„Transdermales Therapeutisches System (TTS) enthaltend Rotigotin"

Gebiet der Erfindung

[0001 ] Die vorliegende Erfindung betrifft ein den Wirkstoff Rotigotin enthaltendes Pflaster zur transdermalen Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs Rotigotin, umfassend eine Trägerschicht (1 ), eine den Wirkstoff enthaltenden Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare Schutzfolie (4), dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) eine zusätzliche Zwischenschicht (3) flächendeckend angebracht ist. Beschreibung

[0002] Rotigotin [(-)-5, 6,7, 8-Tetrahydro-6-[propyl [2-(2-thienyl) ethyl] amino]-1 - naphtol] ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, der in der Behandlung von u.a. Morbus

Parkinson eingesetzt wird. Das einzige zur Zeit am Markt befindliche rotigotinhaltige

Arzneimittel ist ein transdermales therapeutisches System (TTS). Neupro von der Firma UCB enthält den Wirkstoff eingebettet in eine Polymermatrix, und zwar in einer Menge oberhalb der Sättigungskonzentration. Damit stellt es ein sog.„übersättigtes" System dar. Übersättigte Wirkstoff/Polymer-Systeme sind bekanntermaßen metastabil, d.h. unter ungünstigen Bedingungen kann Wirkstoff auskristallisieren: So musste durch eine Rückrufaktion für NEUPRO gestartet werden, weil aus den Plastern Wirkstoff auskristallisierte (vgl. Fig. 1 ) . Auskristallisierter Wirkstoff kann eine Vielzahl von Problemen verursachen: Zum Beispiel ist weniger Wirkstoff zur

Absorption durch die Haut verfügbar, wodurch die beabsichtigte Verabreichungsrate nicht mehr gewährleistet werden kann. Auch kann auskristallisierter Wirkstoff die Klebeeigenschaften (Adhäsion bzw. Kohäsion) der Klebematrix negativ beeinflussen. Noch heute ist für Transport und Lagerung für NEUPRO® eine Kühlkette erforderlich und es wird empfohlen, NEUPRO im Kühlschrank aufzubewahren.

[0003] Im Stand der Technik, z.B. WO 99/49852 oder WO 2004/058247 werden für die Herstellung von Rotigotin-Pflastern sog. Matrix-Systeme vorgeschlagen, bei denen der Wirkstoff in eine Matrix aus druckempfindlichem Polymerklebstoff („pressure sensitive adhesive") eingearbeitet wird. Bei der Auswahl der zu

verwendenden Polymer-Haftkleber muss dabei stets ein Komprom iss eingegangen werden, da der Kleber eine ausreichende Löslichkeit für den Wirkstoff und

gleichzeitig zufrieden stellende Klebeeigenschaften aufweisen muss. Noch verkompliziert wird die Entwicklung eines geeigneten TTS dadurch, dass Wirkstoffe in höheren Konzentrationen (Neupro® beispielsweise enthält Rotigotin-Base in einem Anteil von rund 9 Gew. %) die Klebeeigenschaften von Polymer-Matrizes erheblich beeinflussen können - so kann es zu Problemen mit der Adhäsion, der Kohäsion sowie zum Auftreten des Phänomens des„kalten Flusses" kommen.

Selbstklebende Polymere enthalten darüber hinaus oft freie funktionelle Gruppen wie Hydroxyl-(OH-) oder Carboxyl-(COOH-) Gruppen, welche mit dem Wirkstoff wechselwirken und dadurch dessen Kristallisations- sowie Freisetzungsverhalten ungünstig beeinflussen können.

[0004] Ausgehend vom Stand der Technik stellt sich die Aufgabe, ein Rotigotin-TTS bereitzustellen, welches die unabhängige Optimierung der Klebeeigenschaften sowie des Freisetzungsverhaltens ermöglicht.

[0005] Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung eines den Wirkstoff Rotigotin enthaltendes transdermalen therapeutischen Systems (TTS) mit einer wirkstoffundurchlässigen Trägerschicht (1 ), einer den Wirkstoff enthaltenden

Matrixschicht (2), und einer vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4), dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der

Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) eine Zwischenschicht (3) flächendeckend angebracht ist.

[0006] Während die Matrixschicht (2) die Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff bestimmt, werden die Klebeeigenschaften des TTS durch geeignete Wahl der Zwischenschicht (3) determiniert. Durch den erfindungsgemäßen Aufbau des TTS können so die Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff sowie die

Klebeeigenschaften des Pflasters unabhängig voneinander moduliert werden.

[0007] Da bei einem solchen System für die Matrixschicht (2) auch nicht- selbstklebende Polymere verwendet werden können, sind zudem die

Auswahlmöglichkeiten der für den Vorrat verwendbaren Polymere deutlich erhöht. Nicht-selbstklebende Polymere im Sinne dieser Erfindung sind solche, deren

Klebkraft nicht ausreicht, so dass ein erfindungsgemäßes TTS über den gesamten Verabreichungszeitraum an der menschlichen Haut -ohne weitere Hilfsmittel -haften bleibt. Beispiele für nicht-selbstklebende Polymere sind Polymere mit längeren aliphatischen Ketten und/oder solche ohne funktionelle Gruppen.

[0008] Funktionelle Gruppen wie beispielsweise Carboxylgruppen, welche in der Regel für die klebenden Eigenschaften eines Polymers verantwortlich sind, können mit basischen Wirkstoffen wie dem Rotigotin auf ungewünschte Art und Weise interagieren, z.B. durch Salzbildung. Hingegen können Polymere ohne diese funktionelle Gruppen bevorzugte Lösungs- sowie Freisetzungseigenschaften für den Wirkstoff aufweisen.

[0009] Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft daher ein TTS mit einer wirkstoffundurchlässigen Trägerschicht (1 ), einer den Wirkstoff enthaltenden Matrixschicht (2), einer vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden,

abziehbaren Schutzfolie (4) und einer zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) flächendeckend angebrachten Zwischenschicht (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) aus einem nicht selbstklebenden Polymer besteht.

[0010] Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist es, dass für die Zwischenschicht (3) auch solche Polymere verwendet werden, die aufgrund einer sehr geringen

Löslichkeit für Rotigotin als Material für den Vorrat (2) nicht ohne Weiteres in Betracht kommen.

[001 1 ] Fig. 2 zeigt den schematischen Aufbau eines TTS einer selbstklebenden Matrixschicht, enthaltend

Eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 )

Eine Rotigotin enthaltende, selbstklebende Matrixschicht (2)

- Eine zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4)

flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (3)

Mindestens eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4)

[0012] Fig. 3 zeigt den schematischen Aufbau eines TTS mit nicht-klebender Matrixschicht, enthaltend Eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 )

Eine Rotigotin enthaltende Matrixschicht, nicht klebend (2)

Eine erste, zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie

(4) flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (3)

- Mindestens eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden,

abziehbaren Schutzfolie (4)

-Eine zweite, zwischen der Matrixschicht (2) und der Trägerschicht (1 ) flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (5)

[0013] Die flächendeckende Abschirmung der Matrixschicht (2) durch die

Zwischenschicht (3) hat zudem den zusätzlichen Vorteil, dass ein direkter Kontakt des Reservoirs mit den Schnittkanten der vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernenden, abziehbaren Schutzfolie (4) vermieden wird, was beim Marktprodukt Neupro® offensichtlich zur Kristallbildung führte (siehe Fig. 1 ).

[0014] Die wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ) des erfindungsgemäßen Pflasters ist für den Wirkstoff sowie die in der wirkstoffhaltigen Schicht enthaltenen Verbindungen undurchlässig und inert, d.h. es findet auch keine Migration in die Trägerschicht statt. Die wirkstoffundurchlässige Trägerschicht kann Luft- und wasserdurchlässig sein, ist allerdings vorzugsweise okklusiv. Sie muss einerseits eine gewisse Steifigkeit aufweisen, damit sie die wirkstoffhaltige Matrixschicht (2) ausreichend stabilisiert, so dass das TTS handhabbar ist, muss andererseits aber auch eine gewisse ausreichende Flexibilität aufweisen, damit sich auch größere TTS Pflaster noch der Haut anpassen können, um einen ausreichenden Tragekomfort zu gewährleisten.

[0015] Die wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ) besteht aus Polymeren wie Polyestern (beispielsweise PET), Polyolefinen (beispielsweise PE), Polycarbonaten, Polyethylenoxiden, Polyurethanen, Polystyrolen, Polyamiden, Polyvinylacetaten sowie Polyvinylchloriden. Bevorzugt ist eine mit Aluminium bedampfte PE/PET- Trägerschicht (beispielsweise Scotchpak 1 109, 3M).

[0016] Als Materialien für die Rotigotin enthaltende Matrixschicht (2) werden filmbildende Polymere verwendet wie z.B. Polyacrylate, Ethylen/Ethylacrylat

Copolymere, Poliisobutylene (PIB), sowie Polysiloxane. Bevorzugt sind Acrylat- Copolymere, beispielsweise solche vom Typ Eudragit®.

[0017] In einer Ausführungsform wird das Rotigotin bevorzugt in Form der freien Rotigotin-Base eingesetzt.

[0018] Die wirkstoffhaltige Matrixschicht (2) kann außer dem pharmazeutischen Wirkstoff Rotigotin noch Hilfsstoffe wie Antioxidantien, Weichmacher, Permeations- förderer, Lösungsvermittler, Vernetzer, Emulgatoren, Konservierungsmittel und/oder Verdickungsmittel enthalten.

[0019] Der Wirkstoff kann in der Matrixschicht (2) gelöst und/oder dispergiert vorliegen. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff komplett in gelöster Form vor.

[0020] Die Löslichkeit der Matrixschicht (2) für den Wirkstoff Rotigotin liegt zwischen 4 und 30 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 6 und 20 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zwischen 8 und 15 Gew.-%.

[0021 ] Der Wirkstoffgehalt an Rotigotin in der Matrixschicht (2) liegt bei 4 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 6 bis 20 Gew.-%, noch weiter bevorzugt bei 8 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht.

[0022] Für die Zwischenschicht (3) eignen sich Polymere auf der Basis von

Silikonen, Polyacrylaten, Polyvinylethern, Polyisobutylenen (PIB), Styrol-lsopren-oder Butadien-Styrol-Copolymeren, Polyolefinen, Polyvinylacetaten, Polyamiden und/oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren.

[0023] Die Zwischenschicht (3) ist vorzugsweise selbstklebend und besteht bevorzugt aus einem druckempfindlichen Polymerklebstoff („pressure sensitive adhesive"), bevorzugt aus einem aminresistenten Silikonkleber wie z.B. BIO-PSA Q7-4301 oder BIO-PSA Q7-4201 (Dow Corning).

[0024] Die Zwischenschicht (3) kann optional zusätzlich Hilfsstoffe wie

Weichmacher, Füllstoffe, Vernetzer, Konservierungsmittel und/oder Lösungsmittel sowie Antioxidantien enthalten.

[0025] Die Dicke der Zwischenschicht (3) beträgt zwischen 4 und 25 pm, bevorzugt zwischen 8 und 20 pm und besonders bevorzugt zwischen 10 und 15 pm.

[0026] Die Zwischenschicht kann optional auch gleichzeitig als Kontrollmembran für den Wirkstofffluss dienen. Dabei wird die Permeation des Wirkstoffes um nicht mehr als 20%, vorzugsweise nicht mehr als 10%, reduziert. [0027] Die Zwischenschicht soll außer ihrer primären Funktion, nämlich die

Regulierung der Klebkraft, möglichst wenig mit dem Wirkstoff interagieren. Die Löslichkeit der Zwischenschicht für den Wirkstoff beträgt deshalb vorzugsweise nur 5% bis 15% der Löslichkeit der Matrixschicht, bevorzugt 5% bis 10%. Das Verhältnis der Dicke der Matrixschicht zu der Dicke der Zwischenschicht beträgt zwischen 20: 1 und 3: 1 , bevorzugt zwischen 10: 1 und 5: 1 .

[0028] Die vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare Schutzfolie (4) besteht aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern (PET), Polysiloxanen,

Polyvinyl-chlorid oder Polyurethan oder gegebenenfalls aus behandelten

Papierfasern und ist bevorzugterweise Silikon-, fluorsilikon-oder fluorcarbon- polymerbeschichtet. Bevorzugt ist fluorpolymerbeschichteter PET-Liner

(Beispielsweise Scotchpak 1022, 3M).

[0029] Für die zweite Zwischenschicht (5) eignen sich prinzipiell die gleichen Materialien wie für die erste Zwischenschicht (3). Vorzugsweise bestehen beide aus dem selben Material.

[0030] Das TTS weist vorzugsweise einen Aufbau auf wie in Fig. 1 oder Fig. 2 dargestellt. Das TTS kann aber zusätzlich eine klebende Folie („Overtape") aufweisen, mit welchem das TTS auf der Haut fixiert wird.

[0031 ] Das TTS hat eine Größe von 5 bis 100 cm ² , bevorzugt 10 bis 50 cm ² . Das Flächengewicht des TTS (ohne die abziehbare Schutzfolie) beträgt 20 bis 150 g/cm ² , bevorzugt 30 bis 100 g/cm ² , besonders bevorzugt 40 bis 70 g/cm ² .

[0032] In einer bevorzugten Ausführungsform hat das TTS eine Klebkraft von zwischen 5 N/25 mm ² und 100 N/25 mm ² , bevorzugt zwischen 10 N/25 mm ² und 50 N/25 mm ² . Die Bestimmung der Klebkraft erfolgt mittels bekannter Standardverfahren (z.B. ASTM D 1000-99).

[0033] Das erfindungsgemäße Pflaster eignet sich für die transdermale

Verabreichung von Rotigotin über 12h bis zu 3 Tagen, das heißt der Tragezeitraum eines Pflasters erstreckt sich über diesen Zeitraum. Bevorzugt ist ein Tragezeitraum von 24h bis 48h. Bevorzugte Freisetzungsraten liegen über einen wesentlichen Teil des Verabreichungszeitraums im Bereich von 0,05 g/h bis 1 g/h, bevorzugt 0, 1 bis 0,5 pg/h.

[0034] Das TTS ruft in einer bevorzugten Ausführungsform eine mittlere maximale Plasmakonzentration (c _max ) von Rotigotin von 0, 1 bis 150 ng/mL, bevorzugt 0,5 bis 100 ng/mL, hervor. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform erzeugt das TTS nach wiederholten Einzelapplikationen eine AUC von 4,0 bis 30 ng ^* h/ml_,

insbesondere 5,0 bis 20 ng ^* h/ml_.

[0035] Die Herstellung des erfindungsgemäßen Pflasters erfolgt nach bekannten Herstellungsverfahren. Die Herstellung von Rotigotin-TTS im Sinne dieser Erfindung umfasst beispielsweise folgende Schritte:

a. Lösen oder Suspendieren von Rotigotin-Base in einem geeigneten

Lösemittel

b. Zugeben der Lösung/Suspension zu einer Polymerlösung unter Rühren c. Beschichten einer geeigneten Trägerfolie (1 ) mit der wirkstoffhaltigen Polymerlösung

d. Trocknung unter Entfernung des Lösemittels, wobei ein erstes Laminat aus Trägerfolie und rotigotin-haltiger Matrixschicht (2) resultiert

e. Beschichten einer geeigneten Schutzfolie (4) mit einer geeigneten

Polymerlösung

f. Trocknen unter Entfernung des Lösemittels, wobei ein zweites Laminat aus Schutzfolie (4) und wirkstofffreier Zwischenschicht (3) resultiert

g. Zusammenfügen der beiden Laminate, so dass die Matrixschicht (2) und die Trennschicht (3) aufeinander zu liegen kommen (siehe Abbildungen) h. Ausstanzen von Pflastern geeigneter Größe aus dem Gesamtlaminat i. Verpacken der einzelnen TTS in geeignete Behältnisse

[0036] Für TTS mit nicht-selbstklebender Matrixschicht wird die Trägerfolie (1 ) vor dem Aufbringen der Matrixschicht (Verfahrensschritt c) zunächst mit einer geeigneten Polymerlösung beschichtet und anschließend getrocknet.

[0037] Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein transdermales

therapeutisches System (TTS) enthaltend den Wirkstoff Rotigotin in Form der freien Base, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ), eine den Wirkstoff enthaltende Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare, polymerbeschichtete Schutzfolie (4) und eine zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) flächendeckend angebrachte

Zwischenschicht (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) aus einem druckempfindlichen Polymerklebstoff besteht, in dem der Wirkstoff komplett gelöst vorliegt. [0038] Eine Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) enthaltend den Wirkstoff Rotigotin in Form der freien Base, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Trägerschicht (1 ), eine den Wirkstoff enthaltende Matrixschicht (2), eine vor dem Aufbringen auf die Haut zu entfernende, abziehbare, polymerbeschichtete Schutzfolie (4) und eine zwischen der Matrixschicht (2) und der abziehbaren Schutzfolie (4) flächendeckend angebrachte Zwischenschicht (3), dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) aus einem druckempfindlichen Polyacrylatklebstoff besteht und zwischen 8 und 15 Gew.-% komplett gelösten Wirkstoff enthält.

[0039] In bestimmten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung liegt das

Flächengewicht des TTS zwischen 30 g/cm und 100 g/cm und das Verhältnis der Dicke der Matrixschicht (2) zu der Dicke der Zwischenschicht (3) beträgt zwischen 10: 1 und 5: 1 .

[0040] In einer anderen Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung ist das transdermale therapeutische System (TTS) dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Matrixschicht (2) und der Trägerschicht (1 ) eine zweite Zwischenschicht (5) flächendeckend angebracht ist.

[0041 ] Alternativ zu der Verwendung von Rotigotin als freier Base kann Rotigotin für die Herstellung der erfindungsgemäßen TTS auch als ionische Flüssigkeit eingesetzt werden. Der Begriff„ionische Flüssigkeit" bezieht sich hierin auf Salze (d.h.,

Zusammensetzungen umfassend organische Kationen und organische Anionen), welche einen Schmelzpunkt von unter 40 °C, bevorzugt von unter 32 °C, aufweisen. Eine derartige ionische Flüssigkeit umfasst zumindest ein Rotigotin-Kation und zumindest eine Art von Gegenionen, erhältlich aus einer organischen Verbindung, oder zumindest ein Rotigotin-Anion und zumindest eine Art von Gegenion, welches aus einer organischen Verbindung erhältlich ist.

[0042] Es wurde gefunden, dass Rotigotin als Kation oder als Anion mit organischen Verbindungen ionische Flüssigkeiten bilden kann, die mit einer Vielzahl von pharmazeutisch akzeptablen organischen Verbindungen leicht hergestellt werden können. Diese ionischen Rotigotin-Flüssigkeiten zeigen hohe thermale Stabilität und verursachen insbesondere keine Probleme aufgrund von Kristallisation, wie sie für die freie Base und die übrigen im Stand der Technik bekannten Salze gegeben sind. Weiterhin haben sie den Vorteil, dass keine Probleme im Zusammenhang mit der Existenz polymorpher Formen der kristallinen Verbindung auftreten. Wirkstoffe, die in mehreren polymorphen Formen existieren, sind häufig instabil, wenn sie in Form von pharmazeutischen Präparaten aufbewahrt werden. Da Änderungen der Kristallform weitgehende Auswirkungen auf die physikalisch-chemischen Parameter eines Stoffes haben können, ist es vorteilhaft, den festen Zustand umgehen zu können.

[0043] Die ionischen Flüssigkeiten sind aus zumindest einem Rotigotin-Kation und zumindest einer Art von Anion, oder alternativ aus zumindest einem Rotigotin-Anion und zumindest einer Art von Kation zusammengesetzt. Es ist für den Fachmann verständlich, dass die offenbarten ionischen Flüssigkeiten ein Rotigotin-Kation mit mehr als einer Art von Anion (z. B. 2, 3 oder mehr verschiedene Arten von Anionen) enthalten können. Ein Anion ist allerdings bevorzugt. Der Fachmann versteht ebenso, dass die offenbarten ionischen Flüssigkeiten ein Rotigotin-Anion mit mehr als einer Art von Kation (z. B., 2, 3 oder mehr verschiedene Arten von Kationen) enthalten können. Ein Kation ist allerdings bevorzugt. Die Ionen sind bevorzugt pharmazeutisch verträglich. Die Verwendung sämtlicher weiter unten definierten Anionen bzw. Kationen bzw. die mit diesen Gegenionen gebildeten Rotigotin-Salze in den oben definierten TTS sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sofern der Schmelzpunkt dieser Rotigotin-Salze unter 40 °C, bevorzugt unter 32 °C, liegt (d.h., flüssige Rotigotin-Salze).

[0044] In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Stöchiometrie des Rotigotin- lons zum Gegenion in der ionischen Flüssigkeit zwischen 1 :3 und 1 : 1 , bevorzugt 1 :2 oder 1 : 1 , und meist bevorzugt nahe 1 : 1 .

[0045] In einer anderen Ausführungsform umfasst die ionische Flüssigkeit ein Rotigotin-Kation und mindestens 50% Anionen einer organischen Säure.

Dementsprechend sind auch Zusammensetzungen umfassend Rotigotin-Salze mit verschiedenen Anionen von organischen und anorganischen Säuren, wie etwa HCl, von der Erfindung umfasst, wenn mindestens 50% der Anionen von einer

organischen Säure abgeleitet sind.

[0046] In einer weiteren Ausführungsform hat die organische Verbindung, von der das Gegenion stammt, einen lipophilen Charakter, der durch einen Wert des

Verteilungskoeffizienten log P von mehr als 0 definiert wird. Es ist bevorzugt, dass die genannte lipophile Verbindung einen log P-Wert von >1 , mehr bevorzugt von mehr als 2, noch mehr bevorzugt von mehr als 3, und meistbevorzugt von mehr als 4 aufweist.

[0047] In bestimmten Ausführungsformen weist das Gegenion als organische Verbindung die folgenden Eigenschaften auf:

1 . einen Verteilungskoeffizienten log P in einem Bereich zwischen 0 und 6;

2. ein Molekulargewicht von 100 bis 500;

3. Anzahl der Atome von 20 bis 70.

[0048] In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf die

Verwendung von Zusammensetzungen, die ein Rotigotin-Salz umfassen, in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen (TTS), wobei mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% oder sogar 50% des Salzes eine ionische Flüssigkeit sind. Dementsprechend kann eine solche Zusammensetzung zusätzlich zu der ionischen Flüssigkeit von Rotigotin auch Rotigotin-Salze, etwa feste Salze, mit verschiedenen Anionen umfassen, die keine ionischen Flüssigkeiten sind. In derartigen Zusammensetzungen beträgt der Gehalt an ionischer Flüssigkeit von Rotigotin daher mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% oder sogar 50% des Gesamtgehalts an Rotigotin-Salz in dieser Zusammensetzung. Kationen als Gegenionen

[0049] In bestimmten Auführungsformen der Erfindung enthält die ionische

Flüssigkeit von Rotigotin ein Rotigotin-Anion und ein kationisches Gegenion, welches ausgewählt ist aus der nachfolgend definierten Gruppe von Kationen.

Quaternäre Ammonium- Verbindungen [0050] Spezielle Beispiele von Kationen, die in der ionischen Flüssigkeit anwesend sein können, sind Verbindungen, die ein Stickstoffatom enthalten. Stickstoffatome können als positiv geladene quaternäre Ammonium-Spezies existieren bzw. in solche transformiert werden, beispielsweise durch Alkylierung oder Protonierung des Stickstoffatoms. Dementsprechend sind Verbindungen, die ein quaternäres

Stickstoffatom enthalten (bekannt als quaternäre Ammoniumverbindungen (QACs)) typischerweise Kationen. Jede Verbindung, die ein quaternäres Stickstoffatom oder ein Stickstoffatom, welches in ein quaternäres Stickstoffatom transformiert werden kann, enthält, kann ein erfindungsgemäßes Kation für die offenbarten ionischen Flüssigkeiten sein.

[0051 ] Erfindungsgemäß umfasst die ionische Flüssigkeit ein Rotigotin-Anion und mindestens ein quaternäres Amin der Formel (I)

R ¹ R ² R ³ R N ⁺ (I)

wobei R ¹ , R ² , R ³ , und R ⁴ jeweils unabhängig H, gegebenenfalls substituiertes C1-C5 Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C10 Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C6-C12 Aryl, gegebenenfalls substituiertes C7-C12 Aralkyl sein können, oder worin R ¹ und R ² zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte C4-C10 Alkylengruppe darstellen und dabei mit dem Stickstoffatom der Formel (I) einen 5- H gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, und wobei der Begriff„gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die fragliche Gruppe mit einem oder mehreren Resten, bevorzugt zwischen 0 und 6 Resten, ausgewählt aus OH, SH, SR ⁵ , Cl, Br, F, I, NH ₂ , CN, NO ₂ , COOR ⁵ CHO, COR ⁵ und OR ⁵ , wobei R ⁵ eine C1 -C10 Alkyl oder

Cycloalkylgruppe darstellt, substituiert oder nicht substituiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R ¹ ein C1 -C5 Alkyl oder Alkenyl-Rest. Tetraalkyl Ammonium

[0052] In anderen Ausführungsformen der Erfindung ist das kationische Gegenion ein Tetraalkylammonium-Kation. Beispielhaft kann ein Tetraalkylammonium-Kation eine langkettige Alkylgruppe (z. B. mit einer Länge von 10 oder mehr

Kohlenstoffatomen) und drei kurzkettigen Alkylgruppen (z. B. mit einer Länge weniger als 10 Kohlenstoffatomen) darstellen.

[0053] Die ionischen Flüssigkeiten können ebenso ein aliphatisches Benzylalkyl- ammonium-Kation enthalten. Ein aliphatisches Benzylalkylammonium-Kation ist ein Kation, welches eine aliphatische Gruppe umfasst, die an das Stickstoffatom eines Benzylalkylamins gebunden ist. Die aliphatische Gruppe kann wie hierin beschrieben sein. Die Benzylalkylamin-Gruppe kann ein Benzylamin sein, wobei das Amin an eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe, wie hierin beschrieben, gebunden ist. Eine oder mehrere Arten von aliphatischen Benzylalkylammonium-Kationen können in den ionischen Flüssigkeiten verwendet werden.

[0054] In bestimmten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung wird das aliphatische Benzylalkylammonium-Kation durch die nachfolgend wiedergegebene Formel repräsentiert:

wobei R ¹⁰ eine aliphatische Gruppe wie oben beschrieben darstellt, und R ¹¹ und R ¹² unabhängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylgruppen wie hier beschrieben darstellen. In einigen Ausführungsbeispielen kann einer oder können mehrere der „R"-Substituenten eine langkettige Alkylgruppe (d. h. mit 10 oder mehr

Kohlenstoffatomen) sein. In anderen Ausführungsbeispielen kann einer oder können mehrere der„R"-Substituenten eine kurzkettige Alkylgruppe (d. h. mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen) sein. In anderen Asuführungsbeispielen kann einer der„R"- Substituenten eine langkettige Alkylgruppe und die zwei anderen„R"-Substituenten kurzkettige Alkylgruppen sein.

[0055] In einer weiteren Ausführungsform kann das aliphatische

Benzylalkylammonium-Kation jede der hier beschriebenen Alkylgruppen an jeder hier beschriebenen Benzylalkylamin-Gruppe gebunden aufweisen. In speziellen

Beispielen kann R ¹⁰ in der Formel des aliphatische Benzylalkylammonium-Kations eine aliphatische Gruppe mit von 10 bis 40 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Decyl- Docecyl- (Lauryl-), Tetradecyl- (Myristyl-), Hexadecyl- (Palmityl- oder Cetyl-),

Octadecyl- (Stearyl-), oder Eicosyl- (Arachidyl-)Gruppe, und R ¹¹ und R ¹² können jedes unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, oder Hexyl-Gruppe sein.

[0056] In anderen Ausführungsformen kann das aliphatische Benzylalkylammonium- Kation Alkyldimethyl-benzylammonium-Kationen umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Spezielle, nicht beschränkende Beispiele von Alkyldimethylbenzyl- ammonium-Kationen schließen Cetyldimethylbenzylammonium,

Lauryldimethylbenzyl-ammonium, Myristyldimethylbenzylammonium,

Stearyldimethyl-benzylammonium und Arachidyldimethylbenzylammonium ein. [0057] In anderen Ausführungsformen kann das aliphatische Benzylalkylammonium- Kation Alkylethylmethylbenzylammonium-Kationen umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Spezielle, nicht beschränkende Beispiele von Alkylethylmethyl- benzylammonium-Kationen schließen Cetylethylmethylbenzylammonium,

Laurylethyl-methylbenzylammonium, Myristylethylmethylbenzylammonium,

Stearylethylmethyl-benzylammonium und Arachidylethylmethylbenzylammonium ein.

Dialiphatisches Dialkyl Ammonium

[0058] Weitere Beispiele von QACs, die für die ionischen Flüssigkeiten verwendet werden können, sind die dialiphatischen Dialkylammonium-Kationen. Ein

dialiphatisches Dialkylammonium-Kation ist eine Verbindung, die zwei aliphatische Gruppen und zwei Alkylgruppen umfasst, welche an das Stickstoffatom gebunden sind. Die aliphatischen Gruppen können identisch oder verschieden sein und können jede aliphatische Gruppe wie oben beschrieben umfassen. Die Alkylgruppen können identisch oder verschieden sein und können jede Alkylgruppe wie oben beschrieben umfassen. In den offenbarten dialiphatischen Dialkylammonium-Kationen können die beiden aliphatischen Gruppen zehn oder mehr Kohlenstoffatome enthalten und die beiden Alkylgruppen weniger als zehn Kohlenstoffatome enthalten. Alternativ können die beiden aliphatischen Gruppen weniger als zehn Kohlenstoffatome enthalten und die beiden Alkylgruppen zehn oder mehr Kohlenstoffatome enthalten. Eine oder mehrere Arten von dialiphatischen Dialkylammonium-Kationen können in den ionischen Flüssigkeiten verwendet werden.

[0059] In speziellen Ausführungsformen kann das dialiphatische Dialkylammonium- Kation Didodecyldimethylammonium, Ditetradecyldimethylammonium, Dihexadecyl- dimethylammonium, und dergleichen, einschließlich Kombinationen davon, sein.

Andere Kationen

[0060] In einer speziellen Ausführungsform der Erfindung können Cholinester (z. B. Acetylcholin) als Gegenion verwendet werden. Cholinester können durch

Veresterung einer Verbindung mit einer Carboxylgruppe oder durch Umesterung einer Verbindung mit einer Estergruppe mit einer Cholin-Einheit hergestellt werden. Weitere Beispiele von Cholinestern sind Bethanechol, Carbachol, Citocolin,

Methacholin, Succinylmonocholin, Suxamethoniumchlorid. In einer speziellen Ausführungsform kann Cholin als Gegenion verwendet werden.

[0061 ] Weitere Beispiele bevorzugter Kationen sind (2-Hydroxyethyl)- dimethylundecyl-oxymethyl-ammonium, (2-Acetoxyethyl)-heptyloxymethyldimethyl- ammonium, (2-Acetoxyethyl)-dodecyloxymethyldimethyl-ammonium und Mepenzolat.

[0062] In einer weiteren Ausführungsform sind die kationischen Gegenionen von einem Arylamin abgeleitet, welches bevorzugt Ethylenamin oder Piperazin ist.

[0063] In einer weiteren Ausführungsform sind die kationischen Gegenionen von einem Alkylamin, welches Hydroxygruppen enthält, abgeleitet, welches bevorzugt Diethanol-amin, Triethanolamin, Tromethamin oder N-Methylglucamin ist.

[0064] In einer bevorzugten Ausführungsform werden ionische Flüssigkeiten auf der Basis von Aminbasen hoher Lipophilie, wie Benzathin, 4-Phenylcyclohexylamin, Benethamin und Hydrabamin, verwendet.

[0065] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die ionische

Flüssigkeit ein Rotigotin-Anion und ein Ν,Ν,Ν-Trimethylethanolammonium-Kation (Cholin).

Anionen als Gegenionen

[0066] In anderen Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung wird eine organische Säure für die Darstellung der ionischen Flüssigkeit verwendet. Bevorzugt hat diese organische Säure die Formel R-COOH, wobei R einen gesättigten oder einfach ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten C3-Ci 6-Kohlenwasserstoffrest darstellt. Dieser Kohlenwasserstoff rest hat 3 bis 16, mehr bevorzugt 5 bis 16

Kohlenstoffatome. In einer weiteren Ausführungsform stellt R bevorzugt einen gesättigten, einfach ungesättigten oder mehrfach ungesättigten, unverzweigten C3- Ci6-Kohlenwasserstoff-rest, mehr bevorzugt einen C5-Ci 6-Kohlenwasserstoffrest, dar.

[0067] Beispiele für bevorzugte Säuren der Formel R-COOH sind Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure, Octansäure, Nonansäure, Decansäure, Undecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure,

Pentadecansäure, und Palmitinsäure. Octansäure ist besonders bevorzugt.

[0068] In einer weiteren Ausführungsform hat die organische Säure die Formel R'- COOH, wobei R' einen mehrfach ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Ci 8-C22-Kohlenwasserstoffrest darstellt.

[0069] Beispiele für bevorzugte Säuren der Formel R'-COOH sind Linolsäure, alpha- Linolsäure, Arachidonsäure, Eicosapentensäure und Docosahexensäure. Linolsäure ist besonders bevorzugt. Weitere geeignete Anionen können von langkettigen

Alkylsulfonsäuren (beispielsweise Laurylsulfonsäure), Saccharin oder Acesulfam erhalten werden.

[0070] In bestimmten Ausführungsformen dieses Aspekts der Erfindung ist das anionische Gegenion von einer lipophilen monovalenten Säure abgeleitet. Bevorzugt stellt das anionische Gegenion einer lipophilen monovalenten Säure mindestens 50% der Anionen innerhalb der ionischen Flüssigkeit dar. Die lipophile monovalente Säure ist bevorzugt Octansäure.

Verfahren zur Herstellung ionischer Flüssigkeiten

[0071 ] Es gibt grundsätzlich drei Verfahren zur Herstellung einer ionischen

Flüssigkeit:

(1 ) Metathese eines Salzes des gewünschten Kations (beispielsweise einem Halogenidsalz) mit einem Salz des gewünschten Anions (beispielsweise einem Übergangsmetall(wie Silber)salz, Salzen der Gruppen I oder II, oder einem Ammoniumsalz. Derartige Reaktionen können mit vielen Arten von

Salzen durchgeführt werden.

(2) Eine Säure-Base-Neutralisierungsreaktion.

(3) Austausch des relevanten Ions durch Zugabe einer stärkeren Säure oder Base. [0072] Die Kombination von Rotigotin mit einem Gegen-Kation in einem

Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen kann daher zur Herstellung ionischer Flüssigkeiten dienen.

Herstellung einer ionischen Flüssigkeit von Rotigotin unter Verwendung einer organischen Säure:

[0073] Die ionische Flüssigkeit aus Rotigotin und einer organischen Säure als dem das Anion bildende Reagenz kann durch Mischen von Rotigotin und Säure und der Gewinnung der ionischen Flüssigkeit dargestellt werden. In einer Ausführungsform wird der Mischungsschritt in Abwesenheit jedes Lösungsmittels durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass es nicht notwendig ist, das Lösungsmittel nach der Bildung der ionischen Flüssigkeit zu entfernen, und außerdem ist das Verfahren

umweltfreundlich. Ein weiterer Vorteil der Abwesenheit von Lösungsmittel besteht darin, dass die erhaltene ionische Flüssigkeit keine Rückstände von Lösungsmitteln enthält.

[0074] Alternativ können Rotigotin und organische Säure auch in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel gemischt werden. In diesem Fall kann entweder das

Rotigotin oder das Rotigotin und die Säure in demselben oder verschiedenen

Lösungsmitteln suspendiert oder gelöst werden, bevor der Mischungsschritt erfolgt.

Beispielsweise kann erst das Rotigotin in einem Lösungsmittel gelöst werden, und die Säure kann anschließend zu dieser Lösung hinzugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, chlorierte

Lösungsmittel, und Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind die Ether und die Ketone.

Herstellung einer ionischen Flüssigkeit von Rotigotin unter Verwendung eines Amins:

[0075] Die ionische Flüssigkeit aus Rotigotin und einem Amin als dem Kationbildenden Reagenz kann durch Mischen von Rotigotin oder einem geeigneten Säureadditionssalz von Rotigotin und dem entsprechenden Amin und gegebenenfalls einer zusätzlichen Base in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel dargestellt werden. In diesem Fall können das Rotigotin, das Amin und/oder die zusätzliche Base in demselben oder verschiedenen Lösungsmitteln suspendiert oder gelöst werden, bevor der Mischungsschritt erfolgt. Beispielsweise kann Rotigotin in dem Lösungsmittel gelöst werden, und das Amin und die optionale zusätzliche Base anschließend zu dieser Lösung hinzugegeben werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Ether, Ketone, chlorierte Lösungsmittel, und Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole. Die optionale

zusätzliche Base ist eine starke Base, wie etwa Hydroxide oder Hydride. Bevorzugte optionale zusätzliche Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Beispiel 1 : Ionische Flüssigkeit, enthaltend ein Rotigotin-Kation und ein Octanoat-Anion

[0076] Beispiel 1 a: Zu einer Lösung von Rotigotin (1 Äquivalent) in Diisopropylether (5faches Volumen) wird unter Stickstoff 1 Äquivalent Octansäure zugegeben. Nach Rühren (1 h) wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 °C entfernt. Trocknen im Hochvakuum für 2 h ergibt ein Öl in quantitativer Ausbeute.

[0077] Beispiel 1 b: Rotigotin (1 Äquivalent) wird in einer Glasampulle zu einem Äquivalent Octansäure gegeben. Die Mischung wird für 1 h geschüttelt, wobei sich ein homogenes Öl bildet.

Beispiel 2: Ionische Flüssigkeit, enthaltend ein Rotigotin-Anion und ein Cholin- Kation

[0078] Beispiel 2a: Rotigotin (1 Äquivalent) wird in einem Rundkolben in Methanol (5 Volumen) gelöst. Kaliumhydroxid (1 Äquivalent) und Cholinchlorid (1 Äquivalent) werden zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt.

Aceton (5 Volumen) wird zugegeben, und die Lösung durch ein feines Filter filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Als Produkt wird ein öliger Rückstand in quantitativer Ausbeute erhalten.

[0079] Beispiel 2b: Rotigotinhydrochlond (1 Äquivalent) wird in einem Rundkolben in Methanol (5 Volumen) gelöst. Kaliumhydroxid (2 Äquivalente) und Cholinchlorid (1 Äquivalent) werden zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Aceton (5 Volumen) wird zugegeben, und die Lösung durch ein feines Filter filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei Raumtemperatur konzentriert und im Hochvakuum getrocknet. Als Produkt wird ein öliger Rückstand in quantitativer Ausbeute erhalten.