Fig. 1 : Strukturformel von Hydroxytriendion Eine besondere Form von transdermalen Formulierungen sind Transdermalsysteme.

Der Begriff"Transdermalsystem"wird im Sinne der Anmeldung in einer engen Definition für alle transdermalen Pflasterformulierungen verwendet.

Üblicherweise werden Transdermalsysteme in Matrix-Transdermalsysteme und Membran-Transdermalsysteme unterteilt.

Matrix-Transdermalsysteme bestehen im einfachsten Fall aus drei parallel übereinander angeordneten Schichten, nämlich einer Rückschicht, einer Matrix und einer Abziehschicht. Letztere, die üblicherweise aus Kunststofffolie oder beschichtetem Papier besteht, wird vor der Applikation des Transdermalsystems auf die Haut entfernt. Die Matrix enthält den zu applizierenden Wirkstoff und hat üblicherweise gleichzeitig adhäsive Eigenschaften. Sollte die Matrix nicht adhäsiv genug sein, um zuverlässig an dem Hautbereich anzuhaften, auf den das Transdermalsystem appliziert werden soll, kann zwischen Matrix und Abziehschicht noch eine Kleberschicht vorgesehen werden.

Membran-Transdermalsysteme bestehen im einfachsten Fall aus vier Schichten, nämlich einer Rückschicht, einem Reservoir, einer Membran und einer Abziehschicht. Das Reservoir, das Wirk-und Hilfsstoffe enthalten kann, wird üblicherweise vollständig von Rückschicht und Membran umgeben. Die Inhaltsstoffe aus dem Reservoir können durch die Membran hindurch freigesetzt werden. Da eine Reihe von Membranen von sich aus nicht ausreichend adhäsiv sind, um an dem Hautbereich anzuhaften, auf den das Transdermalsystem appliziert werden soll, wird in der Regel zwischen Membran und Abziehschicht (zumindest im Randbereich) noch eine Kleberschicht vorgesehen.

Es ist bekannt, dass Gestagene transdermal appliziert werden können.

Die bisher in Formulierungen für transdermale Systeme eingesetzten Gestagene weisen jedoch in der Regel relativ niedrige Löslichkeiten in den verwendeten Matrizes auf, z. B. Gestoden oder Levonorgestrei ca. 1 %. Ein kristallfreies Transdermalsystem ist mit diesen Gestagenen nur herstellbar, wenn der Gehalt an Gestagen in der Matrix die Sättigungskonzentration nicht deutlich überschreitet.

Oft wird aber ein hoher Gehalt an Gestagen in der Matrix angestrebt, um ausreichende transdermale Hautflüsse zu erzielen.

Andere Gestagene besitzen zwar eine höhere Löslichkeit, wie z. B.

Norethistosteron (ca. 7 %), aber ihre gestagene Potenz ist vergleichsweise gering.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Transdermalsystem mit einem hohen Gehalt an hoch potenten Gestagenen in gelöster Form zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Transdermalsystem mit einem Gehalt an dem hochpotenten Gestagen (21 S)-21-Hydroxy-21-methyl-14, 17- ethano-19-norpregna-4, 9,15-trien-3,20-dion (Hydroxytriendion) gelöst.

Die Erfindung sieht in einer Ausführungsform vor, dass (21S)-21-Hydroxy-21- methyl-14, 17-ethano-19-norpregna-4, 9,15-trien-3,20-dion in einer Matrix, insbesondere einer Klebstoffmatrix vorliegt.

Als medizinisch akzeptable Kleber können beispielsweise Polyacrylat-, Silikon- oder Polyisobutylen-Kleber eingesetzt werden. Darüber hinaus sind aber auch Polyurethane, Block-Copolymere auf Styrenbasis und weitere organische Polymere einsetzbar.

Bevorzugt sind Polyacrylatkleber.

Polyacrylat im Sinne des Patentes ist Oberbegriff für alle Polymere (Homo-und Copolymere), die Acrylsäure bzw. Acrylsäurederivate enthalten.

Besonders bevorzugt sind Vinylacetat-Acrylat-Copolymere und Acrylat- Vinylpyrrolidon-Copolymere. Am bevorzugtesten 2-Ethylhexylacrylat- Hydroxyethylacrylat-Copolymere (Gelvao) sowie Copolymere der vorgenannten Verbindungen mit weiteren Substanzen wie beispielsweise Vinylacetat und 2- Ethylhexylacrylat-N-vinyl-2-pyrrolidon (TSR@-Kleber der Firma Sekisui) Es ist ein Gehalt von 0,1 bis 20 Gew.-% Hydroxytriendion ((21S)-21-Hydroxy-21- methyl-14, 17-ethano-19-norpregna-4, 9,15-trien-3,20-dion), bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, in der Matrix vorgesehen.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße transdermale Formulierung Kristallisationsinhibitoren, die als Komplexbildner geeignet sind, beispielsweise feste Lösungen mit Wirkstoffen zu bilden, die Grenzflächenlöslichkeit für den Wirkstoff erhöhen und die Neigung des Wirkstoffes zur Rekristallisation nach Entfernen eines Prozesslösungsmittels oder Senkung der Temperatur herabsetzen. Der Zusatz von Kristallisationsinhibitoren ermöglicht es, höhere Wirkstoffbeladungen der Formulierung vorzunehmen, ohne dass sich Wirkstoffkristalle bilden, die nur sehr eingeschränkt für den Stofftransport in die Haut zur Verfügung stehen.

Als Kristallisationsinhibitoren sind N-Vinyllactam-Polymere wie N-Vinyl-1-Aza- cycloheptan-2-on-Homopolymer und N-Vinyl-piperidin-2-on-Homopolymer und

insbesondere Polymere des Vinylpyrrolidons, wie Polyvidon (Kollidon@), oder Co-Polymere des Vinylpyrrolidons mit Vinylacetat (Copovidone) geeignet.

Besonders bevorzugt ist ein Copovidon aus 6 Teilen Vinylpyrrolidon und 4 Teilen Vinylacetat (Kollidon@VA 64).

Der Gehalt an Kristallisationsinhibitor im erfindungsgemäßen Transdermalsystem beträgt 0,1 bis 40%, vorzugsweise 2 bis 20%.

Das erfindungsgemäße System weist vorzugsweise einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem Penetrationsverstärker auf.

Als Penetrationsverstärker können eingesetzt werden : ein-oder mehrwertige Alkohole wie Ethanol, 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol ; gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol ; Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl ; gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen wie Stearinsäure oder Ölsäure ; Fettsäureester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen oder Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen wie die Methylester, Ethylester, Isopropylester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester, tert.- Butylester oder Monoglycerinsäureester der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, Phosphatidderivate, wie Lecithin, Terpene, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether.

Besonders bevorzugte sind Laurylalkohol, 1,2-Propandiol, die Methylester und insbesondere die Isopropylester der Myristinsäure oder Ölsäure, Diisopropyladipat und Diisopropylsebacat, Laurinsäure und Ölsäure, sowie deren Gemische.

Weiterhin können auch Mischungen aus einem oder mehreren penetrations- verstärkenden Mitteln für die erfindungsgemäße transdermal wirksame Formulierung verwendet werden. Hier werden Mischungen von bis zu vier Penetrationsverstärkern eingesetzt. Bevorzugt ist der Einsatz von binären und

ternären Penetrationsverstärkergemischen. Am bevorzugtesten ist der Einsatz von binären Penetrationsverstärkergemischen aus hydrophilen mit lipophilen Penetrationsverstärkern eingesetzt.

Beispiele sind Enhancermischungen von Fettsäureestern oder Fettsäuren mit kurzkettigen, ein-oder zweiwertigen Alkoholen im Verhältnis 1 : 10 bis 10 : 1.

Bevorzugtes Mischungsverhältnis ist 3 : 1 bis 1 : 3.

Der Gehalt an Penetrationsverstärker oder Penetrationsverstärkergemisch im erfindungsgemäßen Transdermalsystem beträgt 0,5 bis 40%, vorzugsweise 5 bis 25 %.

Der Matrix können darüber hinaus auch Stabilisatoren wie Cyclodextrine, vorzugsweise das ß-Cyclodextrin und seine Derivate, zugesetzt werden.

Weiterhin ist die Erfindung bevorzugt gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an wenigstens einem Estrogen.

Als Estrogen können eingesetzt werden : Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, deren Derivate wie beispielsweise Mono-und Di-ester wie das Estradiol-3, 17ß- diproprionat.

Überraschenderweise wird mit (21S)-21-Hydroxy-21-methyl-14, 17-ethano-19- norpregna-4,9,15-trien-3,20-dion (Hydroxytriendion) erstmals ein hoch potentes Gestagen zur Verfügung gestellt, das in Transdermalsystemen, insbesondere Matrix-Transdermalsystemen auf Polyacrylatkleber-Basis, eine überraschend hohe Löslichkeit von bis zu etwa 20 Gew.-% besitzt. Mittels solcher hochbeladener Systeme können außerordentlich hohe transdermale Flüsse erzielt werden.

Die Kombination von hoher gestagener Potenz, exzellenter Matrix-Beladbarkeit und Hautpenetration des Wirkstoffes ermöglicht es, unter Einsatz von Hydroxytriendion leistungsfähige Hormonersatz-oder Fertilitätskontroll- Transdermalsysteme zur Verfügung zu stellen.

Selbstverständlich ist es möglich, in die Matrix-Transdermalsysteme weitere Hilfsstoffe einzubeziehen, wie die oben erwähnten Kristallisationsinhibitoren und Penetrationsverstärker oder Lösungsvermittler und/oder Lösungsmittel.

Darüber hinaus können Penetrationsverstärker zur Erhöhung der Hautflüsse auch vor Applikation des Transdermalsystems auf die entsprechenden Hautpartien aufgetragen werden.

Die in der vorstehenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein

Beispiele Beispiel 1 : Herstellung von Transdermalsystemen mit HydroxYtriendion Hydroxytriendion wird in ein Becherglas eingewogen und mit 25 g einer 30 % igen Lösung von Kollidon# VA 64 in 2-Propanol. Es werden 10 mi 2-Propanol zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird 5 min. gerührt. Die Mischung wird in die vorgelegte Kleberlösung (Gelva# 7881) eingetragen. Die untenstehende Tabelle gibt die im vorgelegten Volumen der Kleberlösung enthaltene Klebertrockenmasse an. Anschließend wird weitere 0,5 h gerührt. Nach polarisationsmikroskopischer Prüfung auf Kristallfreiheit wird die erhaltene Mischung mittels einer 300 um Rakel auf einen Liner aus fluorpolymerbeschichtetes Polyester (Scotchpak# 1022 Release Liner) gecoatet.

Es wird 20 min. bei 70°C getrocknet und anschließend mit einem Backing aus einem Co-Laminat von PVC-PVDC mit Polyester (Saran-Hytrel# Backing) laminiert. Aus dem erhaltenen dreischichtigen Laminat werden runde Pflaster von 10 cm2 Fläche gestanzt und in Siegelrandbeutel aus Aluminiumverbundfolie eingeschweißt. Formulierung Polyacrylatkleber Hydroxytriendion Kot) VA 64 GelVa°7881 Konz. im TDS (m/m%) Konz. im TDS (m/m%) 1 42 g 0,5 g 1 7, 5 g 15 2 41 g 1,5 g 3 7,5g 15 3 40 g 2,5 g 5 7,5 g 15 4 37,5g 5,0 g 10 7,5g 15 5 35 g 7,5 g 15 7,5 g 15 Gelvae 7881 iit eine 50 % ige Polyacrylatkleber-Lösunj in Ethylacetat (Hersteller : Fa. Solutia). In obiger Tabelle sind die Trockengewichte als Einwaage angegeben.

Scotchpak# 1022 Release Liner ist ein Produkt der Fa. 3M, St. Paul, MN, USA.

Saran-Hytrel# Backing ist ein Produkt der Fa. Bertek, St. Albans, VT, USA.

Beispiel 2 : Penetrationsstudien Die Ergebnisse der Penetrationsstudien mit den entsprechenden fünf Formulierungen mit unterschiedlichen Gehalten an Hydroxytriendion sind in den folgenden Tabellen dargestellt.

Die Messungen wurden mit folgendem in-vitro-Diffusionstest durchgeführt : Eine temperierte Franz-Durchflusszelle wird durch ein 2 cm2 großes Stück excidierte Haut von haarlosen Mäusen in ein Donor-und ein Akzeptorkompartiment geteilt, wobei das Stratum corneum der Donorseite zugewandt ist. Eine 3% ige oder 5 % ige Lösung von Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin in Puffer wird mit Hilfe einer pneumatischen Pumpe aus einem temperierten Vorratsbehälter durch das Akzeptorkompartiment gepumpt und mit Hilfe eines Fraktionssammlers in Glasvials gesammelt, die in bestimmten Zeitabständen ausgetauscht werden.

Auf der Donorseite werden die wirkstoffhaltigen Pflaster aufgeklebt.

Der Gehalt an Wirkstoffen wird in den einzelnen Fraktionen mittels HPLC/UV bzw. GC/FID bestimmt.

Der transdermale in-vitro-Hautfluss wird in ng/cm2/h angegeben : Formulierung 1 : 1 % Hydroxytriendion [h] 1 2 3 4 MW SD CV 1 2 1 0 0 1 1 86, 6% 3 16 13 2 6 9 6 70,4% 5 55 36 11 27 32 18 57,2% 10 110 57 45 72 71 28 39,8 % 18 79 59 51 76 66 13 20,2% 26 77 44 48 111 70 31 44,3 % 34 56 32 47 52 47 11 22,6% 42 62 26 40 51 45 15 33,9 % 50 40 20 39 42 35 10 29,0% Formulierung 2 : 3 % Hydroxytriendion [h] 1 2 3 4 MW SD CV 1 1 1 0 1 1 0 71, 1 % 3 20 24 4 16 16 9 54,3 % 5 64 111 17 61 63 38 60, 6 % 10 118 171 109 207 151 46 30, 6 % 18 118 144 166 161 148 22 14, 6 % 26 106 147 197 158 152 37 24,5 % 34 71 115 160 142 122 39 31,8 % 42 54 114 120 116 101 31 30,9 % 50 46 91 68 103 77 25 32,8 % Formulierung 3 : 5 % Hydroxytriendion [h] 1 2 3 4 MW SD CV 1 2 1 1 2 1 1 67,3% 3 33 18 13 24 22 8 38,3 % 5 104 57 48 86 74 26 34,9 % 10 177 212 302 251 236 54 22, 8 % 18 168 280 228 345 255 75 29, 4 % 26 168 393 231 393 296 115 38, 7 % 34 196 206 240 263 226 31 13, 7 % 42 152 162 182 180 169 15 8, 7 % 50 147 147 221 138 163 39 23, 9 % Formulierung 4 : 10 % Hydroxytriendion [h] 1 2 3 4 MW SD CV 1 0 5 3 1 2 2 87,9% 3 16 74 60 35 46 26 55, 6 % 5 71 239 192 123 156 74 47, 6 % 10 349 466 428 477 430 58 13,5 % 18 451 262 494 291 375 115 30,8 % 26 695 269 463 242 417 209 50, 2 % 34 387 272 294 209 290 74 25,5 % 42 257 232 242 165 224 41 18,2 % 50 321 102 145 147 179 97 54,3 % Formulierung 5 : 15 % Hydroxytriendion h 1 2 4 MW SD CV 1 2 5 5 4 2 49,7 % 3 43 69 68 60 14 23,8 % 5 213 182 187 194 17 8, 6 % 10 486 408 543 479 67 14,1 % 18 374 404 276 352 67 19, 0 % 26 400 487 263 383 113 29, 0 % 34 386 218 220 275 96 35,1 % 42 261 184 174 206 48 23,1 % 50 271 176 160 202 60 29, 6 %

Die Mittelwerte und Standardabweichungen für die transdermalen in-vitro- Hautflüsse ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle II und sind in Fig. 2 graphisch dargestellt Tabelle II Mittelwerte und Standardabweichungen : [h] 1 % 3% 5% 10% 15% 1 1+1 1+0 1+1 2+2 4+2 3 9+6 16+9 22+8 46+26 60+14 5 32+18 63+38 74+26 156+74 194+17 10 71+28 151+46 236+54 430+58 479+67 18 66+13 148+22 255+75 375+115 352+67 26 70+31 152+37 296+115 417+209 383+113 34 47+11 122+39 226+31 290+74 275+96 42 45+15 101+31 169+15 224+41 206+48 50 35+10 77+25 163+39 179+97 202+60

Beispiel 3 : Vergleichsversuch zwischen Gestoden und Hvdroxvtriendion Zum Vergleich wurden dieselben Messungen der transdermalen in-vitro- Haufflüsse-bei ansonsten gleicher Formulierung-mit Gestoden (GTD) durchgeführt. Die entsprechenden Ergebnisse ergeben sich aus den nachfolgenden Tabellen.

Transdermale in-vitro-Hautfluss in ng/cm2/h (1 % Gew.-% Gestoden) [h] 1 2 3 4 MW SD CV 1 0 0 0 0 0 0 3 1 4 2 5 3 2 64,3 % 5 5 31 14 18 17 11 64,3 % 10 39 72 80 58 62 18 28,6% 18 77 46 110 36 67 34 49,8 % 26 120 45 111 33 77 45 57,8 % 34 50 39 83 31 51 23 44,6% 42 47 33 74 25 45 22 49,0 % 50 37 27 44 22 32 10 30, 0 %

Ein Matrix-TDS, in dem der Wirkstoff in gelöster Form vorliegt, lässt sich gemäß Beispiel 1 mit Gestoden lediglich bis ca. 1 % (m/m) herstellen. Darüber hinaus kommt es zu Rekristallisationserscheinungen des Gestodens. Der Hautfluss lässt sich nicht entscheidend steigern.

Zwar sind die Hautflüsse für 1 %-Matrix-TDS zwischen Hydroxytriendion und Gestoden vergleichbar, doch lassen sich die Hautflüsse von Hydroxytriendion deutlich steigern dadurch dass, Hydroxytriendion in den erfindungsgemäßen Matrix-TDS bis ca. 20 % (m/m) gelöst beladbar ist.