La (-)-galanthamine de formule (A) est un alcaloïde isolé de la famille des Amaryllidaceae qui agit comme un inhibiteur compétitif, sélectif, et réversible de l'acétylcholinestérase (Harvey A. L. (1995), Pharmac. Ther, 68,113).

Elle a été utilisée depuis plusieurs années dans le traitement de la myasthénie et dans certaines maladies neurologiques comme la poliomyélite, comme agent anticurare et comme agent parasymphaticomimétique.

Surtout, ce composé augmente les fonctions cognitives des malades atteints de la maladie d'Alzheimer, maladie caractérisée par des dommages de la neurotransmission cholinergique (Weinstock M. (1999), CNS Drugs, 12,307). Actuellement, la galanthamine est commercialisée dans cette indication en Autriche et en Suède et devrait l'être prochainement dans les autres pays d'Europe et aux Etats-Unis.

La (-)-galanthamine peut être extraite de différentes sources végétales, notamment à partir de Galanthus nivalis, G. narcissus, G. leucojum ou G. crinium, mais en très faibles quantités insuffisantes pour un usage commercial.

La synthèse de la galanthamine a été réalisée pour la première fois par Barton D. H. R. et al. (J. Chem. Soc.

(1962), 806), l'étape clé de ce procédé étant la cyclisation oxydative du phénol dont le rendement est seulement de 0,5%. De nombreuses équipes ont cherché à améliorer les rendements de ce procédé de synthèse pour permettre son utilisation à l'échelle industrielle ; ainsi Czollner L. et al. (Tetrahedron Letters (1998), 39 ; 2087) ont obtenu un rendement de 45 à 50% et Krikorian et al.

(Synthetic Communications (2000), 30 (16), 2833) des rendements de 60%. Toutefois, malgré l'augmentation de ces rendements, ces procédés restent difficiles à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle.

Aussi, plusieurs équipes ont essayé de mettre au point des synthèses de la galanthamine, de ses analogues et dérivés par des voies non biomimétiques.

Ainsi, l'équipe de Ishisaki M. et al. (J. Org.

Chem. (1993), 58,3877) décrit une synthèse par réaction radicalaire de la lycoramine, alcaloïde de la famille de la galanthamine. Suite à une analyse rétrosynthétique de la lycoramine (1,2-dihydrogalanthamine), les auteurs montrent que le composé de structure (B)

ne peut conduire qu'à la synthèse totale de la lycoramine, en 3 étapes avec un rendement global de 13%.

Cet intermédiaire ne permet donc pas d'accéder à la galanthamine.

La galanthamine et ses dérivés comme la lycoramine se caractérisent par la présence d'un carbone quaternaire spirannique dont la création s'est révélée être l'étape limitant dans la synthèse totale.

Les inventeurs ont été les premiers à décrire une nouvelle stratégie pour former ce carbone quaternaire critique de la lycoramine (Gras E. et al., Tetrahedron Letters (1999), 40,9243) en utilisant une réaction intramoléculaire de Heck ; ils ont synthétisé l'intermédiaire de formule (C) à partir duquel ils ont préparé la lycoramine par introduction d'un groupe amine, cyclisation de Pictet- Spengler, et réduction par LiAlH4 dans le tétrahydrofurane selon la méthode décrite par Ishisaki M.

(référence déjà citée).

Plus récemment, Trost B. M. et al. (J. Am. Chem.

Soc. (2000), 122 (45), 11262) ont décrit la première synthèse énantiosélective complète de la (-)-galanthamine qui n'utilise pas le couplage oxydatif du phénol : ils

réalisent une cyclisation par une réaction intramoléculaire de Heck en présence d'un ligand bidentate d'alkylphosphine et d'un catalyseur au palladium.

Toutefois, cette synthèse comprend 15 étapes et le rendement global est de 1%.

Pilger C. et al. (Synlett (2000), 8,1163) et Parsons P. J. et al. (Tetrahedron Letters, (2001), 42, 2209) ont également décrit de nouvelles voies de synthèse du squelette de la 3-déoxygalanthamine en utilisant une réaction intramoléculaire sélective de Heck comme étape clé. Cette approche ne permet pas la création de la fonction allylique essentielle pour l'activité biologique.

Compte-tenu de l'importance du marché de la galanthamine, de ses dérivés et de ses analogues, il est absolument indispensable de mettre au point une synthèse qui soit facile, rapide et économiquement viable.

Or, les inventeurs ont trouvé de manière surprenante qu'en utilisant un agent oxydant mélangé à un support, ils obtenaient à partir du composé de formule (C) ou d'un analogue, la galanthamine ou ses dérivés dans des conditions compatibles avec une utilisation industrielle.

Aussi, l'invention a-t-elle pour objet un procédé de synthèse des composés de formule (1)

dans laquelle soit RI représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy, soit RI et R2 forment ensemble =0, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe (Cl-Cl2) alcoxy, R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12) alkyle, un groupe-(CH2) nNR7R8 un groupe-(CH2) nN+R7R8Rg où n = 1 à 12, R7 et R8 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un radical cyano ; (Cl-C4) alkyle ; aryl (Cl-C4) alkyle ; aryl (Cl-C4) alcényle; (Cl-C4) alkyl-carbonyle ou arylcarbonyle ; les radicaux alkyle, alcényle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux halo, hydroxy, alcoxy, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, mercapto ou amino, le radical amino étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents ; ou R7 et R8 sont liés entre eux et forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle; et R9 représente un atome d'hydrogène, un radical cyano,

(Cl-C4) alkyle, aryl (Cl-C4) alkyle, aryl (Cl-C4) alcényle, alkylcarbonyle ou arylcarbonyle, les radicaux alkyle, alcényle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux halo, hydroxy, alcoxy, alkylthio, acyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, cyano, nitro, mercapto ou amino, le radical amino étant lui même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents ; Z représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d'oxygène et X représente soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome d'azote, soit un groupe-SO, soit un groupe-S02, soit un groupe-NR6 où R6 est tel que défini précédemment ou représente un groupe protecteur d'amine, caractérisé en ce qu'il comprend une étape dans laquelle on réalise l'oxydation d'une cétone a, (3-éthylénique de formule (10) en spirodiénone de formule (11),

Dans un mode de réalisation avantageux du procédé, le support est un mélange de silice et d'alumine.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, le mélange de silice et d'alumine est un mélange 50/50.

Dans un mode préféré de réalisation, l'oxydation est réalisée en présence d'anhydride benzènesélininique mélangé à un support, de préférence inorganique. A titre d'exemple, on peut cité notamment les tamis moléculaires dont la taille est comprise de préférence entre 3 et 5 et les mélanges silice/alumine.

Les composés de formule (1) sont des analogues et des dérivés de la galanthamine, notamment les analogues basiques de la galanthamine dans lesquels l'atome d'azote du cycle D est salifiable et les analogues comportant une fonction iminium dans le cycle D, tels ceux décrits. dans le demande internationale WO 97/03987 et dans l'article de Mary A. et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry (1998), 6,1835). Ces composés possèdent 3 carbones asymétriques et peuvent donc exister sous la forme de stéréoisomères purs ou en mélanges. De préférence, le carbone 3 est de configuration a comme dans la galanthamine naturelle.

Dans un mode de réalisation avantageux du procède selon l'invention, on fait réagir un dérivé de formule (6)

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de brome et d'iode, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et Rlo représente un groupe amine ou un groupe hydroxy, avec l'acide (1, 4-dioxaspiro [4.5] déc-7-en-8-yl)-acétique de formule (7),

on obtient un composé de formule (8) que l'on cyclise par une réaction intramoléculaire d Heck pour obtenir un composé de formule (9)

(9) la réaction de cyclisation est réalisée dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, notamment en présence d'un catalyseur au palladium, ou d'un catalyseur précurseur de palladium 0, comme par exemple le tris (dibenzylidèneacétone)-dipalladium, et de dérivés de bidentate alkylphosphine comme par exemple du 1,2-bis (diphénylphosphino) éthane (dppe) ou du 1, 2- bis (dicyclohexilphosphino) éthane (dcpe), et dans un mélange d'acétate de thallium et d'acétonitrile ou de diméthylacétamide ; ensuite on déprotège la fonction dioxolane du composé de formule (9), par exemple en présence d'un accepteur d'hydrure comme par exemple l. e tétrafluoroborate de triphénylcarbénium ou l'hexafluorophosphate de triphénylcarbénium pour obtenir la cétone a,-éthylénique de formule (10) que l'on oxyde en présence d'anhydride benzèneseleninique additionné à un mélange de silice et d'alumine, de préférence 50/50, pour obtenir un composé de formule (11)

dans laquelle R3, R4 et R5 et X sont tels que définis précédemment ; sur ledit composé de formule (11) on introduit ensuite le groupe aminé par ouverture de la lactone avec une amine de formule NHR6 où R6 est tel que défini précédemment ; cette réaction est accompagnée d'une réaction d'addition spontanée, de type Michael, du phénol généré intermédiairement, sur la diénone pour former avec un rendement quantitatif l'amide correspondant de formule razz

dans laquelle R3, R4, R6 et X sont tels que définis précédemment.

Ensuite, on cyclise l'amide de formule (12), par exemple par une réaction de type Pictet-Spengler ; ladite réaction peut être réalisée en présence. de paraformaldéhyde et d'acide trifluoroacétique ; on obtient alors un composé de formule (la)

dont la réduction diastéréosélective, par exemple par le L-Sélectride#, conduit au dérivé correspondant de formule (lb) lui-même réduit dans des conditions classiques pour obtenir le composé final correspondant de formule (1c)

Selon un autre mode de réalisation de l'invention, dans le cas où l'on veut obtenir les composés de formule (la) à (lc) optiquement actifs, alors on soumet le composé (12) ou (la) à un dédoublement dans des conditions classiques connues de l'homme du métier et on procède selon les étapes décrites précédemment.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'invention, le procédé permet d'obtenir la galanthamine sous forme de racémate ou de ses isomères optiquement purs.

Le procédé selon l'invention permet d'obtenir la galanthamine, ses analogues et ses dérivés en un nombre d'étapes raisonnables compatibles avec une procédure industrielle.

L'invention a également pour objet des composés de formule (11) et (12) dans lesquelles R3, R4, R5, R6 et X sont tels que définis précédemment, utiles comme intermédiaires de synthèse.

L'invention a aussi pour objet des composés de formule (8) et (9)

dans lesquelles Hal, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment et X représente un atome de soufre, un atome d'azote, un groupe-SO, un groupe-SO2, un groupe-NR6 où R6 est tel que défini précédemment ou représente un groupe protecteur d'amine.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1 : Synthèse totale de la galanthamine 1.1 (1', 4'-dioxa-spiro [4.5] déc-7'-èn-8'-yl)-acétate de 2- iodo-6-méthoxy-phényle (8) À 500 mg (2,52 mmol ; 1,05 éq.) d'acide- (1, 4- dioxaspiro [4.5] déc-7-èn-8-yl)-acétique (7) en solution dans 10 ml de CH2Cl2 à 0°C, sont additionnés progressivement 970 mg (5,05 mmol ; 2,10 éq.) de EDC en solution dans 30 ml de CH2Cl2, puis 308 mg (2,52 mmol ; 1,05 éq.) de déméthylaminopyridine en solution dans 10 ml de CH2C12. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0°C, puis 600 mg (2,4 mmol ; 1,00 éq.) de 2- iodo-6-méthoxy-phénol 6 en solution dans 10 ml de CH2C12 sont ajoutés. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé et extrait avec de l'acétate d'éthyle (AcOEt). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (élution : Heptane/ AcOEt : 7/3) pour conduire à 825 mg (80%) de (1', 4'-dioxa- spiro [4.5] déc-7'-èn-8'-yl)-acétate de 2-iodo-6-méthoxy- phényle 8 sous forme d'une huile incolore.

Analyse élémentaire : calculée pour C17HgIO5 : C, 47,46 ; H, 4,45 O, 18, 59 ; mesurée : C, 47,34 ; H, 4,45 O, 18,41 I. R. (CHCl3) v (cm-') : 1764 (C=O) ; 1586 (C=C) ; 1468 (Car- C) ; 1267 (Car-0) ; 1117 (C-0) S.M. (I.E., m/z): 430 (M+.); 250 (M+.-C10H12O3); 180 (M+.

C7H7IO2) RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 7,37 (1H, dd, J4-3 = 6, 0, J4-5 = 3, 0, H4) ; 6,95-6,90 (2H, m, H3, H5) ; 5,67 (1H, s large, H7') ; 4,00 (4H, s, H2', H3') ; 3,80 (3H, s, OCH3) ; 3,32 (2H, s, CH2) ; 2,47-2,33 (4H, m, H6', H9') ; 1,85 (2H, t, J = 6,4, H10') RMN 13C (CDC13,75 MHz) 8 (ppm) : 168,4 (C=O) ; 152,2 (C6) ; 141,7 (Cl) ; 131,3 (C3) ; 130,1 (C8') ; 128,2 (C5) ; 124,2 (C7') ; 112,9 (C6) 107,4 (C5') ; 92,4 (C2) ; 64, 8 (C2', C3') ; 56, 2 (OCH3) ; 42, 3 (CH2) ; 36, 0 (C6') ; 31, 5 (C10') ; 28, 4 (C9') 1.2 8-méthoxy-3,4,4a, 8a-tétrahydro-l', 4'-dioxas chromèn-2-one- [4, 8']-déc-6'-ène (9) 39 mg (0,04 mmol ; 0,1 éq.) de tris (dibenzylidèneacétone)-dipalladium et 33 mg (0,08 mmol ; 0,2 éq.) de 1, 2-bis (diphénylphosphino) éthane en solution dans 10 ml de MeCN sont chauffés durant 30 minutes à 90°C. 117 mg (0,44 mmol ; 1,2 éq.) d'acétate de

thallium et 160 mg (0,37 mmol ; 1,0 éq.) de (1', 4'-dioxa- spiro [4.5] déc-7'-èn-8'-yl)-acétate de 2-iodo-6-méthoxy- phényle (8) sont alors additionnés au milieu réactionnel.

Après 72 heures d'agitation à 90°C, le milieu réactionnel est filtré sur célite et évaporé sous pression réduite.

La purification par chromatographie sur gel de silice (élution : Heptane/AcOEt : 7/3) du résidu obtenu conduit à 12,5 mg (67%) de 8-méthoxy-3,4,4a, 8a-tétrahydro-1', 4'- dioxaspiro-chromèn-2-one- [4, 8']-déc-6'-ène 9 isolés sous la forme d'une poudre blanche.

P. F. : 101°C Analyse élémentaire : calculée pour C17Hl8O5 : C, 67,54 ; H, 6,00 O, 26,46 ; mesurée : C, 67,37 ; H, 6,05 O, 26,46.

S. M. H. R. (I. C., m/z) : calculée pour Cl7Hl905+ : 303, 11543 ; mesurée : 303,12277 I. R. (CHCl3) v (cm-) : 1766 (C=O) ; 1583 (C=C) ; 1481 (CAR-C) ; 1233 (Car-O) ; 1090 (C-O) S. M. (I. C., m/z) : 303 (MH+) RMN 1H (CDCl3, 200 MHz) 8 (ppm) : 7,08 (1H, dd, J6-5 ='J6-7 8,0, H6) ; 6,91 (1H, dd, J7-6 = 8,0, J7_5 = 1, 5, H7) ; 6, 81 (1H, dd, J5-6 = 8,0, J5-7 = 1, 5, H5) ; 5, 94 (1H, d, J6'-7' = 10,0, H6') ; 5,68 (1H, d, J7'-6' = 10, 0, H7') ; 4,05-3,97 (4H, m, H2', H3') ; 3,90 (3H, s, OCH3) ; 2,80 (1H, d, Jgem = 15, 4, H3) ; 5,38 (1H, d, Jgem = 15,4, H3) ; 1, 95-1,76 (4H, m, H9', H10') RMN 13C (CDC13, 50 MHz) 8 (ppm) : 166,7 (C2) ; 148,6 (C8) ; 140,1 (C8a) ; 134,8 (C6') ; 131,4 (C7') ; 128,6 (C4a) ; 124,1 (C5) ; 119,9 (C6) 112,4 (C7) ; 105,8 (C5') ; 65,9 (C2',.

C3') ; 60,1 (OCH3) ; 41,5 (C3) ; 39,0 (C4) ; 32,8 (C10') ; 30,4 (C9') 1.3 8-méthoxy-3,4,4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4, 4']-cyclohex-2'-èn-1'-one (10)

À 1, 10 g (3,68 mmol ; 1,0 éq.) de 8-méthoxy-3,4,4a, 8a- <BR> <BR> <BR> <BR> tétrahydro-l', 4'-dioxaspiro-chromèn-2-one- [4, 8']-déc-6'- ène (9) solubilisés dans 50 ml de CH2Cl2 anhydre, sont ajoutés 1,21 g (3,68 mmol ; 1,0 éq.) de tétrafluoroborate de triphénylcarbénium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis extrait avec du CH2Cl2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash- chromatographie sur gel de silice (élution : Heptane/AcOEt : 8/2 puis 5/5) du résidu obtenu conduit à 940 mg (100%) de 8-méthoxy-3,4,4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4']-cyclohex-2'-èn-l'-one (10) isolés sous la forme d'une poudre blanche.

P. F. : 130°C Analyse élémentaire : calculée pour C15H1404 : C, 69,76' ; : H, 5,46 ; O, 24,78 ; mesurée : C, 69,53 ; H, 5,61 ; 0, 24,76.

I. R. (CHCl3) v (cm-1): 1770 (C=O) ; 1680 (0-C=0) ; 1585 (Car-C) ; 1480 (Car-C) ; 1248 (Car-0) S. M. (I. C., m/z) : 259 (MH+) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm) : 7,13 (1H, dd, J6-5 = J6-7 = 8,0, H6) ; 6,98 (1H, dd, J7-6 = 8,0, J7-5 = 1,3, H7) ; 6, 75

(1H, dd, J5-6 = 8,0, J5-7 = 1,3, H5) ; 6,70 (1H, d, J3t-2 10,1, H3'); 6, 30 (1H, d, J2'-3'-10, 1, H2') ; 3, 92 (3H, s, OCH3) ; 2,93 (1H, d, Jgem = 15,5, H3) ; 2,86 (lH, d, Jgem = 15, 5, H3) ; 2,44 (2H, dd, J5'-6'-6, 0, Jgem = 12, H5') ; 2, 19 (2H, dd, J6'-5'= 6, 0, H6') RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) 8 (ppm) : 198, 7 (Cl') ; 165, 4 (C2); 150,1 (C3') ; 148,9 (C8) ; 140,0 (C8a) ; 132,5 (C2') ; 127,5 (C4a) ; 125,1 (C5) 118,3 (C6) ; 112, 7 (C7) ; 56, 3 (OCH3) ; 40, 4 (C3) ; 39,2 (C4) ; 34,7 (C6') ; 33,5 (C5') 1.4 8-méthoxy-3,4,4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4,4']-cyclohex-2', 5'-dièn-l'-one (11) À 125 mg (0,48 mmol ; 1,0 éq.) de 8-méthoxy-3,4,4a, 8a- tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4, 4']-cyclohex-2'-èn-1'- one (10) en solution dans 12 ml de chlorobenzène anhydre contenant 400 mg de silice et 400 mg d'alumine, sont ajoutés 691 mg (1,92 mmol ; 4,0 éq.) d'anhydride de benzènesélininique. Après 24 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est filtré sur fritté, rincé avec du MeOH et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du CH2C12 puis lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution : Heptane puis Heptane/AcOEt : 5/5)

du résidu obtenu conduit à 62 mg (50%) de 8-méthoxy- 3,4,4a, 8a-tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4, 4']-cyclohex- 2', 5'-dièn-l'-one (11) isolés sous la forme d'une poudre jaune.

P.F. : 176-178°C S. M. H. R. (I. C., m/z) : calculée pour C15H13O4+ : 257, 08139 ; mesurée : 257,08132 I. R. (CHCl3) v (cm-1): 1776 (C=O cétone) ; 1671 (C=O lactone) ; 1631 (C=C) ; 1281 (Car-O) ; 1179 (C-O) S. M. (I. C., m/z) : 257 (MH+) ; 238 (MH+-H2O); 229 (MH+-CO) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm) : 7,08 (1H, dd, J6-5 = J6-7 = 8,1, H6) ; 6, 96 (1H, d, J7-6 = 8,1, H7) ; 6,89 (2H, d, J3 _ 2' = J5'-6' = 10,3, H3', H5') ; 6, 54 (1H, d, J5-6 = 8,1, H5) ; 6,39 (2H, d, J2.-3'= J6'-5'= 10,3, H2', H6') ; 3,90 (3H, s, OCH3) ; 2,90 (2H, s, H3) RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 8 (ppm) : 184, 5 (C1' ; 164,6 (C2); 148,4 (C8) ; 148,1 (C3', C5') ; 140,8 (C8a) ; 130,0 (C2', C6') ; 125, 4 (C6) ; 123, 1 (C4a) ; 117,6 (C5) ; 113, 0 (C7) ; 56,3 (OCH3) ; 42,8 (C4) ; 38,5 (C3) 1.5 4a, 9b-Dihydro-6-méthoxy-9b-{[N-méthylamino) carbonyl] méthyl}-dibenzofuran-3-one (12)

À 122 mg (0,43 mmol ; 1,0 éq.) de 8-méthoxy-3,4,4a, 8a- tétrahydro-spiro-chromèn-2-one- [4, 4']-cyclohex-2', 5'- dièn-l'-one (11) en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 0,13 ml (1,51 mmol ; 3,5 éq.) de méthylamine en solution (40%) dans l'eau. Après 20 min d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée. en chlorure de sodium et extrait avec du CH2Cl2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée. en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash- chromatographie sur gel de silice (élution : CH2Cl2/MeOH : 95/5) du résidu obtenu conduit à 137 mg (100%) de 4a, 9b- Dihydro-6-méthoxy-9b-{[N-méthylamino) carbonyl] méthyl}- dibenzofuran-3-one (12) isolés sous la forme d'une pâte jaune.

S. M. H. R. (I. C., m/z) : calculée pour C16Hl8NO4+ : 288, 12359 ; mesurée : 288,12350 I. R. (CHCl3) v (cm-1): 3461 (N-H) ; 1680 (C=O cétone) (C=O amide) ; 1620 (C=C) ; 1282 (CAr-O) S. M. (I. E., m/z) : 287 (M+.) ; 214 (M+.-C3H6NO) RMN 1H (CDC13,300 MHz) 8 (ppm) : 6,87 (3H, m, H7, H8, H9) ; 6,61 (1H, dd, J1-4a = 1,8, J1-2 = 10,0, H1) ; 6, 05 (1H, s large, NH) ; 5,98 (1H, d, J2-1 = 10, 0, H2) ; 5,14..

(1H, s large, H4a) ; 3,85 (3H, s, OCH3) ; 3, 16 (1H, dd, J4_ 4a = 4,5, Jgem = 17,5, H4) ; 3, 06 (1H, dd, J4-4a = 2, 5, Jgem = 17, 5, H4) ; 2,91 (2H, d, Jgem = 15,0, CH2) ; 2,78 (3H, s, NCH3) ; 2,76 (3H, s, NCH3) RMN 13C (CDC13,75 MHz) 8 (ppm) : 195,8 (C3) ; 169,4 (C=O) ; 147,3 (Cl) ; 146, 8 (C6) ; 145, 0 (C9a) ; 131,8 (C5a) ; 127,0 (C2) ; 122, 4 (Car) ; 115, 0 (Car) ; 112,5

(Car) ; 86,2 (C4a) ; 56,0 (OCH3) ; 47,7 (C9b) ; 43,4 (CH2) ; 38,7 (C4) ; 26,4 (NCH3) 1.6 ()-ll-oxo-narwédine ou (+)-6-méthoxy-10-méthyl-galantham-1-ène-3, 11 dione (la) A 90 mg (0,31 mmol ; 1,0 éq.) de 4a, 9b-Dihydro-6- méthoxy-9b-{[N-méthylamino) carbonyl] méthyl}-dibenzofuran- 3-one (12) en solution dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, sont ajoutés 38 mg (1,26 mmol ; 4,0 éq.) de paraformaldéhyde et 0,3 ml (3,93 mmol ; 12, 5 éq.) d'acide trifluoroacétique. Après 20 heures d'agitation à 60°C, le milieu réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait avec du CH2Cl2. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution : CH2Cl2/MeOH : 95/5) du résidu obtenu conduit à 59 mg (63%) de ()-ll-oxo-narwedine (13) isolés sous la forme d'une pâte incolore.

S. M. H. R. (I. C., m/z) : calculée pour Cl7Hl7NO4+ : 300, 12359 ; mesurée : 300,12366 I. R. (CHC13) v (cm-1) : 1723 (C=O cétone) 1680 (C=O amide) ; 1641 (C=C) ; 1509 (Car-C) ; 1285 (Car-O) S. M. (I. C., m/z) : 300 (MH+)

RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) : 6,75 (2H, s, H7, H8) ; 6,39 (1H, dd, J1-4a = 2,7, J1-2 = 10,2, H1) ; 6, 06 (1H, d, J2-1 = 10, 2, H2) ; 4,85 (1H, d, J4a-4 = 2, 7, H4a)- ; 4,5i (1H, d, Jgem = 16,2, H9) ; 4,41 (lH, d, Jgem = 16, 2, H9 ; 3,86 (3H, s, OCH3) ; 3, 17 (1H, dd, J4-4a = 2,7, Jgem = 17, 7, H4) ; 3, 06 (3H, s, NCH3); 3,03 (1H, d, Jgem = 13,8, H12) ; 2,96 (1H, d, Jgem = 13,8, H12) ; 2,83 (1H, dd, J4-4a = 2,7, Jgem = 17, 7, H4) RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 5 (ppm) : 193,7 (C3) ; 170,1 (C11) ; 147,6 (C6) ; 144, 8 (C1, C5a) ; 129, 8 (C!2b) ; 127', 7 (C2) ; 124, 9 (C8a) ; 120,3 (Car) ; 112, 7 (Car) ; 87, 1 (C4a) ; 56, 3 (OCH3) ; 51, 9 (C9) ; 43, 8 (Cl2a) ; 40, 5 (C12) ; 36, 4 (C4) ; 36,0 (NCH3) 1.7 ()-ll-oxo-galanthamine ou (~)-6-méthoy-10-méthyl-galantham-1-èn-3α-ol-11-one (1b) À 20 mg (0,07 mmol ; 1, 0 éq.) de ()-ll-oxo-narwedine 13 en solution dans 2 ml de THF, sont ajoutés 0,10 ml (0,10 mmol ; 1,5 éq.) de L-sélectride# en solution (1M) dans le THF. Après 1 heure d'agitation à-78°C, le milieu réactionnel est"quenché"avec du méthanol puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'AcOEt et lavé avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. La phase organique est lavée avec

une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par plaque préparative (élution : CH2Cl2/MeOH : 95/5) du résidu obtenu conduit à 18,5 mg (93%) de ()-10-oxo-galanthamine (14) isolés sous la forme d'une poudre blanche.

P.F. : 191-192°C S. M. H. R. (I. C., m/z) : calculée pour C17H20NO4+ : 302,13924 ; mesurée : 302,13923 I. R.. (CHC13) v (cm-') : 3557 (0-H) ; 1641 (C=0) (C=C) ; 1509 (Car-C) ; 1284 (CAr-O) S. M. (I. C., m/z) : 302 (MH+) ; 284 (M+-OH) ; 258 (M+-C2H5N) RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) b (ppm) : 6,72 (2H, s, H7, H8); 6,04 (1H, dd, J2-3 = 5,4, J2-1 = 10,2, H2) ; 5,51 (1H, d, Jl- 2 = 10,2, Hl) ; 4, 76 (1H, t large, J4a-4 = 1,8, H4a) ; 4,46 (1H, d, Jgem = 15, 9, H9) ; 4, 34 (1H, d, Jgem = 15,9, H9) ; 4,17 (1H, t large, J3-2 = 5,4, H3) ; 3,87 (3H, s, OCH3) ; 3,04 (3H, s, NCH3) ; 2,81 (1H, d, Jgem = 14, 1, H12) 2,74 (1H, d, Jgem = 14,1, H12) ; 2, 68 (1H, dd, J4-3 = 3,6, Jgem = 15,9, H4) ; 2,40 (1H, s large, OH) ; 2,11 (1H, ddd, J4-4a = 1 RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) 8 (ppm) : 171,0 (Cll) ; 146,7 (C6) ; 144,9 (C5a) ; 132,2 (C12b) ; 128,4 (C1, C2) ; 125,2 (C8a) ; 120,2 (Car) ; 112,1 (Car) ; 112,1 (Car) ; 88,4 (C4a) ; 61,6 (C3) ; 56,2 (OCH3) ; 52,1 (C9) ; 43,4 (C12a) ; 41,6 (C12) ; 36,0 (NCH3) ; 29,3 (C4) 1.8 (+)-galanthamine (1c)

À 6 mg (0,15mmol ; 5,5éq.) d'hydrure de lithium et d'aluminium en suspension dans 5 ml de DME, sont ajoutés goutte à goutte, à 0°C, 9 mg (0,06 mmol ; 1,0 éq.) de (~)- 11-oxo-galanthamine (lc) solubilisés dans 5 ml de DME.

Après 12 heures d'agitation à 50°C, le milieu réactionnel est"quenché"par une solution de dithionite de sodium à 10% puis filtré sur célite (élution chloroforme). Le filtrat obtenu est lavé avec une solution aqueuse de dithionite de sodium à 10% et extrait avec du chloroforme. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par plaque préparative (élution : CH2Cl2/MeOH : 90/10) du résidu obtenu conduit à 7 mg (80%) de ()-galanthamine (1c) isolés sous la forme d'une poudre blanche.

I. R. (CHC13) v (cm 1) : 3562 (0-H) ; 1626 (C=C) ; 1599 (Car- C) ; 1508 (Car-C) ; 1280 (Car-0) S. M. (I. C., m/z) : 287 (M+.) ; 270 (M+.-OH) ; 244 (M+.- C2H5N) ; 230 (M+.-C3H7N) ; 216 (M+.-C4HgN) RMN 1H (CDC13, 250 MHz) 8 (ppm) : 6,67 (1H, d, J1-2 = 8,3, Har) ; 6,63 (1H, d, J1-2 = 8,3, Har) ; 6,07 (1H, dd, J1-3 = l, 0, Jl-2 = 10,3, H1) ; 6,01 (1H, dd, J2-3 = 4,3, J2-1 = 10,3, H2) ; 4,62 (1H, s large, H4a) ; 4,14 (1H, t large, J = 5, 0, H3) ; 4,11 (1H, d, Jgem = 15,3, H9) ; 3,84 (3H, S, OCH3) ;

3,70 (1H, d, Jgem = 15,3, H9) ; 3,30 (1H, td, J11-12 = 1, 5, Jgem = 14,3, H11); 3, 07 (1H, dt, J11-12 = 3, 5, Jgem = 14,3, Hll) ; 2, 69 (1H, dt, J4-4a= 2,0, Jgem = 15,8, H4) ; 2,48 (1H, s large, OH) ; 2,41 (3H, s, NCH) ; 2,12 (1H, dd, J12-11 = 3,5, Jgem = 13,5, H12) ; 2,01 (1H, ddd, J4-4a = 2, 0, J4- 5,0, Gem-15, 8, H4) ; 1,59 (1H, ddd, J12-11 = 1, 5, Ji2-n = 3,5, Jgem = 13,5, H9) RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 8 (ppm) : 146,0 (C6) 144,3 (C5a) ; 133,2 (C12b) ; 129,2 (C8a) ; 127,8 (Cl) ; 127, 0 (C2) ; 122,3 (C8) ; 111,4 (C7) ; 88,9 (C4a) ; 62,2 (C3) ; 60, 6 (C9) ; 56, 1 (OCH3) ; 53, 9 (Cll) ; 48, 3 (C12a) 42, 0 (NCH3) ; 33, 8 (C12) ; 30, 1 (C4) Exemple 2 : Synthèse totale d'azagalanthamine 2.1 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl)-N- (2'-iodo-6'- méthoxy-phényl)-acétamide (16) À une solution d'acide (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn- 8yl) acétique (567 mg ; 2,86 mmol ; 1 éq) (7) et de 2- iodo-6-méthoxyaniline (1 g ; 2,86 mmol ; 1 éq) dans du dichlorométhane anhydre (30 mL) sont ajoutés de l'iodure de 2-chloro-1-méthylpyridinium (1,46 g ; 5,73 mmol ; 2 éq) et de la triéthylamine (3,98 mL ; 28,65 mmol ; 10 éq). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 20 heures.

Après refroidissement et acidification avec une solution

de HCl 1N jusqu'à pH = 5-6, le mélange est extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide.

La purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 4/6) conduit à 1,10 g de 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl)-N-(2'- iodo-6'-méthoxy-phényl)-acétamide (16) sous la forme d'une mousse jaune (rendement : 90 %).

Analyse élémentaire calculée pour C17H2oINO4 (P. M. : 429,25) C : 47,57 ; H : 4,70 ; N : 3,26 ; : 14, 91 ; mesurée C : 47,39 H 4,59 ; N : 3,01 ; 0 15,16.

I. R. (CHCl3) v (cm-1) : 3382 (N-H) ; 1687 (C=O).

S. M. (E. S.) m/z : 429,8 [M+H] +.

R. M. N. 1H (CDC13 ; 300 MHz) b (ppm) : 7,43 (dd, J=8,0, J=1, 2 ; 1H ; H3') ; 7,18 (sl ; 1H ; NH) ; 6,98 (t, J=8,0 ; 1H ; H4') ; 6,91 (dd, J=8,0, J=1, 2 ; 1H ; H5') ; 5,72 (s1; 1H; H4) ; 3,99 (s ; 4H ; Hdioxolane) ; 3,80 (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 15 (s ; 2H ; H2) ; 2,45 (sl ; 1H ; H8) ; 2,37 (sl ; 1H ; H5) ; 2,37 (sl ; 2H ; H6) ; 1,85 (t, J=6, 4 ; 2H ; H7).

R. M. N. 13C (CDCl3i 62,9 MHz) 8 (ppm) : 169,2 (C (O) NH) ; 155,5 (C6') ; 132,9 (C1') ; 130,8 (C3') ; 129,6 (C4') ; 128,1 (C8) ; 124,9 (C7) ; 111,7 (C5') ; 107,7 (C5) 9D, 8 (C2') ; 64,8 (Cdioxolane) ; 56,1 (OCH3) ; 45,7 (C2) ; 35,9 (C6) ; 38,2 (C4) ; 35,0 (C3).

2.2 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl)-N-(2'-iodo-6'- méthoxyphényN-méthyl-acétamide (17)

À une solution de 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8- yl)-N- (2'-iodo-6'-méthoxy-phényl)-acétamide (16) (1,88 g ; 4, 39 mmol ; 1 éq.) dans 150 mL de tétrahydrofurane (THF) anhydre est ajoutée goutte à goutte à 0°C une suspension de NaH (263 mg ; 10,98 mmol ; 2,5 éq.) dans le THF anhydre (120 mL). Après 15 minutes, le milieu réactionnel est laissé remonter à température ambiante et le sulfate de diméthyle (1,04 mL ; 0,2 mmol ; 2, 5 éq.). est ajouté. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis la réaction est arrêtée par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. Après extraction avec de l'éther, les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide.

La purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 4/6) du résidu obtenu permet d'obtenir 26,9 mg du produit 2- (1, 4- dioxaspiro [4.5] dec-7-èn-8-yl)-N- (2'-iodo-6'-méthoxy- phényl)-N-méthyl-acétamide (17) sous la forme d'une huile incolore (rendement : 86%). Le spectre RMN 1H révèle qu'il s'agit d'un mélange de deux rotamères en proportion 1 : 4 environ.

Analyse élémentaire calculée pour C18H22IN04 (P. M.

443,28) C : 48,77 ; H : 5,00 ; mesurée : C 48, 98 ; H : 4,88.

I. R. (CHC13) v (CM-1) : 1652 (C=O) ; 1602 (C=C).

S. M. (E. S.) m/z : 443,9 [M+H] +.

R. M. N. 1H (CDCl3 ; 300 MHz) 8 (ppm) pour le rotamère majoritaire : 7,44 (dd, J=8,0, J=1, 3 ; 1H ; H3') ; 7, 01 (t, J=8,0 ; 1H ; H4') ; 6, 90 (dd, J=8, 0, J=1, 3 ; 1H ; H5') ; 5,06 (sl ; 1H ; H7) ; 3,94 (s ; 4H ; Hdioxolane) ; 3,81 (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 08 (s ; 3H ; NCH3) ; 2,73-2,65 (système AB, Jab=15,0 ; 2H ; H2a et H2b) ; 2,21 (sl ; 2H ; H3) ; 2,19 (sl ; 2H ; H6) ; 1,78 (m ; 2H ; H4).

R. M. N. 13C (CDC13 ; 75,4 MHz) 8 (ppm) pour le rotamère majoritaire : 171,3 (C (O) NMe) ; 156,3 (C6') 134,8 (C1') ; 131, 1 (C8) ; 131,0 (C3') ; 130,7 (C4') ; 122, 5 (C7) ; 111,7 (C5') ; 107,9 (C5) ; 101,7 (C2') ; 64,3 (Cdioxolane) ; 55, 9 (OCH3) ; 42, 2 (C2) ; 35, 8 (C6) ; 34,5 (NCH3) ; 31,0 (C4) ; 27,5 (C3).

2.3 8-méthoxy-1-méthyl-3, 9', 10'-dihydro-1H-1', 4'- dioxaspiro-quinolin-2-one- [4. 8']-déc-6'-ène (18)

Une solution de tris (dibenzylidènacétone) dipalladium (36,8 mg ; 0, 04 mmol ; 0,05 éq.) et de'1, 2- bis (diphénylphosphino) éthane (32,1 mg ; 0,08 mmol ; 0, 1 éq.) dans le diméthylacétamide anhydre (10 mL) est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 15 minutes. Une solution de 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-7- <BR> <BR> <BR> <BR> èn-8-yl)-N-(2'-iodo-6'-méthoxy-phényl)-N-méthyl-acétami de (17) (357 mg ; 0,81 mmol ; 1 éq.) et de 1,2,2,6,6- pentaméthylpipéridine (582 uL ; 3,22 mmol ; 4 éq.) dans le diméthyl-acétamide anhydre (30 mL) est alors ajoutée goutte à goutte et le milieu réactionnel est porté à 110°C pendant 23 heures. Après refroidissement à température ambiante, ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée et extraction avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide.

Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle 4/6) 15,0 mg du produit 8-méthoxy-1-méthyl-3, 9', 10'-dihydro-lH-1', 4'- dioxaspiro-quinolin-2-one- [4. 8']-déc-6'-ène (18) sont obtenus sous la forme d'une huile jaune pâle (rendement : 80%).

S. M. H. R (I. C., m/z) : calculée pour C18H21NO4+ : 315,15 ; mesurée : 315,14794.

I. R. (CHC13) v (cm 1) : 1659 (C=Olactame).

S. M. (E. S.) m/z : 316,2 [M+H] + ; 338,2 [M+Na] + R. M. N. 1H (CDC13 ; 300 MHz) 8 (ppm) : 7,04 (t, J=8,0 ; 1H ; H6) ; 6,88 (dd, J=8,0, J=1, 3 ; 1H ; H5) ; 6, 82 (dd, J=8,0, J=1, 3 ; 1H ; H7) ; 5,88 (d, J=10,0 ; 1H H6') ; 5,62 (d, J=10,0 ; 1H ; H7') ; 4,03-3,90 (m ; 4H ;

Hdioxolane) ; 3,85 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,39 (s ; 3H ; NCH3) ; 2,58-2,48 (système AB, Jab=15,0 ; 2H ; H3a et H3b) 1,85-1,73 (m ; 4H ; H9'et H10').

R. M. N. 13C (CDC13 ; 75,4 MHz) 8 (ppm) : 170,1 (C (O) NMe) ; 150,4 (C8) ; 136,2 (C7') ; 135,0 (C8a) ; 130,5 (C6') ; 130,2 (C4a) ; 124,8 (C6) ; 119,4 (C5) ; 112,4 (C7) ; 105,3 (C5') ; 64,8 et 64,6 (Cdioxolane) ; 56,2 (OCH3) ; 44,0 (C3) ;'39, 2 (C4) ; 34,7 (NCH3) ; 30,4 et 30,0 (C9'et C10').

2.4 8-méthoxy-1-méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4']-cyclohex-5'-èn-1'-one (19) À 1,10 g (3,49 mmol ; 1, 0 éq.) de 8-méthoxy-1-méthyl- 3,9', 10'-dihydro-lH-1', 4'-dioxaspiro-quinolin-2-one- [4.8']-déc-6'-ène (18) solubilisé dans 60 ml de CH2CI2 anhydre est ajouté 1,15 g (3,49 mmol ; 1,0 éq.) de tétrafluoroborate de triphénylcarbénium. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis extrait avec du CH2C12.

La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution. : Heptane/AcOEt : 4/6) du résidu obtenu conduit à 898,. 5 mg de 8-méthoxy-1-méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4']-cyclohex-5'-èn-l'-one (19) isolés sous forme d'une mousse jaune (rendement : 95 %).

S. M. H. R. (I. C., m/z) : calculée pour C16Hl7NO3+ : 271,12 ; mesurée : 271,12114.

I. R. (CHCl3) v (cm-1) : 3000 (C-H) ; 1677 (C=Oamide ; C=Oènone) ; 1370 (C=C) ; 1262 (C-OMe) ; 1086 (C-H. Ar).

S. M. (I. E.) m/z : 271 [M+#].

R. M. N. 1H (CDC13 ; 250 MHz) 8 (ppm) : 7,08 (q ; J = 8, 4 ; J = 7,6 ; 1H ; H6) ; 6,96 (q ; J = 8,4 ; J = 1, 4 ; lu ; H5) ; 6,77 (q ; J = 7,6 ; J = 1,4 ; 1H ; H7) ; 6, 63 (d ; J = 10, 2 ; 1H ; H5') ; 3,88 (s ; 3H ; OCH3) ; 3, 42 (s 3H ; NCH3) ; 2,68 (système AB ; 2H, H3a et H3b Jab = 15,1) 2, 43 (m ; 2H ; H3') ; 2,10 (t ; J = 6, 9 ; 2H ; H2')'.

R. M. N. 13C (CDC13 ; 75,4 MHz) 8 (ppm) : 198,8 (C1') ; 169, 0 (C2) ; 152, 4 (C5') ; 150, 6 (C8) ; 132,6 (C8a) ; 131, 1 (C6') ; 130, 1 (C4a) ; 125, 1 (C6) ; 118, 5 (C7) ; 112, 8 (C5) ; 56, 1 (OCH3) ; 43, Ô (C3) ; 39,8 (C4) ; 34,7 (NCH3) ; 33,8 (C2') ; 31,5 (C3').

2.5 8-méthoxy-1-méthyl-3, 4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4.4']-cyclohex-2', 5'-dièn-1'-one (20) À 120 mg (0,44 mmol ; 1,0 éq.) de 8-méthoxy-1-méthyl- 3,4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4. 4']-cyclohex-5'-èn-l'- one 19 en solution dans 10 ml de chlorobenzène contenant 400 mg d'alumine et 400 mg de silice, sont ajoutés 637 mg (1,77 mmol ; 4,0 éq.) d'anhydride de benzènesélininique.

Après 24 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est filtré sur fritté, lavé avec du MeOH et évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris et extrait avec du CH2C12, la phase aqueuse étant saturée en chlorure de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. La purification par flash-chromatographie sur gel de silice (élution : Heptane/Acétate d'éthyle : 3,5/6,5) du résidu obtenu conduit à 73 mg de 8-méthoxy-1-méthyl-3, 4-dihydro- <BR> <BR> <BR> 1H-quinolin-2-one- [4. 4']-cyclohex-2', 5'-dièn-l'-one. (20) isolés sous forme d'une mousse jaune (rendement : 61 %).

Analyse élémentaire calculée pour C16H15N03 (P. M. : 269)' C : 71,36 ; H : 5,61 ; N : 5, 20 ; O : 17,82 ; mesurée : C : 69,33 ; H : 5,58 ; N : 5,19 ; O : 17,38.

I. R. (CHCl3) v (cm-1) : 2962 (C-H) ; 1669 (C=Offlidei C=Odiènone) ; 1600 (C=C) ; 1370 (C-N) ; 1261 (C-OCH3) ; 1097 (C-H. Ar).

S. M. (I. E.) m/z : 269 [M+- R. M. N. 1H (CDC13 ; 300 MHz) 8 (ppm) : 7,06 (q ; J = 7, 9 ; J = 8,1 ; 1H ; H6) ; 6,95 (q ; J = 8,3 ; J = 1, 3 ; 1H. ; H7) ; 6,89 (d ; J = 9,8 ; 2H ; H3'et H5') ; 6, 65 (q ; J = 1, 0 ; J = 7,6 ; 1H ; H5) ; 6,37 (d ; J = 9,8 ; 2H ; H2' et H6') ; 3, 88 (s ; 3H ; OCH3) ; 3,47 (s ; 3H ; NCH3) ; 2,70 (s ; 2H ; H3).- R. M. N. 13C (CDC13 ; 75,4 MHz) 5 (ppm) : 185,0 (Cl') ; 168, 2 (C2') ; 150,4 (C8) ; 149,0 (C3'/C5') ; 130,4 (C4a) ; 129,8 (C2'/C6') ; 129,3 (C8a) ; 125,5 (C6) ; 118,2 (C5) ; 113,3 (C7) ; 56,0 (OCH3) ; 43,5 (C3) ; 34,7 (NCH3).

2.6 (+)-11-oxo-azanarwédine (21) Ce composé est préparé à partir de la 8-méthoxy-1- méthyl-3,4-dihydro-lH-quinolin-2-one- [4. 4']-cyclohex- 2', 5'-dièn-1'-one (20) selon le mode opératoire décrit aux étapes 1.5 et 1.6 de l'exemple 1.

2.7 (+) azagalanthamine (22) Ce composé est obtenu à partir de (21) selon le mode opératoire décrit aux étapes 1.7 et 1.8 de l'exemple. l.