Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme (TTS) zur Verabreichung von Sexualhormonen, welche Testo- steron und eine Mischung von hautpenetrationsverbessernden Substanzen enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfah- ren für die Herstellung solcher TTS.

Testosteron gehört zur Gruppe der Sexualhormone ; es ist das stärkste natürliche Androgen. Die tägliche Testosteronpro- duktion beträgt beim Mann etwa 7 mg (entsprechend 24 umol) und bei Frauen etwa 10 % dieser Menge. Im Blut ist Testo- steron zu 98 % an Transportproteine gebunden. Die Testoste- ron-Serumkonzentrationen betragen bei Männern 3 bis 10 ug/1, entsprechend 10 bis 35 nmol/l.

Sinkt die Serumkonzentration des Testosterons bei Männern unter einen Wert von 10 nmol/l, so spricht man vom Krank- heitsbild des Hypogonadismus, welches vor allem durch eine unvollkommene oder fehlende Ausbildung oder sekundäre Rück- bildung der primären oder sekundären Geschlechtsmerkmale gekennzeichnet ist. Die Therapie des testosteronmangelbe- dingten Hypogonadismus besteht in der Substitution von Testosteron.

Aufgrund seiner kurzen Plasmahalbwertszeit (ca. 80 min) und der intensiven first-pass-Metabolisierung ist eine orale Applikation von Testosteron nicht möglich. In der Regel wird es in Form einer geeigneten Esterverbindung durch in- tramuskuläre Injektion verabreicht.

Andererseits scheint Testosteron aufgrund seiner physiko- chemischen Eigenschaften zur transdermalen Applikation ge- eignet zu sein. Allerdings ist hierbei zu beachten, daß die

Therapie möglichst unauffällig und diskret erfolgen kann, da der Hypogonadismus eine für den Betroffenen sehr bela- stende Krankheit darstellt und zur sozialen Ausgrenzung des Betroffenen oder zum Rückzug aus dem sozialen Umfeld führen kann. Dies ist auch bei der Gestaltung eines transdermalen therapeutischen Systems zu berücksichtigen, um die Compli- ance und damit den Therapie-Erfolg sicherzustellen.

Beispielsweise sind transdermale therapeutische Systeme be- kannt, die zur Applikation auf das Skrotum bestimmt sind.

Hierbei ist häufig eine Vorbehandlung des Skrotums durch Entfernung der Behaarung erforderlich, wodurch die Benut- zerfreundlichkeit und Akzeptanz solcher Systeme beeinträch- tigt wird.

Alternativ hierzu existieren transdermale therapeutische Systeme, die als Reservoirsysteme konzipiert sind. Bei der- artigen Systemen liegt Testosteron in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, gelöst vor. Die Abgabe des Testosterons an die Haut wird mittels einer Kontrollmembran gesteuert. Solche membrangesteuerten Systeme haben den Vor- teil, daß sie wie andere aus dem Stand der Technik bekann- ten TTS auf die Haut appliziert werden können. Sie sind al- lerdings mit dem Nachteil behaftet, daß es im Falle einer Schädigung der Membran zu einem sogenannten lDose dumpingl' kommen kann, d. h. der Inhalt des Wirkstoffreservoirs wird innerhalb kurzer Zeit durch die geschädigte Membran hin- durch an die Haut abgegeben, wodurch es zu einer vorüberge- henden Überdosierung kommen kann. Darüber hinaus wirken die für das Wirkstoffreservoir üblicherweise verwendeten Lö- sungsmittel, wie z. B. Alkohole, in den dort verwendeten hohen Konzentrationen häufig hautreizend und verursachen Rötungen und Juckreiz am Applikationsort.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, wel-

ches die kontinuierliche Abgabe von Testosteron an die Haut ermöglicht, und das nicht mit den vorstehend beschriebenen Nachteilen behaftet ist.

Diese Aufgabe wird durch ein transdermales therapeutisches System (TTS) mit den im Oberbegriff des Anspruchs l genann- ten Merkmalen gelöst, dessen haftklebende Polymermatrix Testosteron und zusätzlich eine Mischung aus mindestens zwei die Hautpenetration verbessernden Substanzen enthält, nämlich mindestens einen penetrationsfördernden Stoff aus der Fettalkoholester und Fettsäureester umfassenden Gruppe und mindestens einen leicht flüchtigen penetrationsfördern- den Stoff. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind so- wohl das Hormon als auch die penetrationsfördernden Zusatz- stoffe in der haftklebenden Polymermatrix homogen verteilt.

Im Rahmen der der Erfindung zugrunde liegenden Untersuchun- gen hat sich gezeigt, daß bestimmte Mischungen von Permea- tionsenhancern (= hautpenetrationsfördernde Substanzen) ei- ne optimale penetrationsfördernde Wirkung für Testosteron bewirken. Dabei handelt es sich um Mischungen aus minde- stens einem Fettalkoholester und/oder Fettsäureester, und einer oder mehreren leicht flüchtigen Substanz (en). Als leicht flüchtige Enhancersubstanzen eignen sich insbesonde- re Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethylenglycol- monoethylether), DEET (= N, N-Diethyl-m-Toluolamid), Solke- tal, Ethanol, 1, 2-Propandiol oder andere kurzkettige Alko- hole (d. h. Alkohole mit bis zu 6 C-Atomen), sowie Menthol und andere ätherische Öle oder Bestandteile ätherischer Öle.

Als Fettalkoholester wird vorzugsweise Ethyloleat verwen- det, oder ein Fettalkoholester, der aus der Ethyllaurat, Ethylpalmitat, Ethyllactat, Propyllactat, Propylpalmitat,

Propyllaurat, Propyloleat usw. umfassenden Reihe von Ver- bindungen ausgewählt ist.

Als Fettsäureester werden vorzugsweise solche verwendet, die aus der Ölsäureethylester, Ölsäuremethylester, Laurin- säuremethylester, Laurinsäureethylester, Adipinsäuremethy- lester, Adipinsäureethylester usw. enthaltenden Reihe von Verbindungen ausgewählt sind.

Als besonders geeignet haben sich penetrationsfördernde Mi- schungen der genannten Art erwiesen, bei denen der/die Stoff (e) aus der Fettalkoholester und Fettsäureester umfas- senden Gruppe und der/die leicht flüchtigen Stoffe in einem relativen Mengenverhältnis von 1 : 2 bis 2 : 1 vorliegen.

Der Anteil des/der leicht flüchtigen penetrationsfördernden Stoffe (s) beträgt dabei vorzugsweise 10 bis 20 Gew.-%, be- sonders bevorzugt 15 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Wirkstoffmatrix. Der Anteil des/der penetrationsfördernden Stoffe (s) aus der Fettalkoholester und Fettsäureester um- fassenden Gruppe beträgt vorzugsweise 5 bis 20 Gew.-%, be- sonders bevorzugt 6 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Matrix (d. h. ohne Berücksichtigung des Vlieses, der Rück- schicht und der ablösbaren Schutzschicht).

Des weiteren hat sich herausgestellt, daß durch Zusatz von Nicotinsäureamid zu den erfindungsgemäßen TTS eine weitere Steigerung der Hautpermeationsrate bewirkt werden kann. Die Konzentration des Nicotinsäureamids liegt dabei vorzugswei- se im Bereich von 2 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 3 bis 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die wirk- stoffhaltige Matrix.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen testosteronhaltigen TTS mindestens einen penetrationsfördernden Stoff aus der Fettalkoholester und Fettsäureester umfassenden Gruppe in einer Gesamtkon-

zentration von 5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 6 bis 10 Gew.-%, sowie mindestens einen aus der Isopropoylidenglycerol, DEET, Transcutol und kurzkettige Alkohole umfassenden Grup- pe ausgewählten Stoff in einer Gesamtkonzentration von 10 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 20 Gew.-%, und zusätzlich Nicotinsäureamid in einer Konzentration von 2 bis 10 Gew.- %, vorzugsweise 3 bis 5 Gew.-%. Die angegebenen Prozentan- gaben beziehen sich auf die Matrix.

Der Gehalt an Testosteron liegt bei den erfindungsgemäßen Systemen bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-%, beson- ders bevorzugt im Bereich von 1 bis 5 Gew.-%, jeweils bezo- gen auf die Matrix. Unter"Testosteron"werden auch Testo- steron-Ester verstanden. Als Testosteron-Ester kommen ins- besondere Testosteron-Acetat und Testosteronpropionat in Betracht.

Als haftklebende Matrix wird vorzugsweise eine Polymer- schicht verwendet, die auf der Basis von haftklebenden Po- lymeren aus der Gruppe der Polyacrylate hergestellt ist.

Darüber hinaus können auch auf der Basis von Haftschmelz- klebern hergestellte Beschichtungen als haftklebende Matrix verwendet werden.

Die haftklebende Polymermatrix kann neben dem/den Poly- mer (en), dem Wirkstoff und den Enhancersubstanzen noch wei- tere Hilfsstoffe enthalten, die dem Fachmann bekannt sind.

Ansonsten besteht die Matrix im wesentlichen aus haftkle- benden Polymeren.

Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform sieht vor, daß die erfindungsgemäßen testosteronhaltigen TTS ein Antioxi- dans oder eine Antioxidans-Kombination enthalten, wobei der Anteil dieser Stoffe vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, beson- ders bevorzugt 0, 3 bis l Gew.-% beträgt, jeweils bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrix. Als Antioxidans für testo-

steronhaltige TTS eignen sich vorzugsweise Tocopherol und Ascorbylpalmitat.

Auf der hautabgewandten Seite ist die wirkstoffhaltige Po- lymermatrix mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht bedeckt, die mit der Matrix verbunden ist.

Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha- lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautver- trägliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl- acetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropy- len, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr.

Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metal- len, insbesondere Aluminium.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die- selben Materialien verwendet werden wie für die Rück- schicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Ober- flächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar aus- gerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbaren Schutz- schichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes Papier oder Cellophan (Cellulosehydrat) verwendet werden.

Bei der Herstellung von TTS, welche eine wirkstoffhaltige Matrixschicht aufweisen, wird nach dem Stand der Technik üblicherweise so verfahren, daß eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs in einem klebenden oder nicht klebenden Po- lymer hergestellt wird. Diese Lösung oder Suspension wird mittels eines geeigneten Äuftragswerks auf ein Trägermate- rial beschichtet und anschließend wird das vorhandene Lö- sungsmittel durch Trocknung entfernt.

Wenn die herzustellenden Matrix-Systeme, wie im vorliegen- den Fall, einen leicht flüchtigen Bestandteil enthalten, ist die beschriebene Vorgehensweise nicht möglich, da es

ansonsten zu einem Verdunsten der leicht flüchtigen Kompo- nente kommen würde. Bei der Herstellung der Polymermatrix aus der Schmelze (hot-melt-Verfahren) treten die gleichen Probleme auf.

Erfindungsgemäß wird dieses Problem dadurch gelöst, daß die flüssige Enhancer-Mischung, welche wahlweise zusätzlich den Wirkstoff Testosteron enthalten kann, in definierter Menge auf ein Vlies, Gewebe (z. B. ein textiles Gewebe) oder auf eine Trägerfolie aufgetragen wird. Dieses Vlies, Gewebe oder diese Trägerfolie wird nicht der Trocknung ausgesetzt.

Vielmehr wird das so vorbehandelte Vlies oder Gewebe, bzw. die so vorbehandelte Trägerfolie, auf eine bereits vorher hergestellte und getrocknete Polymer-Matrixschicht ka- schiert. Das Vlies oder Gewebe ist dann mit der Matrix- schicht verbunden und vorzugsweise in diese eingebettet, d. h. es ist Bestandteil der Matrix geworden.

Während der nachfolgenden Lagerung kommt es dabei zur Dif- fusion und damit zur gleichmäßigen, homogenen Verteilung des Wirkstoffs und der Enhancersubstanzen in der Polymerma- trix.

Die Mischung der penetrationsfördernden Stoffe, auch als Enhancer-Lösung bezeichnet, kann zwecks Einstellung einer für die Durchführung des vorstehend beschriebenen erfin- dungsgemäßen Verfahrens geeigneten Viskosität mit Verdik- kungsmittel oder Gelbildnern versetzt werden. Hierfür eig- nen sich vorzugsweise Substanzen aus der Polyacrylate, Po- lyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Cellulose und Cellulosederivate umfassenden Gruppe.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Her- stellungsverfahrens sieht deshalb vor, daß die Herstellung der erfindungsgemäßen Testosteron enthaltenden TTS in der Weise erfolgt, daß zunächst durch Beschichten einer Lösung

eines haftklebenden Polymers oder Polymergemisches auf eine folienförmige Unterlage und nachfolgendes Trocknen eine Po- lymermatrix hergestellt wird. Außerdem wird eine Mischung aus mindestens einem penetrationsfördernden Stoff aus der Fettalkoholester und Fettsäureester umfassenden Gruppe und mindestens einem leicht flüchtigen penetrationsfördernden Stoff zubereitet. Anschließend wird Testosteron zu der vor- genannten Mischung hinzugefügt, wobei Testosteron in der Mischung gelöst wird. Die Zugabe von Testosteron kann ent- fallen, wenn das Hormon bereits zu der Lösung des haftkle- benden Matrixpolymers hinzugegeben wurde.

Die Viskosität dieser flüssigen Enhancer-Mischung kann op- tional auf die oben beschriebene Weise eingestellt werden.

Anschließend wird die penetrationsfördernde Stoffe (und ge- gebenenfalls Testosteron) enthaltende Mischung auf ein Vlies oder Gewebe oder eine Trägerfolie aufgetragen. Dieses mit Enhancer-Mischung und gegebenenfalls Testosteron imprä- gnierte Vlies, Gewebe oder diese Trägerfolie wird auf die getrocknete Polymermatrix kaschiert, so daß es/sie sich mit dieser verbindet oder in diese eingebettet wird. In der Re- gel befindet sich das Vlies zwischen zwei Polymerschichten eingebettet ("Sandwich").

Testosteron kann bei den vorstehend beschriebenen Herstel- lungsverfahren auch in Form seiner Ester verwendet werden.

Als Testosteron-Ester kommen insbesondere Testosteron- Acetat und Testosteronpropionat in Betracht.

Als Trägerfolie kann die genannte Rückschicht dienen, oder ein für die Rückschicht geeignetes Folienmaterial, wie oben angegeben.

Das Vlies oder Gewebe ist vorzugsweise aus Viskose, Poly- ester, Polypropylen, Polyethylen, Polyamid, Cellulose, oder aus Kombinationen dieser Materialien hergestellt.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken : Beispiel l : Acrylatmatrix : 1. Testosteron 2, 00 % 2.Durotak(1) 90,70 % 3. Al-Acetylacetonat 0, 80 % 4. Nicotinsäureamid 5, 00 % 5. Tocopherol 0, 75 % 6. Ascorbylpalmitat 0, 75 % Angedickte<BR> <BR> Enhancerlösung 1. Ethyloleat 21, 70 % 2. Solketal 43g40 % 3. Plastoid B(2) 27,90 % 4.Testosteron 7,00 % Die Acrylatmatrix besitzt ein Flächengewicht von 120 g/m2 Die angedickte Enhancerlösung besitzt ein Flächengewicht von 60 g/m2 (1)Polyacrylat-Haftkleber (Fa. National Starch) (2'Copolymerisat auf der Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylestern (Hersteller : Röhm GmbH) Beispiel 2 : Als besonders geeignet hat sich ferner eine Formulierung mit der folgenden Zusammensetzung der Matrixschicht erwie- sen :

Testosteron............... 3,5 Gew.-% Nicotinsäureamid.......... 3,5 Gew.-% Polyacrylat.............. 63,0 Gew.-% Ethyloleat............... 10, 0 Gew.-% isopropylidenglycerol.... 20,0 Gew.-% (Die Prozentangaben beziehen sich auf die haftklebende Po- lymermatrix).

Die erfindungsgemäßen Testosteron enthaltenden TTS können in vorteilhafter Weise zur Substitutions-Behandlung des männlichen Hypogonadismus eingesetzt werden.

Darüber hinaus eignen sie sich zur Behandlung anderer testosteronmangelbedingter Krankheitsbilder und Symptome, z. B. zur Behandlung männlicher klimakterischer Symptome <BR> <BR> <BR> <BR> ("hormone replacement therapy/HRT"für Männer), Behand- lung der männlichen Sterilität oder der androgenmangelbe- dingten Osteoporose.

Unter Ausnutzung der durch Testosteron vermittelten anabo- len Effekte lassen sich die erfindungsgemäßen TTS auch zur unterstützenden Behandlung von HIV-Patienten (AIDS) oder von Tumorpatienten einsetzen, darüber hinaus bei anderen chronisch konsumierenden Erkrankungen oder Krankheitszu- ständen mit einer katabolen Stoffwechsellage.

Ein weiteres bevorzugtes Indikationsgebiet der erfindungs- gemäßen testosteronhaltigen TTS betrifft die Behandlung des prämenstruellen Syndroms (PMS) der Frau.