図1は、例えばイチゴ等の遺伝子組換え植 物Pを用いて医薬品原材料等の機能性成分が� �まれる食品又は薬品を製造する本発明の植� �工場1の実施例を示す。図示例の植物工場1は 、植物Pを養液栽培する閉鎖型栽培エリア2と� ��栽培エリア2で収穫した植物Pから食品又は� �品を調製する製造エリア30と、その栽培エリ ア2と製造エリア30との間で収穫した植物Pを� �活化する不活化エリア20とを有する。栽培エ リア2と不活化エリア20とをエアロック付き搬 入口(例えばパスボックス等)22を介して連通� �せ、不活化エリア20と製造エリア30とをエア� ��ック付き搬送口(例えばパスボックス等)38を 介して連通させることにより、栽培エリア2� �ら不活化エリア20を経て製造エリア30に至る� ��物Pの動線を確保する(図中の黒矢印参照)。� ��た、栽培エリア2に相互に離れたエアロック 付き作業員入口10及び出口14(例えばパスルー� ��等)を設けると共に、それと独立したエアロ ック付き作業員入口39及び出口35(例えばパス� ��ーム等)を製造エリア30に設け、栽培エリア2 及び不活化エリア20と製造エリア30との間の� �業員の出入を禁止している。なお、図示例� �は栽培エリア2と不活化エリア20との間にエ� �ロック付き作業員出入口(例えばパスルーム� ��)23を設けて両室2、20間の作業員の出入りを� ��容しているが、不活化エリア20に栽培エリ� �2の作業員入口10、出口14と独立したエアロッ ク付き作業員出入口(図示せず)を設けて栽培� ��リア2と不活化エリア20との間の作業員の出� ��りを禁止してもよい。

 図示例の閉鎖型栽培エリア2は内部に4つ� �栽培室3A、3B、3C、3Dを有し、各栽培室3A、3B� �3C、3Dにそれぞれ独立した養液栽培装置4A、4B 、4C、4Dと空調装置5A、5B、5C、5Dとを設けてい る。栽培装置4及び空調装置5を介して遺伝子� ��換え植物Pの花粉等が漏出しないように、各 養液栽培装置4A、4B、4C、4Dに排水滅菌器60を� �続し(図6参照)、各空調装置5A、5B、5C、5Dに排 気フィルタ71を含めている(図7参照)。養液栽� ��(hydroponics、nutriculture)とは土壌を用いずに養 分を無機塩類の水溶液(培養液)として与える� ��とを特徴とする栽培法であり(非特許文献4� �照)、養液栽培装置4の一例は流動法(NFT、DFT)� ��静置法(浮根法、毛管法、筒栽培法)の水耕� �培装置又は噴霧耕装置である。また、養液� �培装置4として礫耕、砂耕、ロックウール耕� ��の固形培地耕方式を採用することもできる� ��この場合、植物Pの根域を透水遮根性素材で 囲むことにより、装置4の培養液への植物Pの� ��出を抑制し、滅菌対象の排水量の削減や排� ��滅菌器60の負荷の軽減が期待できる。

 図示例のように栽培エリア2内に複数の栽培 室3A、3B、3C、3Dを設けることで、栽培エリア2 内で複数品種の遺伝子組換え植物Pを相互に� �染させることなく同時に栽培することが可� �となる。様々な種類の植物Pに応じて適切な� ��環境を創出するため、図示例では各栽培室3 A、3B、3C、3Dを適当な発光スペクトル及び強� �の照明装置26を用いて光条件を人工的に制御 する完全制御型としているが(図4参照)、太陽 光で効率的に栽培できる植物Pの場合は太陽� �利用型としてもよい。また、太陽光・人工� �併用型とすることもできる。望ましくは、� �培する植物Pの種類に応じて、空調装置5A、5B 、5C、5Dにより、各栽培室3A、3B、3C、3Dの温度 、湿度、風量、二酸化炭素(CO ₂ )濃度等を個別に調節する(図3参照)。ただし� �栽培エリア2内に設ける栽培室3の数は図示例 に限定されず、単一品種の植物Pのみを栽培� �る場合は、栽培エリア2の全体を1つの栽培室 3としてもよい。

 閉鎖型栽培エリア2に複数の栽培室3A、3B� �設ける場合は、図示例のように栽培エリア2� ��に、エアロック付き作業員入口10に通じる� �室6と、エアロック付き作業員出口(例えばパ スルーム等)14に通じる後室7とを設け、複数� �栽培室3A、3Bにそれぞれ前室6及び後室7に通� �る気密扉付き入口17a及び出口17bを設けるこ� �が望ましい。栽培室3A、3Bの作業員は、同図� ��白抜き矢印で示すように、更衣室9で作業服 を着用したのち、作業員入口10から前室6及び 気密扉付き入口17aを経て何れかの栽培室3A、3 Bに入室する。また栽培室3A、3Bでの作業が終� ��したのち、その栽培室3A、3Bの気密扉付き出 口17b及び後室7を経て作業員出口14から脱衣室 13へ退室し、作業服を着替える。各栽培室3A� �3Bに対する作業員の入室動線と退室動線とを 明確に分けることにより、各栽培室3A、3Bで� �なる遺伝子組換え植物Pを栽培する場合でも� ��作業員の動線の交差による植物Pの汚染及び 漏出を確実に防止できる。また図示例のよう に、栽培室3A、3Bで用いる資材その他の物品� �ついても、前室6及び後室7にそれぞれ物品の エアロック付き入口12及び出口16を設け、作� �員の場合と同様に各栽培室3A、3Bに対する物� ��の搬入動線と搬出動線とを明確に分けるこ� ��により、物品の動線の交差による植物Pの汚 染及び漏出を避けることができる(同図の斜� �付き矢印参照)。なお、図示例では省略して� ��るが、後室7には栽培エリア2から収穫した� �物Pを一時保存する装置(例えば超低温フリー ザ)を備えている。また、収穫した植物Pの不� ��部分或いは栽培エリア2で発生した枯れ葉等 の植物残渣を廃棄処理する装置(例えばオー� �クレープ)を設けることが望ましく、廃棄処� ��済みの植物残渣はエアロック付き物品出口1 6及び搬出室15を介して工場1から運び出され� �。

 或いは図示例の栽培室3C、3Dのように、閉 鎖型栽培エリア2内に気密扉付き入口17a及び� �口17bを介して前室6及び後室7に通じる廊下8� �設け、その廊下8に通じる気密扉付き出入口1 7を各栽培室3C、3Dに設けることも可能である� ��同図に白抜き矢印で示すように、栽培室3C� �3Dの作業員は、前室6から気密扉付き入口17a� �び廊下8を経て何れかの栽培室3C、3Dへ入室し 、作業終了後に廊下8及び気密扉付き出口17b� �経て後室7に退室する。このように入口10か� �出口14へ一方通行の廊下8を介して各栽培室3C 、3Dに作業員が出入することにより、作業員� ��動線の交差による植物Pの汚染及び漏出を避 けながら、栽培エリア2内の狭いスペースを� �効に利用して多数の栽培室3を配置すること� ��できる。ただし、この場合は栽培室3Cから� �退室動線と栽培室3Dへの入室動線とが交差し うるので、各栽培室3C、3Dで異なる遺伝子組� �え植物Pを栽培する場合は、そのような動線� ��交差が生じないように注意する必要がある� ��

 図示例の不活化エリア20は、閉鎖型栽培� �リア2の後室7にエアロック付き搬入口22とエ� ��ロック付き作業員出入口23とを介して隣接� �、内部に植物不活化装置21が設けられている 。不活化エリア20の作業員は、同図に白抜き� ��印で示すように、栽培エリア2の後室7から� �業員出入口23を経て不活化エリア20に入り、� ��物不活化作業の完了後、作業員出入口23を� �て栽培エリア2の後室7へ戻って作業員出口14� ��ら退出する。不活化装置21は、遺伝子組換� �植物P内で生産された医薬品原材料等の機能� ��成分(遺伝子産物やその酵素反応による生成 物等)の活性を損なうことなく、その植物Pを� ��然環境下で発芽・生長・繁殖又は交雑しな� ��ように処理するものである。不活化装置21� �一例は凍結乾燥装置である。本発明者は、� �伝子組換えイチゴを凍結乾燥することによ� �、その遺伝子産物の活性を有したまま、そ� �種子(痩果)の発芽能力を喪失させ得ることを 実験的に確認できた(実験例1及び2参照)。た� �し、不活化装置21は凍結乾燥装置に限定され るものではなく、摩砕装置、加熱装置及び/� �は薬剤処理装置等を用いて植物Pの自然環境� ��での発芽・生長・繁殖又は交雑を不可能に� ��ることができる。この場合、摩砕の大きさ� ��加熱の温度、薬剤処理で使用する薬剤等は� ��栽培する植物Pに応じて実験的に定めること ができる。

[実験例1]
 IFN-α遺伝子を導入した遺伝子組換えイチゴ( hIFN遺伝子導入系統:IFN62)の栽培株より採集し� ��果実を直ちに-80℃の冷凍庫に入れて一定量� ��確保できるまで保存し、冷凍庫に保存した� ��実を凍結乾燥装置RLEII-205(共和真空技術株式 会社製)を用いて凍結乾燥したのち、密閉容� �に入れデシケータ内で保存した乾燥果実か� �充実した種子をピンセットで取り出して発� �実験を行った。本実験では、1%次亜塩素酸ナ トリウム液で15分間表面を滅菌したのち蒸留� ��で3回洗浄した乾燥種子を、湿らせた濾紙を 敷いたφ9cmシャーレ20枚に25粒ずつ播種し(合� �500粒)、濾紙に適時湿り気を与えつつ24℃、16 時間日長に設定した培養室内で管理し、試験 開始12週後に種子の発芽状況を確認した。ま� ��、ラクトフェリン遺伝子を導入した2系統の 遺伝子組換えイチゴ(LF125、LF145)、及び非遺伝 子組換えイチゴ(エッチエス-138:Cont.)について も同様の実験を行った。この実験結果を表1� �示す。表1から分かるように、何れの系統も� ��察した12週間での発芽は確認できなかった� �

 比較のため、遺伝子組換えイチゴ(LF145)及び 非遺伝子組換えイチゴ(エッチエス-138:Cont.)の 採取直後の果実から取り出した種子を濾紙上 に播種し、前記と同じ条件の培養室内で管理 し、試験開始12週後における種子の発芽状況� ��確認した。この実験結果を表2に示す。表2� �実験結果から、Cont.とLF145の2系統のみの結果 ではあるが、果実採集後直ちに播種すれば発 芽する能力は持っていることが分かる。すな わち表1と表2との比較から、遺伝子組換えイ� ��ゴの種子は凍結乾燥により発芽能力が失わ� ��たと判断できる。

[実験例2]
 また、実験例1において遺伝子組換えイチゴ の遺伝子産物が凍結乾燥による不活化処理後 も活性を有していることを確認するため、ス トレス下において免疫誘導されたマウスに、 ラクトフェリン遺伝子を導入・発現させて凍 結乾燥させた遺伝子組換えイチゴ(LFイチゴ)� �は凍結乾燥させた非組換えイチゴ(Cイチゴ)� �それぞれ経口投与した後、サイトカイン類� �一種であるインターロイキン6(IL6)の血中濃� �を測定する実験を行った。実験では、LFイチ ゴ及びCイチゴの各々について、その凍結乾� �させたイチゴ粉末(1g/日)をストレス状態のマ ウス5頭に1週間経口投与したのち採血を行い� ��血中のIL6の濃度をエライザ法で測定した。� ��験結果を図8のグラフに示す。同図には、対 照実験として、ストレスのないマウスに通常 の餌を給餌した場合の血中のIL6の濃度を併せ て示す。同図のグラフから分かるように、C� �チゴ投与に比してLFイチゴを投与したマウス の血中においてIL6の減少が確認された。また 、その他のサイトカイン類(IL2、IL4、IL12、IL1� �、IFNγ、TNFα)についても同様の実験を行った 結果、LFイチゴを投与したマウスの血中で同� ��にサイトカイン類の濃度の減少が確認され� ��。これらの実験結果から、凍結乾燥処理に� ��り遺伝子組換え植物Pの発芽能力は失われた が、凍結乾燥後においても遺伝子組換え植物 Pの遺伝子産物の活性(ラクトフェリン活性)は 維持されていることが確認できた。

 また図示例の製造エリア30には、不活化� �リア20にエアロック付き搬送口38を介して隣� ��する食品又は薬品の製造室31と、その製造� �31に気密扉付き出入口31aを介して通じる前室 33と、その前室33に気密扉付き出入口32aを介� �て通じる製剤室32と、その前室33にエアロッ� ��付き搬出口40を介して通じる準備室37とが設 けられている。前室33にはエアロック付き作� ��員入口39及び出口35が設けられており、製造 室31又は製剤室32の作業員は、同図に白抜き� �印で示すように、更衣前室36から更衣室34に� ��って作業服(無塵服等)を着用し、作業員入� �(例えばエアシャワー室)39から前室33を経て� �造室31又は製剤室32に入室する。また製造室3 1又は製剤室32での作業が終了した作業員は、 前室33から作業員出口35を経て更衣前室36へ退 室する。図示例の作業員出口35は作業服の脱� ��室を兼ねている。このように作業員の更衣� ��34及び入口39と脱衣室及び出口35とを分ける� ��とで作業服のコンタミ(菌等の付着)を効果� �に防止できる。例えば更衣室34に手洗い場33a 等を設け(図5参照)、作業員は手洗い場33aで消 毒したのちエアシャワー室39で汚れを落とし� ��前室33に入室する。なお、製造エリア30内に スペースが確保できる場合は、図示例の製造 室31の気密扉付き出入口31a及び製剤室32の気� �扉付き出入口32aをそれぞれエアロック付き� �入口(パスルーム等)としてもよい。

 図示例の製造室31には製造装置42が設けら れ、製剤室32には製剤装置43が設けられてお� �、遺伝子組換え植物Pを食品又は薬品に調製� ��る。製造装置42は、上述した経口ワクチン� �ように抽出・精製といった工程を経ること� �く植物Pをそのまま食品とすることができる� ��合に、その植物Pを経口可能な粉末状又は適 当な剤状に粉砕又は加工するもの(例えばミ� �サー)である。また、植物Pから遺伝子産物等 の機能性成分を抽出・精製する必要がある場 合は、製造装置42を、その成分の抽出・精製� ��理を行うもの(例えばクロマトシステム・超 遠心分離機)としてもよい。製剤装置43は、製 造装置42によって抽出・精製又は加工された� ��能性成分に対して、例えば安定剤等の添加� ��を混合してカプセル又はアンプル等の容器� ��封入し、医薬品・工業用試薬・食品等の有� ��物質として製品化するものである。ヒトや� ��物の医薬品を調製する場合は、医薬品の汚� ��を防止するため、後述するように室圧管理� ��び清浄度管理された製剤室32に無菌操作に� �応可能なクリーンブースを備え、このブー� �において植物Pから抽出・精製又は加工済み� ��機能性成分を医薬品中間体として原薬や試� ��に調製する必要がある。

 図2は、植物工場1の閉鎖型栽培エリア2、� ��活化エリア20及び製造エリア30の室圧管理状 態の一例を示す。なお、図示例では栽培エリ ア2の各栽培室3A、3B、3C、3Dと不活化エリア20� ��製造エリア30とをそれぞれ別系統の空調装� �により室圧を管理しているが、不活化エリ� �20と製造エリア30とは同一系統の空調装置で� ��理してもよい。図示例では、栽培エリア2の 各栽培室3A、3B、3C、3Dは同じレベルの陰圧と� ��、更に各栽培室3A、3B、3C、3Dの気密扉付き� �入口17(又は入口17a及び出口17b)から内側へ空� ��が流れるように給排気を管理している。不� ��化エリア20は栽培エリア2より弱い陰圧とし� ��不活化エリア20から搬入口22及び作業員出入 口23を介して栽培エリア2内に空気が流れるよ うに給排気を管理している。また、製造エリ ア30は、製造室31及び更衣室34をゲージ圧15Pa� �陽圧とし、前室33をゲージ圧30Paの陽圧とし� �製剤室32をゲージ圧45Paの陽圧とし、製剤室32 から前室33を経て製造室31及び更衣室34へ空気 が流れるように給排気を管理している。なお 、製造エリア30の準備室37をゲージ圧10Paの陽� ��とすると共に更衣前室36をゲージ圧5Paの陽� �とし、前室33から準備室37へ空気が流れるよ� ��に、また更衣室34及び脱衣室35から更衣前室 36へ空気が流れるように給排気を管理してい� ��。

 図3は、植物工場1の製造エリア30における清 浄度管理状況及び閉鎖型栽培エリア2におけ� �二酸化炭素(CO ₂ )濃度管理状況の一例を示す。図示例の製造� �リア30は、製剤室32をクラス1,000(1ft ³ (立法フィート)空気中に含まれる所定粒径の� ��粒子数が10 ³ 以下の清浄度区分)、製造室31と前室33と更衣� ��34とをクラス10,000(1ft ³ の空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が10 ⁴ 以下の清浄度区分)、準備室37及び更衣前室36� ��クラス100,000(1ft ³ の空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が10 ⁵ 以下の清浄度区分)とし、最も高いクラス1,000 の高清浄度域の製剤室32をクラス10,000の中清� ��度域で囲み、更にその中清浄度域をクラス1 00,000の低清浄度域で囲むレイアウトとしてい る。このように清浄度の高い領域を清浄度が 1つ低い他の清浄度領域で囲むレイアウトと� �、2段階の清浄度領域を超えて人や物の移動� ��禁止することにより、製剤室32及び製造室31 で製造される薬品及び食品の安全性(微生物� �染等の防止)を確保する。なお、図示例では� ��略しているが、ヒトや動物の医薬品を調製� ��る場合、製剤室32には、無菌操作に対応で� �るように例えば、WHO・GMPによる清浄度クラ� �分類でクラスAに相当するクリーンブースを� ��けている。また、製剤室32に隣接する準備� �37には、器具等の両面高圧蒸気滅菌器を備え 、滅菌済み器具等を専用のエアロック付き搬 入口を介して製剤室32に搬入することが望ま� ��い。製剤室32で使用した器具等は前室33及び エアロック付き搬出口40を介して準備室37へ� �される。

 また図3の閉鎖型栽培エリア2は、空調装置5A 、5B、5C、5Dにより、栽培室3A、3C、3DがCO ₂ 濃度1,000ppm、湿度70%、昼温度25~30℃(夜温度20~2 5℃)となり、栽培室3BがCO ₂ 濃度800ppm、湿度70%、昼温度25~30℃(夜温度20~25� ��)となるように調節されている。各栽培室3� �空調装置5の一例を図7に示す。図示例の空調 装置5は、外気を取り入れる吸気フィルタ70と 、取り入れた外気の温度・湿度・CO ₂ 濃度・風量を調節する温度制御装置72・湿度� ��御装置73・CO ₂ 濃度制御装置74・風量制御装置75と、HEPAフィ� ��タ(HF、99.97%)及びプレフィルタ(PF)を含む排� �フィルタ71とを有する。温度制御装置72及び� ��度制御装置73は、それぞれ対応する栽培室3� ��に設けた温度センサ72a及び湿度センサ73aを� ��し、それらセンサの計測値に基づき栽培室3 の給気口76への給気温度及び湿度が設定値に� ��致するように空調装置5を制御する。またCO ₂ 濃度制御装置74は、栽培室3内に設けたCO ₂ センサ74aとCO ₂ 発生装置78とを有し、給気中のCO ₂ 濃度が設定値から外れた場合にCO ₂ 発生装置78の二酸化炭素調節バルブ78aのON-OFF� ��制御する。風量制御装置75は風量調節器75a� �有し、植物Pの種類に応じて適正な生育上の� ��速及び温度差(風量により変化する)が形成� �れるように、調節器75aの入力に応じて、空� �装置5を制御する。各栽培室3A、3B、3C、3Dの� �度、湿度、風量及びCO ₂ 濃度の設定値を適当に調節することにより、 栽培エリア2の各栽培室3A、3B、3C、3Dに、多種 多様にわたる遺伝子組換え植物Pの栽培可能� �環境を作り出すことができる。

 次に、植物工場1における遺伝子組換え植物 Pの流れ(黒矢印の動線)を示す図1を参照して� �本発明による食品又は薬品の製造方法を説� �する。先ず、植物工場1に持ち込んだ植物Pを 資材としてエアロック付き物品入口12から光� ��温度、湿度、風量及びCO ₂ 濃度条件を調節した栽培エリア2の各栽培室3A 、3B、3C、3Dに搬入して栽培する。各栽培室3A� ��3B、3C、3Dで栽培・収穫された植物Pは、後室 7及びエアロック付き搬入口22を介して不活化 エリア20の不活化装置21に搬送し、植物Pに応� ��て必要な不活化処理(例えば凍結乾燥処理)� �施す。不活化植物Pをエアロック付き搬送口3 8から製造エリア30の製造室31に搬送し、その� ��ま食品とすることができる場合はミキサー� ��の製造装置42により不活化植物Pを粉末状又� ��適当な剤状に粉砕又は加工して食品とする� ��また、遺伝子産物等の機能性成分を抽出・� ��製する必要がある場合は、クロマトシステ� ��・超遠心分離機等の製造装置42により不活� �植物Pから機能性成分を抽出・精製して薬品� ��調製する。製造室31で抽出・精製された機� �性成分は、製造室31から前室33を経て製剤室3 2へ搬送され、製剤装置43により例えば安定剤 等の添加物を混合し、原薬や試薬としてカプ セル又はアンプル等の容器に封入される。同 様にして製造室31で粉砕又は加工した食品も� ��造室31から前室33を経て製剤室32へ搬送し、� ��の食品を製剤装置43により包装するか、或� �はカプセル又はアンプル等の容器に封入し� �もよい。

 製造室31又は製剤室32で調製された食品又 は薬品は、前室33及びエアロック付き搬出口4 0を介して準備室37へ移動し、工場1の外へ搬� �するための準備を行う。例えば、準備室37に おいて食品又は薬品を梱包したのちエアロッ ク付き出入口41から出荷室(図示せず)等へ搬� �する。なお、梱包用資材はエアロック付き� �入口41を介して予め準備室37へ持ち込んでお� ��ことができる(同図の斜線付き矢印参照)。� �た品質試験等を必要とする場合は、準備室37 から試験用食品又は薬品を試験室(図示せず)� ��搬入することができる。例えば試験結果の� ��格が確認されたのち、出荷室から梱包した� ��品又は薬品を植物工場1から出荷する。

 図1~図3から分かるように、本発明の植物工� ��1は閉鎖型栽培エリア2で栽培した遺伝子組� �え植物Pを不活化したうえで製造エリア30に� �送し、また製造エリア30から栽培エリア2へ� �かう空気の流れが形成されるように室圧制� �を施し、更に栽培エリア2と製造エリア30と� �間で作業員の出入りを禁止しているので、� �物Pを栽培エリア2に実質上封じ込めたまま植 物Pを利用して食品又は薬品に調製すること� �可能である。また、栽培エリア2内にそれぞ� ��光、温度、湿度、風量及びCO ₂ 濃度の条件を独立に調節可能な複数の栽培室 3A、3B、3C、3Dを設けることができるので、医� ��品原材料等の機能性成分を生産する多種多� ��な植物Pを利用して食品や薬品の生産の実用 化に貢献することが期待できる。

 こうして本発明の目的である「医薬品原� ��料等の機能性成分を生産する遺伝子組換え� ��物を封じ込めつつ栽培・収穫できる植物工� ��」の提供を達成できる。