Unter Triazenen versteht man Verbindungen, die sich von dem Grundkörper Triazen, HN=N-NH2, ableiten.

Aus dem Stand der Technik ist der Einsatz von Triazenen als Alkylierungsmittel in Lösung bekannt. Beispielsweise wurden 1-Aryl-3-alkyltriazene als Mittel zur Veresterung von Carbonsäuren beschrieben (E. H. White, H. Scherrer, Tetrahedron Lett. 1961,21,758-762). Alkylierungen mit Triazenen in Lösung haben jedoch z. B. den Nachteil, daß Anilin entsteht, welches aufgrund seines hohen Siedepunktes schwer vom Reaktionsprodukt abzutrennen ist. Daher spielen Triazene als Alkylierungsmittel in Lösung, insbesondere in der Industrie nur eine untergeordnete Rolle. Auch wurden bereits festphasengebundene Triazenverbindungen beschrieben (S. Bräse, J. Köbberling, D. Enders, R. Lazny, M. Wang, S. Brandtner, Tetrahedron Lett. 1999,40,2105-2108), die jedoch nicht als Alkylierungsmittel verwendet wurden.

Andererseits haben die meisten der gebräuchlichen Alkylierungsmittel, wie die Diazoalkane, Sulfat-oder Sulfonatester, sowie Alkylhalogenide bekanntlich die Nachteile, daß sie hochtoxisch, explosiv oder bei der Herstellung, in Reaktionen, bei der Aufarbeitung, der Abfallentsorgung oder in größeren Mengen schwer handhabbar sind (Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, (Ed. : L. A.

Paquette), Wiley, Chichester, 1995).

Aufgabe der Erfindung ist deshalb, neue als Alkylierungsmittel verwendbare Verbindungen sowie Alkylierungsverfahren zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile überwinden.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verbindung wie sie in Anspruch 1 definiert ist und durch das Verfahren gemäß Anspruch 17. Bevorzugte Ausführungsformen finden sich in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 10 bzw. 18 sowie in den Verwendungsansprüchen 11 bis 16. Der Wortlaut sämtlicher Ansprüche wird hiermit durch Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt einen Rest R, welcher am N-Atom 3 einer Triazenylgruppe gebunden ist. Am N-Atom 1 befindet sich an dieser Gruppe eine vorzugsweise elektronenreiche aromatische Gruppe Z, die wiederum über ein vorzugsweise als Elektronendonor fungierendes Atom oder eine vorzugsweise als Elektronendonor fungierende Atomgruppe Y mit einem unlöslichen Trägermaterial X als fester Phase verbunden ist.

R ist ausgewählt aus der Gruppe von Alkyl, Cycloalkyl, Allyl und Benzyl, wobei C1-C4-Alkyl und Benzyl bevorzugt sind. Besonders hohe Ausbeuten an alkyliertem Produkt werden erzielt, wenn R Methyl, n-Butyl oder Benzyl ist.

Z ist entweder eine vorzugsweise elektronenreiche Arylgruppe, substituierte Arylgruppe, Hetarylgruppe (heteroaromatische Gruppe) oder substituierte Hetarylgruppe. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist Z eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann. In diesem Falle sind die Triaze- nylgruppe und Y insbesondere in para-Stellung zueinander am Phenylring angeordnet. Ortho-und meta-Stellungen sind ebenfalls möglich, jedoch wurde bei elektronenreichen Triazenen (in der Regel bei para-Stellung der Fall) eine höhere Reaktivität beobachtet (A. A. R. Laila, Gazz. Chim. Ital. 1989,119,453- 456).

Y ist vorzugsweise Sauerstoff oder Schwefel. Es sind für Y auch andere, nicht mit Elektronendonoreigenschaften behaftete, Atome oder Atomgruppen wie Alkylgruppen möglich, aus den vorher erwähnten Reaktivitätsgründen (A. A. R.

Laila, Gazz. Chim. Ital. 1989,119,453-456) werden jedoch Atome oder Atom- gruppen mit Elektronendonoreigenschaften bevorzugt.

Das in den für organische Synthesen üblicherweise verwendeten Lösungsmitteln unlösliche Trägermaterial X kann ein Polymer, insbesondere Methylen-

Divinylbenzen (1 %)-polystyrenharz sein, wobei Y mit einer Methylengruppe dieses Harzes verknüpft ist. Ausgangsmaterial für dieses Harz ist ein Merrifieldharz, wie es dem Fachmann bekannt und kommerziell erhältlich ist. Mit Vorteil wird das Polymer in Form von Beads (poröse Kugeln) eingesetzt. Neben Polymeren sind für X auch andere Materialien, wie beispielsweise ein Polykondensat kugelförmiger Polykieselsäuren, auch Kieselgel genannt, möglich.

Beispielsweise aus sterischen Gründen kann es von Vorteil sein, wenn zwischen der Triazenylgruppe und dem festen Trägermaterial ein gewisser Abstand besteht. Zu diesem Zweck kann unter anderem Y eine Spacerfunktion übernehmen, zum Beispiel als längerkettige Alkylgruppe. Ebenfalls möglich ist, daß bereits das Trägermaterial X eine solche Gruppe aufweist.

Mit der Triazenverbindung nach den Ansprüchen 1-10 sind Alkylierungen verschiedener Substrate, wie Carbonsäuren, anorganische Säuren, wie Sulfonsäuren, Phosphonsäuren oder Hydrogenhalogenide, Amine, Thiole und andere nukleophile Verbindungen möglich. Als besonders effizient hat sich die beschriebene Verbindung bei der Carbonsäureveresterung erwiesen. So wurde bespielsweise bei der Umsetzung von Benzilsäure zum Benzilsäuremethylester eine Ausbeute von 98 % erzielt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Alkylierung gemäß Anspruch 17 ist dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion der zu alkylierenden Verbindung mit der Triazenverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 der Rest R dieser Verbindung (wahrscheinlich als Carbeniumion) abgespalten und auf die zu alkylierende Verbindung übertragen wird. Durch diesen Reaktionsmechanismus wird eine bei Alkylierungen mit Triazenen in Lösung auftretende Bildung von Anilin vermieden, wodurch ein aufwendiges Reinigen des Endproduktes entfällt.

Zudem ist das erfindungsgemäße Reagenz gesundheitlich und ökologisch vollkommen unbedenklich sowie problemlos bei der Handhabung und für die Arbeitssicherheit. Dieses gilt insbesondere im Vergleich zu den vielfach verwen- deten Diazoalkanen oder Sulfonatestern. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindung ist die Möglichkeit, die Verbindung durch Diazo- tierung/Aminzugabe zu recyclen, was neben den Kosten auch die Abfallproduktion senkt. Außerdem ist das Reagenz ohne Verlust an Reaktivität lagerfähig, beispielsweise über mehrere Monate.

Nicht zuletzt bietet die erfindungsgemäße Verbindung bei ihrem Einsatz in der hier durchgeführten Polymer-unterstützten Lösungssynthese die Möglichkeit, die Vorteile der Festphasensynthese, welche die kombinatorische Chemie in ihrem ersten Jahrzehnt dominierte (Combinatorial chemistry-Synthesis, analysis, screening, (Hrsgb. : G. Jung), Wiley-VCH, Weinheim, 1999 ; Combinatorial peptide and nonpeptide libraries, (Hrsgb. : G. Jung), VCH, Weinheim, 1996), mit den Vorteilen der Synthese in Lösung zu verbinden. Die Vorteile der Festphase- nsynthese sind z. B. Reagenzien in hohen Überschüssen einsetzen zu können, sie durch Filtrieren entfernen und automatisierte, parallele Synthesizer verwenden zu können. Als Vorteile der Synthese in Lösung seien die Vielseitigkeit von Reaktionen, die verwendbar sind, und die umfangreichen, in Synthesevorschriften gesammelten Erfahrungen genannt.

Die neuen Reagenzien können insbesondere in der parallelisierten Umsetzung zu komplexen Verbindungskollektionen, wie sie bei der Optimierung von Leitstrukturen erforderlich sind, von großem Nutzen sein. Alkylierende Polymere können darüberhinaus in Durchflußanwendungen anwendbar sein und in-situ- Funktionalisierungen in der Gaschromatographie ermöglichen.

Weitere Einzelheiten und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindung und von bevorzugten Ausführungsformen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die jeweiligen Merkmale für sich allein oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.

Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.

Die vollständige Offenbarung aller vor-und nachstehend aufgeführten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen, sowie der korrespondierenden Anmeldung DE 101 02 404.5, eingereicht am 12. Januar 2001, sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.

In den Zeichnungen zeigen : Abbildung 1 : Reaktionsschema zur Darstellung erfindungsgemäßer Verbindungen und deren Verwendung (reaktive Polymere 4a-e ausgehend von Chlormethylpolystyren unter Anwendung der Reaktionssequenz Alkylierung, Reduktion, Diazotierung und nukleophile Addition von Aminen ; Umsetzung mit Carbonsäuren) Abbildung 2 : HPLC-Chromatogramm der Reaktion von 7 (siehe Tabelle) mit 5 equiv des Reagenzes 4b für 6 h. Als Produkt erhalten wird der n-Butylester in 96 % Reinheit (214 nm).

Abbildung 3 : Äquimolares Gemisch von 20 divers-substituierten Pyrazolcarbonsäuren, die durch eine harzgebundene Split- and-Combine Synthese erhalten wurden.

Experimentelles und Beispiele I. Zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen : Es wurde eine modifizierte Vorschrift entwickelt (Abb. 1), die über den Festphasen-gebundenen Nitroaromaten 1 verläuft, der zum polymeren Ammoniumhydrochlorid 2 reduziert wird. Letzteres wurde mit tert-Butylnitrit in DCM bei-18 °C diazotiert. Die besten Ergebnisse bei der Diazotierung wurden erhalten, wenn das Ammoniumhydrochlorid 2 direkt eingesetzt wurde, durch Zugabe von protischen oder Lewissäuren wurde keine Verbesserung erreicht.

Das Diazoniumsalz 3 wurde mit Methylamin, n-Butylamin, tert-Butylamin, Benzylamin, beziehnugsweise mit 2'-Amino-2-ethylpyridin umgesetzt. Die Triazene 4a-e, die für die Übertragung von Methyl-, n-Butyl-, tert-Butyl-, Benzyl-, beziehungsweise 2- (2-Pyridylethyl)-Kationen geeignet sein sollten, wurden erhalten. Ausgehend von 1 % Divinylbenzen-Polystyren, das 2.0 mmolg-' Chlormethylgruppen enthält, wurde 4a mit einer Beladung von 1.54 mmolg-' reaktiver Gruppen erhalten. Unter Berücksichtigung der Massenzunahme im Verlauf der Reaktionssequenz entspricht diese Beladung einer exzellenten

Umsetzung (94 %) von Chlormethylgruppen zu Triazenen. Die vollständige Aryletherbildung, Reduktion, Diazotierung und Triazenbildung konnte mittels charakteristischer Schwingungsbanden in dem durch abgeschwächte Totalre- flexion erhaltenen IR-Spektrum (FT-ATR-IR) verfolgt werden, direkt von gewaschenen und getrockneten Harzproben. Die Produkte 4a-d waren bei Raumtemperatur für mindestens einige Monate stabil, wenn sie unter Lichtausschluß aufbewahrt wurden.

Detaillierte Beschreibung der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung : A. Alkylierung von p-Nitrophenol : Chlormethyldivinylbenzen (1 %)-polystyrenharz (0.5 g, 1.0 mmol, 200-400 mesh, loading 2.0 mmol/g) wurde in einer Lösung von p-Nitrophenol (5 mmol, 696 mg) in DMF (5ml) suspendiert. Cs2CO3 (2 mmol, 652 mg) wurde hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei 80 °C geschüttelt. Bei RT wurde das erhaltene Harz 1 mit DMF, DCM, MeOH, DCM und MeOH gewaschen (je 5-mal) und im Vakuum getrocknet. IR : 1339,1495,1592 cm-'.

B. Reduktion der Nitrogruppe : Harz 1 wurde mit einer 2M Lösung von SnCl2 2H20 in DMF (450 mg pro ml Lösung) 16 h lang bei RT behandelt und dann gewaschen und getrocknet wie beschrieben. Harz 2 mit einer Beladung von 1.63 mmo (Elementaranalyse) wurde erhalten. IR : 2581 cm-' (NH3 +).

C. Diazotierung : Harz 2 (1.0 mmol) wurde in DCM suspendiert und auf-18 °C gekühlt. Tert- Butylnitrit wurde hinzugegeben (10 mmol, 988 uL). Nach 4 h wurde das Diazoniumharz 3 mit kalten DCM gewaschen und wieder auf-18 °C gekühlt. IR : 2238 cm-1 (N2+).

D. Triazenbildung : Das als Zwischenprodukt erhaltene Diazoniumharz 3 wurde mit einer 2 M Lösung eines Amines in THF bei-18 °C behandelt und dann auf RT erwärmt. Nach 4 h ergab Waschen und Trocknen die Harze 4a-e mit einer Beladung von 1.54 mmolg-'Chlormethyl.

II. Zu den Reaktionen der erfindungsgemäßen Verbindung : Verschiedene Reaktionen der neuen polymeren Reagenzien 4a-e wurden untersucht. Zuerst wurden Versterungen von Säuren durchgeführt, die ein breites Spektrum an pKa-Werten, Größe, sterischer Hinderung wie auch an chemischer Satbilität und zusätzlichen funktionellen Gruppen abdecken. Da die Reaktion üblicherweise saure Bedingungen erfordert, und vermutlich durch die Protonierung des Triazenes ausgelöst wird, kann der pKa die Reaktion beeinflussen. Ferner wird die Reaktion durch den Charakter der Carbeniumionen, die als Zwischenstufen entweder als lonenpaare im Fall von Benzylionen oder über einen konzentrierten Mechanismus im Fall von primären Alkylionen auftreten, beeinflusst.

Die sterisch anspruchsvolle Benzilsäure wurde verwendet, um die Reaktionsbedingungen bezüglich des verwendeten Überschusses und der Reaktionszeit zu optimieren. Die vollständige Umsetzung von Benzilsäure (98 %) zum entsprechenden Methylester wurde mit zwei Äquivalenten des alkylierenden Polymers 4a nach 6 h erreicht (Abb. 3). Die polymer-unterstützte Reaktion von 4a (2 equiv, 2 mgml-') in DCM wurde nach verschiedenen Reaktionszeiten mittels HPLC analysiert. 53 % Umsatz von der Säure zum Esterprodukt wurde nach 5 min. beobachtet.

Ergebnisse der Veresterungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Eintrag Säure R1 = Reinheit OH Me 96 \ II 02N 5 5 2 5 n-Bu 95 3 5 PyEt 92 n-Bu 91 OH 0 6 0 Ö 6 PyEt 91 6 O Me 99 HO PU ou 6 0 Me 99 XOH 7 7 7 n-Bu 96 8 7 PyEt 94 9 O Me 90 OH 02N '8

10 0 0 Me 86 OH 9 9 m n-Bu 87 12 0 H ? 96 OH 0 10 10 13 11 Me 92 N 0 N 11 0 COOH 14 rt Bu gu BU tBu PbC Me 82 Ac-HTYKYPEGSSEEREA-OH 1 1 1 1 1 12 tBu Boc tBu tBu tBu tBu

15 CF3 Bn 90 0 HO t HO \N n Me 91 . non 13 zip i I OH CF", 14

Eine diverse Auswahl an Säuren wurde durch die Behandlung mit 5 Äquivalenten der alkylierenden Polymere 4a, 4b, 4d und 4e für 6 h zu reinen Esterprodukten umgesetzt. Typische isolierte Ausbeuten für den Umsatz von 5 mg Säure lagen im Bereich von etwa 80 %. Im Fall der n-Butylierung mit dem Harz 4b wurde NMR-Analytik verwendet, um die Struktur des n-Butylesters zu belegen. Das NMR-Spektrum zeigte keine Signale eines möglichen Isobutylesters als Nebenprodukt, der durch eine Umlagerung des Kations hätte gebildet werden können. Die Reagenzien 4 tolerieren die Anwesenheit von nicht-sauren Hydroxygruppen (Eintrag 6), von enolisierbaren Carbonylfunktionen (Eintrag 10) und von Stickstoffheterocyclen mit mäßiger Basizität wie z. B. des Pyridins (pKa 5.25) und von Pyrazolen (Eintrag 15). Die Umsetzung von säure-empfindlichen Strukturen ist durch das Beispiel von Penicillin V (Eintrag 13) gezeigt. Nach der Umwandlung des Kaliumsalzes von Penicillin V zur freien Säure mittels des lonenaustauschers Amberlyst 15 in Dioxan-Wasser wurde der lonenaustauscher entfernt und die verbleibende Lösung mit dem Polymerreagenz 4a behandelt.

Der entsprechende Penicillinester wurde erhalten. Ein Decapeptid mit verschiedenen säurelabilen Seitenkettenschutzgruppen und einer Masse von 2924.5 Da (Eintrag 14) wurde in der Reaktion mit 4a (5 equiv) untersucht. Nach 6 h war das Ausgangspeptid verbraucht und das Produkt gebildet wie mit der HPCL und ESI-MS nachgewiesen wurde.

Allgemeine Versuchsvorschrift zur Säureveresterung mit der erfindungsgemäßen Verbindung Säure 5 (5 mg) wurde in DCM (5 ml) (oder in DCM/MeOH 9 : 1, in THF oder in Dioxan) gelöst und mit dem Harz 4b (5 equiv) 6 h lang behandelt. Das Harz wurde mit DCM, MeOH und DCM (je zweimal 2.5 ml) gewaschen und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Es wurden 5.3 mg des n- Butylproduktes erhalten (79.5 % Ausbeute). Die Reinheit der Produkte der Säuren wurde durch HPLC-Analyse bei 214 nm bestimmt (siehe Tabelle 1).

Schließlich wurde die Umsetzung einer Verbindungskollektion von wirkstoff- ähnlichen Molekülen untersucht, wie sie möglicherweise in einem Programm zur Leitstrukturoptimierung im Bereich der medizinischen Chemie synthetisiert wird.

Ein äquimolares Gemisch von 20 Pyrazolsäuren 15a-u wurde durch das Split- and-Combine Prinzip synthetisiert (Abbildung 3) (P. Grosche, A. Höltzel, T. B.

Walk, A. W. Trautwein, G. Jung, Synthesis 1999,1961-1970). Ausgehend von Wang-Harz wurden Festphasen-gebundene ß-Dicarbonylverbindungen hergestellt, die durch Kondensation mit verschiedenen Aldehyden gefolgt von Behandlung mit Arylhydrazinen regioselektiv cyclisiert wurden. Ein Aliquot dieses Gemisches wurde dann mit Harz 4a (5 equiv) 6 h lang behandelt, um die Pyrazo- lester a-u zu erhalten. Beide Gemische wurden mittels Elektrospray lonisierung Fourier Transform lonencyclotron-Massenspektrometrie (ESI-FT-ICR-MS) analysiert, dabei wurden sowohl Experimente mit direkter Einspritzung als auch Mikro-HPLC-Kopplung durchgeführt. Im LC-MS Kontourplot des Ausgangsgemisches konnten alle 20 Pyrazolsäuren 15a-u identifiziert werden, die entsprechenden 20 Pyrazolmethylester a-u im Produktgemisch. Die Zuordnung wurde durch die genaue Massenbestimmung mit einem relativen Massenfehler von weniger als 2.2 ppm durchgeführt.

Zusammengefasst wurden die alkylierenden Polymere 4a-e als sehr effiziente und vielseitige Veresterungsreagenzien eingeführt, die eine Umsetzung von diversen, hochfunktionalisierten Substraten unter sehr milden Reaktionsbedingungen erlauben. Weiteres Potential der vorgestellten Reagenzien kann für andere Nucleophile als Carboxylate erwartet werden, bei- spielsweise für Alkohole, Phenole, Amine, Thiole und für verschiedene C- Nucleophile wie etwa dem Cyanidion.

Beispiel : Alkylierung von Pentafluorphenol Pentafluorphenol wurde unter denselben Reaktionsbedingungen und Mengenverhältnissen mit dem Harz 4d (Benzyltriazen) umgesetzt. Das alkylierte Pentafluorphenol wurde in 75 % Reinheit erhalten.