol.

Gemäß DE 19610396 A und US 4,855, 294 wird versucht, Hautirritationen und sons- tige Nebenwirkungen durch Zugabe von drei-und mehrwertigen Alkoholen, wie Gly- cerin, zurückzudrängen.

Dexpanthenol ist ein Pantothensäurederivat, das gemäß WO 93/21899 als Wirkstoff in einem Antiaknemittel zur Anwendung kommt, wobei das Mittel DMSO als Penetra- tionshilfsmittel enthalten kann.

Die DE 196 20 341 beschreibt ein Geriatricum, das Dexpanthenol als Resorptions- vermittler sowie gegebenenfalls DMSO zur Verbesserung der percutanen Resorption enthalten kann. Auch gemäß WO 03/011247 wird Dexpanthenol als Hautpenetrati- onsenhancer eingesetzt.

Schließlich beschreibt die EP 0 380 989 ein Pflaster zur transdermalen Anwendung, das Dexpanthenol in einer Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-% als Penetrations- hilfsmittel enthält.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung einer pharma- zeutischen topischen Zubereitung mit hohem Gehalt an Dimethylsulfoxid und guter Hautverträglichkeit.

Die vorstehend genannte Aufgabe wurde durch die Bereitstellung einer pharmazeu- tischen topischen Zubereitung gelöst, die als Wirkstoff 10-60 Gew.-% Dimethylsul- foxid und 2-15 Gew.-% Dexpanthenol zusammen mit üblichen Hilfs-und Träger- stoffen enthält.

Die Gewichtsangaben sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf das Gesamt- gewicht der Zubereitung bezogen.

Figur 1 ist eine graphische Darstellung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL) bei Anwendung von Zubereitungen, die DMSO und Dexpanthenol enthalten.

Dexpanthenol, der Alkohol der Pantothensäure (Vitamin B6), wird nach dermaler Resorption im Körper schnell in die wirksame Pantothensäure umgewandelt. Dex- panthenol führt bei äußerlicher Applikation zur Verminderung von Hautirritationen und wurde bisher vorwiegend für kosmetische Anwendungen eingesetzt.

Eine erste Studie ergab, dass die Applikation einer Zubereitung aus 15 Gew.-% DMSO sowie 2,5% Dexpanthenol zu einem Rückgang unerwünschter Arzneimittel- wirkungen um fast 40% führt, verglichen mit einer Kontrollzubereitung aus 15 Gew.- % DMSO ohne Dexpanthenol. <BR> <BR> <P>In einer zweiten Studie wurde gefunden, dass die Zugabe von 10% Gew. -% Dex- panthenol zu einer Zubereitung, enthaltend 40 Gew.-% DMSO, zu einer verminder- ten Anzahl und verminderter Stärke von Hautreaktionen führt, verglichen mit einer entsprechenden Zubereitung ohne Dexpanthenol.

Daraufhin wurde in einer dritten Verträglichkeitsstudie das Auftreten von Hautirritati- onen in Abhängigkeit des Verhältnisses von DMSO und Dexpanthenol untersucht.

Als Anzeichen der Verträglichkeit kann der in einer placebokontrollierten, doppelblin- den Studie bestimmte transepidermale Wasserverlust (TEWL) angesehen werden.

Je höher der transepidermale Wasserverlust beim Patienten am Auftragungsort ist, umso geringer kann die Verträglichkeit der Zubereitung angesehen werden. In dieser Studie wurden 20 gesunden Probanden Gel-Zubereitungen appliziert, die 10 Gew.-% Dexpanthenol und 20,40 sowie 60 Gew.-% DMSO enthielten. Der transepidermale Wasserverlust wurde dann nach 3,24, 48,72 und 96 Stunden gemessen. Dabei zeigten die Zubereitungen mit Dexpanthenol einen signifikant geringeren Wasserver- lust als Zubereitungen ohne Dexpanthenol. Der TEWL lag bei der Gelgrundlage (Placebo) maximal bei einer Differenz von 7,2 g/h*m2 (nach 96 Stunden). Die TEWL- Werte der Zubereitung mit 20 Gew. -% DMSO lagen nur geringfügig höher (max.

10,45 g/h*m2 nach 72 Stunden) als bei der Placebo-Zubereitung. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt und in der Figur 1 graphisch dargestellt.

Tabelle 1

Messung TEWL (Placebo) TEWL TEWL TEWL nach x Stun- [g/h*m2] (20% DMSO) (40% DMSO) (60% DMSO) den [g/h*m2] [g/h*m2] [g/h*m2] 3 3, 95 3, 73 4, 30 4, 05 24 4, 93 6, 50 9, 35 7, 50 48 6, 10 7, 45 11, 48 10, 80 72 5, 20 8, 58 10, 83 9, 03 96 7, 20 10, 45 12, 23 11, 50 Aus Tabelle 1 und Figur 1 geht hervor, dass Zubereitungen mit 20 % DMSO in Kom- bination mit 10% Dexpanthenol bezüglich einer erhöhten Verträglichkeit besonders vorteilhaft sind. Weiterhin ist ersichtlich, dass selbst Zubereitungen mit 60% DMSO gute Verträglichkeit besitzen. Weiterhin können die Zubereitungen hin zu niedrigeren DMSO-Gehalten derart abgewandelt werden, dass das DMSO/Dexpanthenol- Verhältnis in etwa konstant bleibt. Für diese ebenfalls erfindungsgemäßen Zuberei- tungen, beispielsweise Zubereitungen von 20% DMSO mit 3,33% Dexpanthenol, ergibt sich daher eine ganz besondere Überlegenheit bezüglich einer guten Verträg- lichkeit in Verbindung mit einer erhöhten Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten als Wirkstoff DMSO. Im Allgemei- nen enthalten sie keinen weiteren Wirkstoff. Gewünschtenfalls können die Zuberei- tungen auch weitere Wirkstoffe enthalten, beispielsweise antiinflammatorische oder antirheumatische Wirkstoffe, Antikoagulantien, fibrinolytische Wirkstoffe etc.

Bevorzugte Zubereitungen enthalten 3 bis 15 Gew.-% und insbesondere 3 bis 10 Gew. -% Dexpanthenol.

Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten : <BR> <BR> 15 bis 30 Gew. -% DMSO und 2,5 bis 5 Gew.-% Dexpanthenol ;<BR> 15 bis 25 Gew. -% DMSO und 3,3 bis 4,5 Gew. -% Dexpanthenol ;<BR> 18 bis 22 Gew. -% DMSO und 3,6 bis 4,3 Gew. -% Dexpanthenol ;<BR> 45 bis 65 Gew. -%, insbesondere 45 bis 60 Gew. -%, DMSO und 8 bis 12 Gew.-%, insbesondere 8 bis 10 Gew.-%, Dexpanthenol.

Das Mengenverhältnis (G/G) von DMSO zu Dexpanthenol liegt vorzugsweise im Be- reich von 10 : 1 bis 2 : 1, insbesondere 6 : 1 bis 4 : 1.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als Gel, Spray, Emulgel,; Salbe, Creme, Lösung oder Lotion vorliegen und übliche Hilfsstoffe enthalten, die für die Herstellung dieser Anwendungsformen geeignet sind. Vorzugsweise liegen die Zube- reitungen in Form eines Gels vor. Die Gele sind insbesondere hydrophil und enthal- <BR> <BR> ten im allgemeinen 0,2 bis 40 Gew.-%, insbesondere 0,2 bis 10 Gew. -% und beson- ders bevorzugt 0,2 bis 5 Gew.-%, gelbildende Substanzen. Geeignete gelbildende Substanzen sind organische Gelbildner, beispielsweise Polyacrylsäuren, Cellulose- derivate, wie Hydroxyalkylcellulosen, beispielsweise Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose, Alginsäurede- rivate, Polyglykole, wie Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol, etc. oder anorga- nische Gelbildner, beispielsweise Bentonit oder kolloidale Kieselsäure. Bevorzugt sind Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und insbesondere Polyacrylsäu- re. Zusätzlich können die Gele Lösungsmittel, wie mit Wasser mischbare Alkohole, beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol, Propylenglykol etc. enthalten.

Die Gele können auch Feuchthaltemittel enthalten, wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenglykolester, wie Polyoxyethylenglykol- trihydroxystearat (Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat) oder-laurat, Polyoxyethylen- sorbitanmonooleat (Polysorbat 80) etc.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind brauchbar zur Behandlung von stump- fen Traumen und Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, Entzündungen und Schmerzen des Bewegungsapparates sowie von venösen Beinleiden und aku- ten Neuralgien.

Ausführungsbeispiele Zubereitungen zur topischen Applikation wurden durch Zusammengeben von Sub- stanzen gemäß Tab. 2 hergestellt. Diese Zubereitungen sind exemplarisch und nicht limitierend : Tabelle 2 Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3 Beispiel 4 Substanz Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-% DMSO 25, 0 20, 0 60, 0 20, 0 Dexpanthenol 3,5 10,0 10,0 4,1 Polyacrylsäure 1, 1--0, 4 Trometamol') 0, 3--0, 3 Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat---0, 8 Hydroxypropylcellulose-2, 0-- Hydroxyethylcellulose--2, 0- 2-Propanol 40,0 30, 0-38, 0 1, 2-Propandiol 5,0 10,0 5,0 5,0 Wasser 25,1 28,0 18,0 31,4 Gesamt 100, 0 100, 0 100, 0 100, 0 ') Trometamol : 2-Amino-2- (hydroxymethyl)-propan-1, 3-diol Vergleichsbeispiel 1 : In einer klinischen Studie bei 581 Patienten wurde die lokale Verträglichkeit einer erfindungsgemäßen Zubereitung (A) aus 15% DMSO und 2,5% Dexpanthenol mit einer Zubereitung (B) aus 15% DMSO ohne Dexpanthenol verglichen. Dabei wurde

lediglich bei 6,2% der mit der Zubereitung (A) behandelten Patienten Nebenwirkun- gen dokumentiert. In der Vergleichsgruppe der Patienten, die mit dem Präparat ohne Dexpanthenol behandelt wurden, traten dagegen bei 15,6% Nebenwirkungen auf.

Das relative Risiko einer unerwünschten Arzneimittelwirkung ist bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung (A) demnach rund 40% niedriger als bei Anwen- dung der Zubereitung (B).

Vergleichsbeispiel 2 : Im Rahmen einer doppelblinden klinischen Prüfung wurde an 20 gesunden Proban- den die Verträglichkeit einer erfindungsgemäßen Zubereitung aus 40% DMSO mit 10% Dexpanthenol mit einer Zubereitung aus 40% DMSO ohne Dexpanthenol ver- glichen. 18 Probanden berichteten bei beiden Prüfpräparaten über Juckreiz, wobei der Juckreiz bei Auftragen von DMSO ohne Dexpanthenol deutlich stärker ausge- prägt war. Bei 4 Probanden (20%) wurden bei Auftragen von DMSO ohne Dex- panthenof Quaddelbildungen beobachtet, die bei Auftragen von DMSO mit Dex- panthenol nicht auftraten. Bei 3 Probanden (15%) wurden nach Auftragen von DMSO ohne Dexpanthenol Erytheme festgestellt, die bei Auftragen von DMSO mit Dexpanthenoi nicht auftraten. Es wurde abschließend festgestellt, dass Hautreaktio- nen bei Behandlung mit der erfindungsgemäßen Zubereitung aus 40% DMSO und 10% Dexpanthenol insgesamt weniger häufig und weniger stark ausfallen als bei der Kontrollzubereitung.