Verbindungen der hier in Rede stehenden Art mit physiologischer Aktivität sind bereits bekannt. Die US-A 4,338,453 ; 4,408,049 und 4,577,020 beschreiben Triazolverbindungen, welche anti-allergi- sche oder anti-psychotische Aktivität besitzen. Die DE-A 44 25 144 und die WO 97/25324 beschreiben Triazolverbindungen, die auf Dopamin-D3-Rezeptorliganden ansprechen. Verbindungen des gleichen strukturellen Typs, jedoch mit anderen Heterocyclen an- stelle des Triazolrings sind in DE-A-44 25 146, DE-A-44 25 143 und DE-A-44 25 145 beschrieben.

Neuronen erhalten ihre Informationen unter anderem über G-Pro- tein-gekoppelte Rezeptoren. Es gibt zahlreiche Substanzen, welche ihre Wirkung über diese Rezeptoren ausüben. Eine davon ist Dopa- min.

Es liegen gesicherte Erkenntnisse über die Anwesenheit von Dopa- min und dessen physiologische Funktion als Neurotransmitter vor.

Auf Dopamin ansprechende Zellen stehen im Zusammenhang mit der Etiologie von Schizophrenie und der Parkinson'schen Krankheit.

Die Behandlung dieser und anderer Erkrankungen erfolgt mit Arz- neimitteln, die mit den Dopaminrezeptoren in Wechselwirkung tre- ten.

Bis 1990 waren zwei Subtypen von Dopaminrezeptoren pharmakolo- gisch klar definiert, nämlich die D1-und D2-Rezeptoren.

In jüngerer Zeit wurde ein dritter Subtyp gefunden, nämlich der D3-Rezeptor, der einige Effekte der Antipsychotika zu vermitteln scheint. (J. C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y.

Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, Seiten 135-144) D3-Rezeptoren werden hauptsächlich im limbischen System expri- miert. Es wird daher angenommen, daß ein selektiver D3-Antagonist wohl die antipsychotischen Eigenschaften der D2-Antagonisten, nicht aber ihre neurologischen Nebenwirkungen haben sollte. (P.

Solokoff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992) ; P. Solo- koff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Triazolver- bindungen eine hohe Affinität zum Dopamin-D3-Rezeptor und eine ge- ringe Affinität zum D2-Rezeptor aufweisen. Es handelt sich somit um selektive D3-Liganden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher die Verbindungen der allgemeinen Formel I : worin Arl für Phenyl, Naphthyl oder einen 5-oder 6-gliedrigen hetero- cyclischen aromatischen Ring mit 1, 2,3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter 0, S und N, steht, wobei Arl gegebenenfalls 1,2,3 oder 4 Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC1-C6-Alkyl, Halo- gen oder Phenyl substituiert ist, C1-C6-Alkoxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, Halogen, CN, COOR2, NR2R2, N02, SO2R2, S02NR2R2 oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, OC1-C6-Alkyl, NR2R2, CN, CF3, CHF2, oder Halogen substituiert ist, und wobei der erwähnte heterocyclische, aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Phenylring konden- siert sein kann ; A für geradkettiges oder verzweigtes C4-C1o-Alkylen oder gerad- kettiges oder verzweigtes C3-Clo-Alkylen steht, das wenigstens eine Gruppe Z umfasst, die ausgewählt ist unter 0, S, NR2, CONR2, COO, CO, einer Doppel-oder Dreifachbindung, B für einen Rest der Formel steht : oder wenn Arl für den 5-oder 6-gliedrigen, heterocyclischen aromatischen Ring, der wie angegeben substituiert sein kann, steht, B auch für einen Rest der Formeln stehen kann, Ar2 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl steht, wobei Ar2 gegebenenfalls ein bis vier Substituenten aufweisen kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter OR2, C1-C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl, Halogen-C1-C6-alkoxy, Halogen, CN, N02, SO2R2, NR2R2, SO2NR2R2, einem 5-oder 6-gliedrigen carbocycli- schen, aromatischen oder nicht-aromatischen Ring und einem 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen aromatischen oder nicht- aromatischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, die ausgewählt sind unter O, S und N, wobei der carbocyclische oder hetero- cyclische Ring gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phe- noxy, Halogen, OC1-C6-Alkyl, OH, N02 oder CF3 substituiert und/oder mit einem Phenylring kondensiert sein kann und wobei Ar2 gegebenenfalls mit einem carbocyclischen oder heterocy- clischen Ring der oben definierten Art kondensiert sein kann, R1 für H, C3-C6-Cycloalkyl oder Cl-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC1-C6-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, steht ; die Reste R2, die gleich oder verschieden sein können, für H oder C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch OH, OC1-C6-Alkyl oder Phenyl substituiert ist, stehen ; sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selek- tive Dopamin-D3-Rezeptor-Liganden, die regioselektiv im limbischen System angreifen und aufgrund ihrer geringen Affinität zum D2-Re- zeptor nebenwirkungsärmer als die klassischen Neuroleptika sind, bei denen es sich um D2-Rezeptorantagonisten handelt. Die Verbin- dungen sind daher zur Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf Dopamin-D3-Rezeptorantagonisten bzw.-agonisten ansprechen, z. B. zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems

insbesondere Schizophrenie, Depressionen, Neurosen, Psychosen, Parkinson und Angstzuständen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung besitzen die nachfolgenden Ausdrücke die anschließend angegebenen Bedeutungen : Alkyl (auch in Resten wie Alkoxy, Alkylamino etc.) bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen und insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Alkyl- gruppe kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die unab- hängig voneinander ausgewählt sind unter OH, OC1-C6-Alkyl, Halogen oder Phenyl.

Beispiele für eine Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, etc.

Cycloalkyl steht insbesondere für C3-C6-Cycloalkyl, wie Cyclopro- pyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Reste. Wenn A keine Gruppe Z aufweist, umfasst A 4 bis 10 Kohlenstoffatome, be- vorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatome. Die Kette zwischen Triazolkern und Gruppe B weist dann mindestens vier Kohlenstoffatome auf.

Wenn A wenigstens eine der genannten Gruppen Z aufweist, umfasst A 3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoff- atome.

Wenn die Alkylengruppen wenigstens eine der Gruppen Z umfassen, können diese in der Alkylenkette an beliebiger Stelle oder in Po- sition 1 oder 2 der Gruppe A (vom Rest Arl her gesehen) angeordnet sein. Die Reste CONR2 und COO sind vorzugsweise so angeordnet, dass jeweils die Carbonylgruppe dem Triazolring zugewandt ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin A für -Z-C3-C6-Alkylen, insbesondere-Z-CH2CH2CH2-,-Z-CHzCHzCH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-,-Z-CH2C (CH3) =CHCH2-,-Z-CH2C (=CH2) CH2-, -Z-CH2CH (CH3) CH2-oder für einen linearen-Z-C7-Clo-Alkylenrest steht, wobei Z an den Triazolring gebunden ist. Z steht vorzugs- weise für CH2, O und insbesondere S. Weiterhin bevorzugt steht A für-(CH2)(CH2) 4-,- (CH2) 5-,-CH2CH2CH=CHCH2-,-CH2CH2C (CH3) =CHCH2-, -CH2C (=CH2) CH2- oder-CH2CH2CH (CH3) CH2-.

Halogen bedeutet F, Cl, Br oder I.

Halogenalkyl kann ein oder mehrere, insbesondere 1,2,3 oder 4 Halogenatome umfassen, die sich an einem oder mehreren C-Atomen befinden können, vorzugsweise in a-oder-Position. Besonders bevorzugt sind CF3, CHF2, CH2F.oder Acyl steht vorzugsweise für HCO oder C1-C6-Alkyl-CO, insbesondere Acetyl.

Wenn Arl substituiert ist, kann sich der Substituent auch an dem Stickstoffheteroatom befinden.

Vorzugsweise steht Arl für worin R3 bis R6 für H oder die oben genannten Substituenten des Restes Arl stehen, R7 für H, C1-C6-Alkyl oder Phenyl steht und X für N oder CH steht. Wenn der Phenylrest substituiert ist, ste- hen die Substituenten vorzugsweise in m-oder p-Stellung.

Besonders bevorzugt steht Arl für

worin R3, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die angegebenen Phenyl-, Pyrazinyl-und Pyrrolreste sind insbesondere bevorzugt.

Die Reste R3 bis R6 stehen vorzugsweise für H, C1-C6-Alkyl, OR2, CN, Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert ist, CF3 und Halogen und insbesondere für H, C1-C6-Alkyl, OR2 und Halogen. R2 besitzt dabei die oben an- gegebenen Bedeutungen.

Der Rest B steht vorzugsweise für und insbesondere für Der Rest Ar2 kann einen, zwei, drei oder vier Substituenten, vor- zugsweise einen oder zwei Substituenten, die sich insbesondere in m-Stellung und/oder p-Stellung befinden, aufweisen. Vorzugsweise sind sie unabhängig voneinander ausgewählt unter C1-C6-Alkyl, Ha- logenalkyl, NO2, Halogen, insbesondere Chlor, Phenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Wenn einer der Substituenten für C1-C6-Alkyl steht, ist eine verzweigte Gruppe und insbesondere Isopropyl oder t-Butyl bevorzugt.

Vorzugsweise steht Ar2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2-, 3-oder 4-Pyridinyl oder 2-, 4 (6)- oder 5-Pyrimidinyl.

Wenn einer der Substituenten des Restes Ar2 für einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht, so handelt es sich bei- spielsweise um einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Pyri- din-, Pyrimidin-, Triazin-, Pyrrol-, Thiophen-oder Pyrazolrest, wobei ein Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-oder Thienylrest bevor- zugt ist.

Wenn einer der Substituenten des Restes Ar2 für einen carbocycli- schen Rest steht, handelt es sich insbesondere um einen Phenyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylrest.

Wenn Ar2 mit einem carbocyclischen Rest kondensiert ist, handelt es sich insbesondere um einen Naphthalin-, Di-oder Tetrahydro- naphthalinrest.

Gemäß einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Arl einen wie oben definierten heterocycli- schen aromatischen Ring bedeutet, B für steht und A und Ar2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Erfindung umfaßt auch die Säureadditionssalze der Verbindun- gen der Formel I, mit physiologisch verträglichen Säuren. Als physiologisch verträgliche organische und anorganische Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphor- säure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milch- säure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure in Betracht. Wei- tere brauchbare Säuren sind in Fortschritte der Arzneimittelfor- schung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere Asymmetrie- zentren aufweisen. Zur Erfindung zählen daher nicht nur die Race- mate, sondern auch die betreffenden Enantiomere und Diastereo- mere. Auch die jeweiligen tautomeren Formen zählen zur Erfindung.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) besteht darin, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Y'fUr eine übliche Abgangsgruppe wie beispielsweise Hal, Alkansulfonyloxy, Arylsulfonyloxy etc. steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) HB-Ar2 (III) umsetzt ; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin Z1 für O, NR2, oder S und A1 für C1-Clo-Alkylen oder eine Bindung steht, mit einer Verbindung der allgemeinen For- mel (V) Yl-A2-B-Ar2 (V) wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und A2 für C2-Clo-Alkylen steht, wobei A1 und A2 zusammen 3 bis 10 C- Atome aufweisen und A1 und/oder A2 gegebenenfalls wenigstens eine Gruppe Z umfassen, umsetzt ; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) worin yl und A1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) Z1-A-B-Ar2(VII)H- worin Z1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt ; oder 5 10 15 20 25 30 35 40 45 d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit literaturbekannten Reagenzien, wie z. B. 1,3-Propandi- thiol, KCN/Wasser, TMSCN oder KCN/Morpholin, wie z. B. be- schrieben in Albright Tetrahedron, 1983,39,3207 oder D. Seebach Synthesis 1969,17 und 1979,19 oder H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976,15,639 oder van Niel et al. Tetrahedron 1989,45,7643 Martin et al. Synthesis 1979,633, zu den Produkten (Villa) (exemplarisch mit 1,3-Propandithiol) umpolt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen For- mel (IX) Yl-A3-B-Ar2 (IX) wobei Y1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und A3 für C3-C9-Alkylen steht, das eine Gruppe Z enthalten kann, ketten- verlängert, wobei man nach Entschützen oder Reduktion Verbindungen der Formel (Ia) worin Z2 für CO oder eine Methylengruppe steht und Z2 und A2 zusammen 4 bis 10 C-Atome aufweisen, erhält, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Ver- bindung der allgemeinen Formel X

y2-A-B-Ar2 (X) worin y2 für ein Phosphoran oder einen Phosphonsäureester steht, analog nach üblichen Methoden, wie zum Beispiel be- schrieben in Houben Weyl"Handbuch der Organischen Chemie"4.

Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, Band V/lb S. 383 ff oder Bd V/lc S. 575 ff, umsetzt.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wo- rin A die Gruppe COO oder CONR2 umfasst, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) worin Y3 für OH, OC1-C4, Cl oder zusammen mit CO für eine akti- vierte Carboxylgruppe, und A4 für Co-C9-Alkylen steht, mit einer Verbindung der Formel (XII) Z3-A-B-Ar2 (XII) worin Z3 für OH und NHR2 steht, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (III) sind Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (V), (VII) und (XII) und werden hergestellt durch Standardmethoden, wie z. B. beschrieben in J. A. Kiristy et al., J. Med. Chem. oder C. B.

Pollard, J. Am. Chem. Soc. oder indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) worin Q für H oder eine übliche Aminoschutzgruppe steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) Y4-Ar2 (XIV)

worin Y4 für B (OH) 2,-SnR3 (R3 = Butyl oder Phenyl), Trifluor- methansulfonyloxy steht oder die für yl angegebenen Bedeutun- gen besitzt und R für C1-C4-Alkyl steht, in bekannter Weise umsetzt ; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XV) Q-Bl (XV) worin B1 für steht, Q für H oder eine übliche Aminoschutzgruppe, z. B.

Butyloxycarbonyl, Benzyl oder Methyl, steht und Y4 für eine Abgangsgruppe, z. B. OTf, SnBu3, B (OH) 2 oder Halogen, steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIVa) Y5-Ar2 (XIVa) worin Y5 für Borderivate, wie z. B. B (OH) 2 oder eine metall- haltige Abgangsgruppe, z. B. SnR3 (R3 = Butyl oder Phenyl) oder Zinkhalogenid steht, wenn Y4 für Halogen oder Trifluor- methylsulfonyloxy steht oder Y5 für Halogen oder Trifluorme- thylsulfonyloxy steht, wenn Y4 für Borderivate, wie z. B.

B (OH) 2 oder eine metallhaltige Abgangsgruppe, z. B. SnR3 oder Zinkhalogenide, steht, nach bekannten Verfahren umgesetzt, wie beschrieben in S. Buchwald et al. Angew. Chem. oder J. F.

Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. oder S. Buchwald J. Org. Chem. oder F. Kerrigan et al., Tetrah. Lett. und dort zitierte Literatur oder J. K. Stille, Angew. Chem. oder J. K. Stille et al., J. Org. Chem. 1990,55,3014.

M. Pereyre et al."Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987 ; oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)

worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Ver- bindung M-Ar2, worin M für ein Metall wie z. B. Li, Mgy6, und y6 für Br, Cl, I steht, umsetzt. M-Ar2 kann nach literaturbe- kannten Methoden aus Verbindungen der Formel (XIV) erhalten werden, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) Q-B2-Ar2 (XVII) worin B2 für steht und Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Re- duktion, z. B. Hydrierung, von Verbindungen der allgemeinen Formel Q-B3-Ar2 (IIIa), worin B3 für einen der oben genannten ungesättigten Reste B steht, in literaturbekannter Weise her- stellt.

Verbindungen des Typs B sind entweder bekannt oder sie können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B.

1,4-Diazacycloalkane : L. Borjeson et al., Acta Chem. Scand. 1991, 45,621 ; Majahrzahl et al Acta Pol. Pharm., 1975,32,145,1-Aza- cycloheptanone : A. Yokoo et al., Bull Chem. Soc. Jpn. 1956,29, 631 und WO 97/25324.

In obigen Formeln besitzen Arl, R1, A, B, Z und Ar2 die oben ange- gebenen Bedeutungen.

Verbindungen des Typs Arl-Triazol, Ar2, Arl sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden wie z. B. beschrieben in S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975,23,955 oder A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.)"Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, oder"The Chemistry of Heterocyclic Compounds"'J. Wiley & Sons Inc. NY und der dort zitierten Lite- ratur.

Die Verbindungen der Formel VIII sind neu und ebenfalls Gegen- stand der vorliegenden Erfindung.

Verbindungen des Typs (VIII) und (XI), wobei A für Co-Alkylen steht, können durch Metallierung der 3-Aryl-5-H-1,2,4 (4H)-Tria- ,-'I- und analog den bei T. Kauffman et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. oder von A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.)"Compre- hensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press Vol 5, p 753 be- schriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Aus- gangsmaterialien und der Zwischenprodukte kann auch analog zu den in den eingangs genannten Patentpublikationen beschriebenen Me- thoden erfolgen.

Die oben beschriebenen Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in ei- nem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Brauchbare Lösungsmittel sind beispielsweise Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Toluol, Xylol, Ketone, wie Ace- ton oder Methylethylketon, oder Alkohole, wie Ethanol oder Buta- nol.

Gewünschtenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Geeignete säurebindende Mittel sind anorganische Basen, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, Natrium-oder Kaliumhydrogen- carbonat, Natriumethylat, Natriumhydrid oder metallorganische Verbindungen, wie Butyllithium-oder Alkylmagnesium-Verbindungen, oder organische Basen, wie Triethylamin oder Pyridin. Letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.

Die Umsetzungen erfolgen gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators, wie z. B. Übergangsmetalle und deren Komplexe, z. B.

Pd (PPh3) 4, Pd (OAc) 2 oder Pd (P (oTol) 3) 4, oder eines Phasen-Trans- fer-Katalysators, z. B. Tetrabutylammoniumchlorid oder Tetra- propylammoniumbromid.

Die Isolierung des Rohprodukts erfolgt in üblicher Weise, bei- spielsweise durch Filtration, Abdestillieren des Lösungsmittels oder Extraktion aus dem Reaktionsgemisch etc. Die Reinigung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise erfolgen, bei- spielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Chromatographie oder Überführen in eine Säureadditionsverbindung.

Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Mischen der freien Base mit der entsprechenden Säure, gegebenenfalls in Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, einem Ether, wie Methyl-t-butylether, einem Keton, wie Aceton oder Me- thylethylketon oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, herge- stellt.

Zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen werden die erfin- dungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) verab- reicht. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachen-Raum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägli- che Wirkstoffdosis etwa 10 bis 1000 mg pro Patient und Tag bei oraler Gabe und etwa 1 bis 500 mg pro Patient und Tag bei paren- teraler Gabe.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, die die er- findungsgemäßen Verbindungen enthalten. Diese Mittel liegen in den üblichen galenischen Applikationsformen in fester oder flüs- siger Form vor, beispielsweise als Tabletten, Filmtabletten, Kap- seln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen oder Sprays. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln, wie Tablettenbindemitteln, Füllstoffen, Konservie- rungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lö- sungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeu- tische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so er- haltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 1 bis 99 Gew.-%.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.

BEISPIEL 1

3- {3- [4- (2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl-)-pipera-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> zin-1-yl]-propylmercapto}-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol A. Herstellung der Ausgangsverbindungen : A. 1 2-t-Butyl-4- [4- (3-chlorpropyl)-piperazin-1-yl]-6-triflu- ormethylpyrimidin und 2,2-Dimethylpropanimidamid wurden in bekannter Weise mit Trifluoressigsäureethylester zu 2- (2,2-Dimethylethyl)-4-hydroxy-6-trifluormethylpyrimi- din umgesetzt. Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, Vol. 52, D. J. Brown (Hrsg.).

CgHuFsNsO Fp. 187-188° C.

A. 2 Nach Chlorierung mit Thionylchlorid wurde das Rohprodukt mit einem Überschuß an wasserfreiem Piperazin behandelt, wobei 2-t-Butyl-4-piperazin-1-yl-6-trifluormethylpyrimi- din erhalten wurde.

C13Hl9F3N4 Fp. 78-80° C.

A. 3 Nach Alkylierung der erhaltenen Verbindung in Tetrahy- drofuran mit 1-Brom-3-chlorpropan wurde 2-t-Bu- tyl-4- [4- (2-chlorpropyl)-piperazin-1-yl]-6-trifluorme- thyl-pyrimidin erhalten.

C16H24ClF3N4 Fp. 83-84° C.

Die eingesetzten Triazole wurden, soweit nicht anders angege- ben, nach der Methode von S. Kubota et al, Chem Pharm Bull.

1975,23,955 durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure- chloride mit Alkylthiosemicarbaziden in Pyridin und anschlie- ßender Zyklisierung in wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lö- sung bzw. Addition der entsprechenden Carbonsäurehydrazide mit Alkyisothiocyanaten in einem geeigneten Lösungsmittel, hergestellt.

A. 4 4-Methyl-3-mercapto-5-(thiophen-3-yl)-1 2 4-(4H)-triazol Es wurde das Natriumsalz isoliert.

1H-NMR (DMSO-d6) : 3.7 (3H) ; 7.5 (m, 2H) ; 7.8 (m, lH).

Smp : 146°C C7H6N3S2Na (219) A. 5 4-Methyl-3-mercapto-5- (2, 5-dimethyl-furan-3-yl)-1, 2,4- (4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2.3 (s, 3H) ; 2.5 (s, 3H) ; 3.7 (s, 3H) ; 6.1 (s, 1H).

A. 6 4-Methyl-3-mercapto-5-(2 6-dichlor-phenyl)-1, 2, 4-(4H)- triazol Es wurde das Natriumsalz isoliert.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.7 (s, 3H) ; 7.4 (dd, lH) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H).

Smp : 220-225°C A.7 4-Methyl-3-mercapto-5-(4-methylsulfony-phenyl)-1,2,4- (4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.7 (s, 3H) ; 7.4 (dd, lH) ; 7.6 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H).

Smp : 238-239°C A. 8 4-Methyl-3-mercapto-5-(3-brom-pyridyl-5)-1 2 4-(4H)- triazol Es wurde das Natriumsalz isoliert.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.7 (s, 3H) ; 8.2 (m, 1H) ; 8.9 (m, 2H).

A. 9 4-Methyl-3-mercapto-5-(pyrrol-2-yl)-1, 2 4-(4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.7 (s, 3H) ; 6.2 (m, lH) ; 6.8 (1,2H) ; 7.0 (m, lH) ; 11.8 (s, lH) ; 14.0 (s, lH).

Smp : 200-201°C A. 10 4-Methyl-3-mercapto-5-(3-benzthienyl) 1, 2, 4-(4H)-triazol Es wurde das Natriumsalz isoliert.

1H-NMR (DMSO-d6) : 3.8 (s, 3H) ; 7.5 (m, 2H) ; 8.0 (m, 3H).

A. 11 4-Methyl-3-mercapto-5-(4-methyl-thiazol-5-yl)-1 2,4- (4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.4 (s, 3H) ; 3.4 (s, 3H), 9.2 (s, lH) ; 14.1 (s, 1H).

A. 12 4-Methyl-3-mercapto-5- (6-chlor-biphenyl-2)-1, 2, 4- (4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.8 (s, 3H), 7.6 (m, lH), 7.9 (m, lH) ; 8.1 (m, 3H) ; 8.4 (s, lH).

A. 13 4-Methyl-3-mercapto-5-(2, 4-dinitrophenyl-)-1, 2, 4-(4H)- triazol Smp : 250-251°C MS : m/z= 281 [M+] A. 14 4-Methyl-3-mercapto-5-(4-CF3-phenyl)-1,2,4-(4H)-triazol MS : m/z= 259 [M+] A. 15 4-Propyl-3-mercapto-5-(2-methyloxazol-4-yl)-1 2 4- (4H)-triazol Es wurde das Kaliumsalz isoliert.

Eine Lösung von 4,9 g (22,5 mmol) 2-Methyloxazol-4-carbonsäu- rehydrazid-bishydrochlorid (hergestellt durch Hydrazinolyse des entsprechenden Methylesters in methanolischer Lösung) in 60 ml Ethanol wurde nacheinander mit 6,22 g (95 mmol) Kalium- carbonat und 2,4 ml (23 mmol) Propylisothiocyanat versetzt und 4 h zum Sieden erhitzt.

Die entstandene Suspension wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand (6.5 g) säulenchromatographisch gereinigt. (Kiesel- gel, Methylenchlorid-Methanol 96 : 4) Ausbeute : 2,3 g (39 % d. Th.) 1H-NMR (CDC13) : 6= 1. 0 (t, 3H) : 1.7 (m, 2H) ; 2.6 (s, 3H) ; 4.2 (sm, 2H) ; 8.1 (s, lH) ; 12.6 (s, lH).

A. 16 4-Propyl-3-mercapto-5-(2-amino-thiazol-4-yl)-1, 2 4- (4H)-triazol Es wurde das Kaliumsalz isoliert.

1H-NMR (DMSO-d6) : 0.8 (t, 3H) ; 1.6 (m, 2H) ; 3.4 (s, 2H) ; 4.3 (m, 2H) ; 7.4 (s, lH) ; 13.8.

A. 17 4-Methyl-3-mercapto-5-(5-methylimidazol-4-yl)-1 2, 4- (4H)-triazol Es wurde das Kaliumsalz isoliert.

1H-NMR (DMSO-d6) : 2.3 (s, 3H) ; 3.4 (s, 3H) ; 7.5 (s, lH).

A. 18 4-Methyl-3-mercapto-5- (carboxamido)-1, 2, 4- (4H)-triazol 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.7 (s, 3H) ; 7.95 (s, lH) ; 8.25 (s, lH) ; 14.2 (s, lH).

MS : m/z= 158 [M+] A. 19 4-Methyl-3-mercapto-5-(N-methylpyrrol-2-yl)-1 2 4- (4H)-triazol 10,2 g (45,1 mmol) 2-Trichloracetoxy-N-methylpyrrol (darge- stellt nach Rappoport et al., J. Org. Chem. 1972,37,3618) in DMF wurden mit 10,6 g (101,1 mmol) 4-Methyl-3-thiosemicar- bazid und katalytischen Mengen Dimethylaminopyridin versetzt und 18 h bei 90 °C erhitzt. Bei Raumtemperatur gab man 77 ml Wasser zu, säuerte mit 10% iger HC1 an, rührte 1 h bei 0 °C, filtrierte vom Ungelösten ab und extrahierte die Mutterlauge mit Essigester. Die organischen Phasen wurden getrocknet, evaporiert und das erhaltene Rohprodukt mit 427 ml 1M Natri-

umhydrogencarbonat-Lösung zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion filtrierte man vom Ungelösten ab, säuerte die Mut- terlauge unter Kühlung mit konz. HC1 an und isolierte den ausgefallenen Feststoff.

Ausbeute : 2,3 g (27% d. Th) MS : m/z= 194 [M+] 1H-NMR (DMSO-d6) : 6 = 3.6 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H) ; 6.2 (m, lH) ; 6.6 (m, lH) ; 7.1 (m, lH) ; 14.0 (1H).

B. Herstellung des Endproduktes : 576 mg (3 mmol) 4-Mercapto-3-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-tria- zol (hergestellt nach der Methode von S. Kubota u. M. Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23,955-966 durch Umsetzung von Benzoylchlorid mit N-Methylthiosemicarbazid und nachfolgender Cyclisierung) und 1,1 g (3 mmol) der vorstehend unter A. 3 be- schriebenen Chlorpropylverbindung wurden in 10 ml trockenem DMF zusammen mit 7,2 mg (3 mmol) Lithiumhydroxid 6 h unter Rühren auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit 50 ml Wasser versetzt und 3mal mit t-Butylmethylether extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand säulenchromatographisch (Kiesel- gel) gereinigt. Die erhaltene reine Substanz (920 mg = 59 %) wurde anschließend mit etherischer Salzsäure in ihr Hydroch- lorid umgewandelt.

C25H33ClF3N7S (556) Fp. 191-193°C.

In analoger Weise wurden die folgenden in tabellarischer Form aufgeführten Substanzen der allgemeinen Formel (I) erhalten.

Tabelle 1 Bsp Ar Ri A B Ar Analytik 1 Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid N=: 191-193°C N_ WCF3 2 2,4-Dime- Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid thoxyphenyl-N-Fp : 154-157°C /N CF3 3 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl Fp : 91-93°C ; 1H-NMR (DMSO-d6 ; PPm), 1.9 (q, 2H) ; 2.45 (m, 6H) ; N 3.25 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.75 (m, 4H) ; 7. 25 (s, 1H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.8 (m, 2H) ; 8.6 (s, 1H). 4 4-CN-Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid Fi : 82C N- AN CF3 5 Phenyl Me-S-CH2-C (=CH2)-CH2-Piperazinyl OCF2CHF2 1H-NMR (CDCI3 ; ppm) : 2.55 (t, 4H) ; 3.18 (s, 2H) ; 3. 2 (t, 4H) ; 4. 0 (s, 2H) ; 5.1 (s, 1H) ; 5.2 (s, 1H) ; 5.85 (t, 1H) ; 6.7 (m, 2H) ; 6.8 (d, 1H) ; 7.2 (d, 1H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H) ; 6 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3 ; ppm) /-/i 2. 1 (m, 2H) ; 2.5 (m, 6H) ; 3.3 Ng (t, 2H) ; 3. 8 (m, 7H) ; 4.5 (d, N 2H) ; 5.0 (t, IH) ; 5.2 (s, "A1H) ; 6.2 (m, 2H) ; 7.3-7.4 (m, 5H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7. 6-7.7 (m, W 7 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCI3 ; ppm) 2.1 (m, 2H) ; 2.5 (m, 6H) ; 3.4 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.7 (m, 4H) ; 4.1 (s, 3H) ; J5. 7 (s, lH) ; 6.6 (d, 1H) ; 7.3 (m, 2H) ; 7. 5 (m, 3H) ; 7.7 (m, 3H) ; 8.2 (d, 1H) ; 8.7 (d, 1H)- 8 2-Iodphenyl Me-S-CH2-C (=CH2)-CH2- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13 ; ppm) 1.3 (s, 9H) ; 2.6 (m, 4H) ; 3.1 N (s, 2H) ; 3,3 (s, 3H) ; 3.7 (m, 9 6H) ; 4.9 (s, 1H) ; 5.1 (s, 1H) ; CF3 6. 6 (s, 1H) ; 7.2 (t, 1H) ; 7.4 (m, 1H) ; 7.6 (t, 1H) ; 8.0 (d, 1H). 9 4-Me-Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3 ; ppm) Nf 1. 3 (s, 9H) ; 2.0 (q, 2H) ; 2.5 N (m, 6H) ; 3.3 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.7 (m, 4H) ; 6.6 (s, 1H) ; 7.7. 3 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ; 10 3-I-Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13 ; ppm) 1.3 (s, 9H) ; 2.0 (q, 2H) ; 2.4 (s, 3H) ; N 2. 6 (m, 6H) ; 3.4 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.8 (m, 4H) ; 6.6 (s, 1H) ; 7.2 (t, 1H) ; CF3 7.6 (d, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.0ss, 1H) ;. 11 2-Methoxy-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Fumarat phenyl Fp : 77-80°C - ZON N 12 2-Methoxy-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Fumarat phenyl Fp : 87-90°C /N CF3 13 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl F 1H-NMR (CDCl3 ; ppm) 1.4 (s, 9H) ; 2.1 (m, 2H) ; 2.6 ) mbr, 6H) ; 3.4 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.7 (mbr, 4H) ; 6.7 (s, <, ; 7.1 (d, 2H) ; 7.5 (m, 3H) ; Nt 7. 6 (m, 2H) ; 8.0 (m, 2H) ; 14 4-tert.-Butyl-3-Me--S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid phenyl thoxy-N-Fp. : 102°C prop-1 N -y-1 CF, 15 4-tert.-Butyl-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid phenyl Fp : 155°C /N CF3 16 2-I-Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCI3 ; ppm) 1,3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 2.1 (q, 2H) ; 2.6 (m, 6H) ; 3.4 (m, 5H) ; 3.7 (m, NA 4H) ; 6.3 (s, 1H) ; 7. 2 (t, 1H) ; 7. 4 (d, 1H) ; 7.5 (t, 1H) ; 7. 9 (d, 1H). 17 4-Methylphe-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid nyl Fp : 156-160°C /N N 18 4-Biphenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Fp : 164-165°C " N N 19 3-I-Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid Fp : 164-167°C w /, N N 20 Phenyl Me-0- (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13 ; ppm) 1.3 (s, 9H) ; 2.1 (m, 2H) ; N-2.6-2.8 (m, 6H) ; 3.5 (s, 3H) ; N 3.8 (mbr, 4H) ; 4.6 (t, 2H) ; 6.5 > (s, 1H) ; 7.6 (m, 3H) ; 7.8 (m, CF3; 21 Phenyl Me-CH=CH-CH2-CH2-Piperazinyl Fp. 156-161°C 1H-NMR (CDC13 ; ppm) 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 2. 6 (m, r (m, 8H) ; 3. 7 (m, 7H) ; 6.2 (s, NA ; 6.4 (d, 1H) ; 7.0 (td, 1H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7. 7 (m, 2H). 22 Phenyl Me- (CH2) 4- Piperazinyl Fp. : 144-145°C N N N 23 Phenyl Me- (CH2) 4-Piperazinyl 1H-NMR (CDCI3 ; ppm) N--4 1. 3 (s, 9H) ; 1.7 (m, 2H) ; 1.9 (q, 2H) ; N 2. 4 (t, 2H) ; 2.5 (t, 4H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.75 (m, 4H) ; 6.6 (s, CF3 1H) ; 7.4 (m, 3H) ; 7.6 (m, 2H) ;. 24 Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid Fp. : 190-192°C H3C o CH3 CF3 CF3 25 Pyrazinylphe-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid nyl N-FP. : 164°C N \ CF3 26 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3 ; ppm) 1. 5 (d, 3H) ; 2.0 (m, 2H) ; 2. 4-2.6 (m, 6H) ; 3.3 (t, 2H) ; N 3. 6 (m, 7H) 7H) 5.0-5. 2 (m, 2H) ; 5.8 (s, 1H) ; 6.3 (m, 2H) ; N. 2-7.4 (m, 8H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.6 (m, 2H) ; 27 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) N 1. 3 (s, 9H) ; 2.1 (m, 2H) ; 2.5 (m, 6H) ; 3. 4 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H). N 3. 9 (t, 4H) ; 6.3 (m, 2H) ; 6.5 N (s, lH) ; 7. 5 (m, 5H) ; 7.6 (m, 2H). U 28 3-Thienyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13 ; ppm) 1.3 (s, 9H) ; 2.0 (q, 2H) ; 2.5 . \ (m, 6H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 3.75 (m, 4H) ; 6.5 (s, 1H) ; 4H (1 ; CF. 7. 5 (m, 2H) ; 7.8 (m, 1H) ;. 29 3-Thienyl Me-S-CH2-C (=CH2)-CH2- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13 ; ppm) 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 2.6 (m, 4H) ; 3.1 (s, 2H) ; 3,3 (s, 3H) ; 3.7 (m, 6H) ; N 4. 9 (s, 1H) ; 5.1 (s, 1H) ; 6.3 (s, 1H) ; 7.5 (m, 2H) ; 7.75 (m, 1H) ; 30 Me-S-CH2-C (=CH2)-CH2- Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) N 1.2 (s, 6H) ; 2.2 (s, 3H) ; 2.4 (s, 3H) ; H3C ° CH3 4\, r 2.6 (m, 4H) ; 2.9 (m, 1H) ; 3.2 (m, 2H) ; 3.5 (br, 5H) ; 3.7 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H) ; CF, 5.0 (s, lH) ; 5.15 (s, 1H) ; 6.0 (s, lH) ; 6.5 (s, lH). 31 Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Fumarat Fp. : 146°C 34 4-Methylphe-cProp-S (CH2) 3-Piperazinyl, CF3 1H-NMR (CDCI3) : l. 0 (m, 4H) ; 2.0 nyl C tCI (q, 2H) ; 2.4 (s, 3H) ; 2,5 (m, 6H) ; 2.8 (m, (m, lH) ; 3.7 (mbr, 6H) ; 6.6 (s, 1H) ; 6.7 (s, 1H) 7.3 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H). 32 Phenyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl CH3 1H-NMR (DMSO-d6) Fumarat : 2.0 N (m, 2H) ; 2.3 (s, 3H) ; 2.7 (m, 4H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.2 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3,7 (m, 4H) ; 6.6 (s, 1H) ; 6.7 (m, 1H) ; ou 7. 15 (d, 1H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H) ; 7.9 (m, 1H). 33 Phenyl Me-S-CH2-C (=CH2)-CH2-Piperazinyl < 1H-NMR (CDCI3) : 2.5 (m, 4H) ; 3.1 (s, (s, 2H) ; 3.3 (m, 4H) ; 3.7 (s, 2H) ; 5.1 (s, lH) ; 5.2 (s, 1H) ; 6.3 (m, 2H) ; 6.7-6.9 (m, 3H) ; 7.1 (m, 2H) ; 7.4-7.7 (m, 6H). 35 Phenyl iProp-S (CH2) 3--cF3 1H-NMR (DMSO-d6) 1. 5-2. 0 (m, 13H) ; 2. 5 (m, 4H), 2. 7 (m, 2H) ; 3.4 (m, 2H) ; 3.9 (m, 1H) ; 7.5-7.7 (m, 9H. CF3 1H-NMR CDCl3) 36 Phenyl Me-S (CH2) 3- ( 2.0 (q, 2H) ; 2.5-2.7 (m, 6H) ; 3.2 (m, 2H) ; 3.5 (t, 25H) ; 6-1 (m, 1H) ; 7.3 (m, 3H) ; 7.4-7.7 (m, 6H). 37 Phenyl nProp-CONH-(CH2) 4-Piperazinyl \t 1H-NMR (CDCl3) 1. 0 (t, 3H) ; 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 1.6-1.8 (m, 6H) ; 2.6 (m, 2H) ; 2.7 NA (m, 6H) ; 3.6 (t, 2H) ; 3.8 (m, 4H) ; 6.3 (s, 1H) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H). 38 Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) 2.2. 05 (q, 2H) ; 2.6 (t, 2H) ; 2,7 (m, 4H) ; 3. 2 (m, 4H) ; 3.4 (t, N 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 7.4-7.7 (m, 7H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.1 (d, 1H) ; 8.2 8s, 1H) ; 9.0 (s, 1H). 39 N-methyl-2-Et-S (CH2) 3-Piperazinyl CH3 1H-NMR (DMSO-D6) pyrrolyl aNA 1. 82.0 (m, 5H) ; 2.4 (s, 3H) ; 2. 5-2.7 (m, 6H) ; 3.3 (m, 2H) ; 3.7-3.8 (m, 7H) ; 4,0 (m, 2H) ; 6.6. 2 (s, lH) ; 6.4 (m, lH) ; 6.6 (m, 3H) ; 6.9 (m, 2H) ; 7.2 (s, lH) ; 7.9 (s, 1H) ; 40 3,4-Dichlor- Me-S (CH2) 3_-F3 MS3,4-Dichlor- Me-S (CH2) 3_-F3 MS : m/z=473 [M+] phenyl- 41 0 Me-S (CH2) 3-Piperazinyl Fp. 154°C H3C-So NX Nu /N N WON 42 Propyl-S (CH2) 3-Piperazi-1H-NMR (CDCl3) CH3 nyl-N-0.9 (t, 3H) ; 1.3 (s, 9H) ; 1. 7 NX <, N (m, 2H) ; 1. 9 (m, 2H) ; 2. 3 (s, 3H) ;2 S (m, 6H) ; ( 3 (m ; I ; (3. 7 N a 3 CH3 2. 5 (m, 6H) ; 3. 3 (m, 2H) ; 3.7 (t, 2H) ; 6.7 (s, lH) ; 7. 6 (s, lH). 43 Phenyl Me-S (CH2) 8- Piperazi-CHF2 Hydrochlorid nyl-4Fp. 146°C 44 Phenyl Me-S (CH2) 6- Piperazi-CHF2 Hydrochlorid nyl-Fp.Fp. 253°C 45 3-Brompyri-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) din-5-yl 1.3 (s, 9H ; 2.1 (m, 2H) ; 2.6 N (m, 6H) ; 3. 3 (m, 3H) ; 3.7 (s, lH) ; 3.8 (m, 4H) ; 6.6 (s, 1H) ; 8. 2 s, 1 ; 8.9 (m, 2H). 46 3-Thienyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl \/1H-NMR (CDCl3) 1.0 (t, 3H) ; 1. 3 (s, 9H) ; 1.7 <\ (m, 2H), 1. 9 (m, 2H) ; 2.6 - ( (m, 8H) ; 3. 4 (t, 2H) ; 3.7 (m, 7H) ; 6. 2 (s, lH) ; 7.5 (m, 2H) ; 7.7 (s, lH). 47 4-tert.-Butyl-Me-S-CH2_C (CH3) =CH2-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) Phenyl N 1.4 (2s, 18H) ; 1.9 (s, 3H) ; 2.5 N (t, 4H) ; 3.0 (d, 2H) ; 3.7 (m, 7H) ; 3.9 (s, 2H) ; 5.5 (t, lH) ; 6.5 (s, lH) ; 7. 5 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) : 48 Phenyl Propyl-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) N 1. 3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 2. 0 (m, 2H) ; 2. 6 (m, 6H) ; 3.3 (t, 3H) ; 3.6 (m, 7H) ; 6.4 (s, 1H) ; 6.7 (s, lH) ; 7.4 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H) ; 49 Propyl-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) 0. 9 (t, 3H) ; 1.3 (s, 9H) ; 1. 7 H2t (m, 2H) ; 2. 0 (q, 2H) ; 2.5 (m, 6H) ; 3. 3 (t, 3H) ; 3.7 CF3 (mbr, 2H) ; 4.3 (t, 2H) ; 6.2 (s, lH) ; 8.9 (s, 1H) ; 50 2-Benzthienyl Me-S (CH2) 3-Piperazinyl Fp. 143°C N- /N CF3 51 CH3 Me-S-CH2_C (=CH2)-CH2-Piperazinyl \ 1H-NMR (CDCl3) N-1.2 (d, 6H) ; 1.4 (s, 9H) ; 2.5 s N (m, 7H) ; 2. 9-3. 0 (m, 3H) ; 3.5 (s, 3H) ; 3. 8 (s, 2H) ; 5.0 (s, lH) ; 5.2 (s, lH) ; 6.2 (s, lH) ; 8.9 / (s, lH). 52 zNX Me-S-CH2_C (=CH2)-CH2-Piperazinyl Fp. 150°C Non N N CF, 53 Phenyl n-Pro--CO- (CH2) 3- Piperazinyl Bishydrochlorid pylNX 1H-NMR (DMSO-d6) 1.1. 0 (t, 3H) ; 1.5 (s, 9H) ; 1.7 (m, 2H), 2. 2 (m, 2H) ; 3.0 (t, 2H) ; 3. 3 (m, 4H) ; 3.4 (m, 2H) ; 3. 7 (m, 3H) ; 3.9 (m, 4H) ; 4.5 (m, lH) ; 5.0 (m, lH) ; 7. 2 (s, lH) ; 7.6 (m, 3H) ; 7. 8 (m, 2H). 54 Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Hydrochlorid FP.NX FP. 150°C MUSMS m/z=641 [M+] Cl, CF 55 Propyl-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) 0.9 (t, 3H) ; 1.3 (s, 9H) ; 1. 7 H3c 0 N (m, 3H) ; 1. 9 (q, 2H) ; 2.6 (m, 9H) ; 3. 3 (t, 2H) ; 3.7 CF3 (m, 4H) ; 4.3 (t, 2H) ; 6.6 (s, IH) ; 8.2 (s, 1H)- 56 2-Pyrrolyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDC13) : 1. 0 (t, 3H) ; 1. 3 (s, 9H) ; 1.7 (m, 2H) ; 2.0 (m, 3H) ; 2.5 (m, 8H) ; 3.3 (t, 2H) ; 3.6 (t, 4H) ; 3. 8 (s, 3H) ; 6.2 (s, lH) ; 6.3 (m, lH) ; 6. 6 (m, lH) ; 7.1 (m,lH). 57/Me-S-CH2_C (=CH2)-CH2-<1 \/Hydrochlorid N--N-Fp.116 N_ Cl3 CF 58 Propyl-S-CH2-C (=CH2)-CH2- Hydrochlorid Fp. 76°C (Zers.) H3C o 9 MS : m/z=525 [M+] CL, 59 4-Ethinylphe-Me-S (CH2) 3- Piperazinyl MS : m/z=532 [M+] nyl N W N cF3 1H-NMR CDCl3 : 60 3-Thienyl Me- (CH2) 4- CF 1H-NMR (CDC13) : 1.7-1.9 (m, 4H) ; 2.5-2.7 (m, 6H) ; 2. 9 (t, 2H) ; 3.2 (m, 2H) ; 3. 7 (s, 3H) ; 7.3-7.5 (m, 6H) ; 7.8 (m, lH). MS : m/z= 395 [M+] cF3 1H-NMR CDCl3 : 61 3-Thienyl Me-(CH2) 4-CF3 1H-NMR (CDCl3) : 1.7-2.0 (m, 8H) ; 2.5 (m, 2H) ; 2.9 (t, 2H) ; 3.1-3.3 (m, 4H) ; 3.7 (s, 3H) ; 7. 5 (m, 2H) ; 7.8 (m,lH). MS : m/z= 393 [M+] 62 3, 4-Dichlor- Me- (CH2) 4_ Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) : phenyl N 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 1,7 xN=u (m, 2H) ; 1. 9 (m, 2H) ; 2.5 (m, 6H) ; 2.9 (t, 2H) ; 3.6-3.8 (m, 7H) ; 6.2 (s, lH) ; 7.4 (dd 1H) ; 7.6 (d, lH) ; 8.2 (d, lH). 63N-Methyl-2-Et-(CH2) 4-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3)- pyrrolyl Nt 1. 3 (s, 9H) ; 1.7-2.0 (m, 6H) ; 2.2. 5 (m, 6H) ; 2.9 (t, 2H) ; 3.7-4.1 (9H) ; 6. 2 (s, 1H) ; 6.4 (m, lH) ; cl, 6. 6 (s, lH) ; 6.8 (m, lH). 64 3-Brompyri-cProp-S (CH2) 3- Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) din-5-yl N 1. 0 (m, 4H) ; 1.3 (s, 9H ; 2.1 N (m, 2H) ; 2. 8 (m, lH) ; 3.6 (m, 6H) ; 3.3 (m, 3H) ; 3.8 CF3 (m, 4H) ; 6.6 (s, lH) ; 8.2 (s, 1H) ; 8.9 (m, 2H). 65 Me-S (CH2) 3- Piperazinyl Fp. 133°C H CF3 66 4-CF3-Phenyl Me-S (CH2) 3- Piperazinyl MS : m/z= 576 [M+] N- XN 67 Pyrazinyl Me-S (CH2) 3-Hydrochlorid Fp.Ne Fp. 131 C MS : m/z= 524 [M+] 68 2,4-Dinitro- Me-S (CH2) 3-Piperazinyl 1H-NMR (CDCl3) phenyl 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; ; 2.0 N (m, 2H) ; 2. 6 (m, 6H) ; 3.3 (t, 3H) ; 3.8 (mbr, 7H) ; 6.2 (s, lH) ; 7.8 (dlH) ; 8.6 (dd, lH) ; 9.1 (d, lH). 69/Me-S (CH2) 3-- 1H-NMR (CDCl3) N-Nr nu 1. 3 (s, 9H) ; 1.9 (m, 4H) ; 2. 3 (s, N CH3 A\ N 3H) ; 2.6 (m, 4H) ; 2.8 (m, 2H) ; H 3.3 (t, 2H) ; 3.5 (mbr, 2H) ; 3.8 CF3 (S, 3H) ; 3. 9-4. 1 (m, 2H) ; 6.6 (s, lH) ; 7.6 (s, 1H) ; 12.8 (br, lH). 70 Br Me-S (CH2) 3- 1H-NMR (CDC13) t J \ N= ( 1. 3 (s, 9H) ; 2. 0 (m, 4H) ; 2. 3 (s, 2 N A\ N 3H) ; 2.6 (m, 4H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.3 (t, 2H) ; 3.6 (m, 2H) ; 3.7 CF3 (S, 3H) ; 4. 1 (m, 2H) ; 6.6 (s, lH) ; 8.2 (m, 1H) ; 8. 8 (m, 2H). 71 Me-S (CH2) 3-1H-NMR (CDCl3) NEZN N\ N NX 1. 3 (s, 9H) ; 1.8-2. 1 (m, 4H), N a N 2. 62. 9 (m, 6H) ; 3.1 (m, 2H) ; CF.6. 6 (s, 1H).

C = cyclo, z. B. cProp = Cyclopropyl

Die Verbindungen der Beispiele 20-25 und 65 wurden dabei in folgender Weise erhalten.

BEISPIEL 20 3- {3- [4- (2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)-pipera- zin-l-yl] propoxy}-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol 855 mg (3mmol) 3-Iod-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol (herge- stellt durch Iodierung von 4-Methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol analog Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim (1975), 616-619, wurden mit 1,04 g (3 mmol) 2-t-Butyl-4- [4- (3-hydroxypropyl)-pipera- zin-l-yl]-6-trifluormethylpyrimidin (hergestellt analog Beispiel 1, A. 3 durch Umsetzung des nach Beispiel 1, A. 2 erhaltenen Pro- dukts mit 3-Chlorpropanol) und Natriumhydrid in DMF 6 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Eiswasser versetzt und mehr- fach mit Methyl-t-butylether extrahiert. Der nach Trocknung mit Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rück- stand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methy- lenchlorid/Methanol). Ausbeute 140 mg (9 % d. Th.) Ö1 C25H32F3N70 (503) 1H-NMR (CDC13) : 1.3 (s, 9H) ; 2.1 (m, 2H) ; 2.6-2.8 (m, 6H) ; 3.5 (s, 3H) ; 3.8 (mbr, 4H) ; 4.6 (t, 2H) ; 6.5 (s, lH) ; 7.6 (m, 3H) ; 7.8 (m, 2H) ; BEISPIEL 21 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- {4- [4- (2,6-Di-t-butylpyrimidin-4-yl)-pipera-<BR> <BR> <BR> <BR> zin-l-yl]-but-1-enyl}-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol a. 3-Formyl-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol 18,5 g (116 mmol) 4-Methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol wurden in 235 ml absolutem THF gelöst, auf-70 OC abgekühlt und 85 ml (139 mmol) einer 15%-igen Butyllithiumlösung in Hexan wurden im Verlauf von 15 min bei dieser Temperatur zuge- tropft. Nach 45 min gab man innerhalb 5 min 72 ml (1,16 mmol) Ameisensäuremethylester zu, wobei die Temperatur auf-50 OC anstieg. Anschließend wurde noch 2 h bei-50 bis-70oC und 30 min bei-25 OC gerührt, sodann mit festem Ammoniumchlorid versetzt, dann Eiswasser zugefügt und 3mal mit Methylenchlo- rid extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungs- mittels hinterblieben 22,8 g Rückstand, der mittels Flash- chromatographie gereinigt wurde (Kieselgel, Essigsäureethyl- ester/Methanol). Ausbeute : 10,9 g (46 % d. Th.)

CloHgN30 (187) 1H-NMR (CDC13) : 3.9 (s, 3H) ; 7.6 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H) ; 10.2 (s, lH). b. 3- [4- (2,6-Di-t-butyl-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propyl- triphenylphosphoniumchlorid 3,52 g (10 mmol) 1-Chlor-3- [4- (2,6-di-t-butylpyrimi- din-4-yl)-piperazin-1-yl]-propan-hergestellt analog Bei- spiel 1, A. 3-wurden mit 1,8 g Natriumiodid (12 mmol) und 3,41 g (13 mmol) Triphenylphosphin in 75 ml Aceton gelöst und 24 h zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abgesaugt, das Fil- trat im Vakuum eingedampft und der Rückstand säulenchromato- graphisch (Kieselgel, Methylenchlorid mit 3,5 % Methanol) ge- reinigt. Ausbeute : 6,25 g (88 % d. Th.) C37H48IN4P (706).

1H-NMR (CDC13) : 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 1.9 (m, 2H) ; 2.4 (m, 4H) ; 2.7 (m, 2H) ; 3.6 (m, 4H) ; 3.9 (mbr, 2H) ; 6.3 (s, lH) ; 7.6-7.9 (m, 15H). c. 5,88 g (8,3 mmol) des vorstehend unter b. hergestellten Phos- phoniumsalzes wurden in 15 ml Ethylenglykoldimethylether ge- löst, auf 0 OC abgekühlt, und es wurden 280 mg (9,2 mmol) Na- triumhydrid zugesetzt und nach 15 min Rühren bei Raumtempera- tur, 1,56 g des vorstehend unter a. beschriebenen Aldehyds, gelöst in 10 ml Ethylenglykoldimethylether, bei 0 °C zuge- tropft.

Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur und weiteren 2 h bei 40 OC wurde mit Toluol und Wasser aufgearbeitet. Vom unlösli- chen wurde abfiltriert. Aus der Toluolphase wurden nach Trocknen und Eindampfen 2,6 g Ö1 erhalten. Ausbeute : roh 65% d. Th.

Zur Reinigung wurde das Produkt chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol).

C29H41N7 (487).

1H-NMR (CDC13) : 1.3 (s, 9H) ; 1.4 (s, 9H) ; 2.6 (m, 8H) ; 3.7 (m, 7H) ; 6.2 (s, lH) ; 6.4 (d, lH) ; 7.0 (td, lH) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H).

BEISPIEL 22 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- {4- [4- (2,6-Di-t-butylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-bu-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> tyl}-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol a. 2- [4-Methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol-3-yl]-1,3-dithian 6,12 g (32,6 mmol) des nach Beispiel 21 a. hergestellten A1- dehyds wurden in 16 ml Chloroform gelöst, sodann wurden bei 0°C 16 ml Essigsäure, 3,28 ml (32,6 mmol) 1,3-Dimercaptopro- pan und 160 1 Bortrifluorid-Etherat zugegeben. Nach 2,5 h Erhitzen unter Rückfluß wurden nach und nach weitere 2,4 ml Dimercaptopropan und Bortrifluorid-Etherat zugesetzt und wei- tere 6 h erhitzt, bis vollständiger Umsatz des Aldehyds er- reicht war.

Nach dem Abkühlen auf 0 OC wurde mit 10%-iger Natronlauge auf pH 9-10 eingestellt, 1 h bei 0 OC gerührt, sodann wurde 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Aus der getrockneten und ein- gedampften Lösungsmittelphase wurden 13,2 g eines gelben Öls erhalten, die säulenchromatographisch gereinigt wurden (Kie- selgel, Essigsäureethylester). Ausbeute : 4,3 g (48 % d. Th.), farbloser Feststoff.

C13Hl5N3S2 (277).

1H-NMR (CDC13) : 2.1 (m, 2H) ; 2.9 (m, 2H) ; 3.3 (m, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 5.3 (s, lH) ; 7.5 (m, 3H) ; 7.7 (m, 2H). b. 831 mg (3 mmol) des vorstehend beschriebenen Dithians wurden in 7,5 ml trockenem THF gelöst und bei-70 OC mit 2,2 ml (3,6 mmol) einer 15%-igen Lösung von Butyllithium in n-Hexan behandelt. Nach 60 min Rühren bei-70 OC bis-50 OC wurden 1,06 g (3 mmol) 1-Chlor-3- [4- (2,6-di-t-butylpyrimidin-4- yl)-piperazin-1-yl]-propan-hergestellt analog Beispiel 1, A. 3-gelöst in 5 ml THF zugetropft. Man erwärmte nun langsam auf Raumtemperatur und erwärmte noch 60 min auf 30 bis 50 °C, um vollständigen Umsatz zu erzielen. Zur Aufarbeitung wurde dem erkalteten Ansatz festes Ammoniumchlorid zugefügt. Der Ansatz wurde sodann auf Eis/Wasser gegeben und mehrfach mit Methylenchlorid und Methyl-t-butylether extrahiert. Nach Trocknen und Einengen hinterblieben 1,74 g (98 % d. Th.) des substituierten Dithians, das anschließend mit Raney-Nickel und Wasserstoff bei 40 OC im Verlauf von 12 h in Tetrahydro- furan hydriert wurde. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol). Ausbeute : 700 mg (49 % d. Th.).

Farblose Festsubstanz, Fp. 144-145 OC.

C29H43N7 (489).

BEISPIEL 23 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3- {4- [4- (2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)-pipera-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> zin-l-yl]-butyl}-4-methyl-5-phenyl-1,2,4- (4H)-triazol-Hydrochlo- rid Die Verbindung wurde analog Beispiel 22 unter Verwendung der Chlorverbindung aus Beispiel 1, A. 3 dargestellt.

C29H34F3N7 (502) 1H-NMR (CDC13) : 1.3 (s, 9H) ; 1.7 (m, 2H) ; 1.9 (q, 2H) ; 2.4 (t, 2H) ; 2.5 (t, 4H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.75 (m, 4H) ; 6.6 (s, lH) ; 7.4 (m, 3H) ; 7.6 (m, 2H).

BEISPIEL 24 3- {3- [4- (2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)-pipera- zin-l-yl]-propylmercapto}-5-(2,(2, 5-dimethylfuran-3-yl)-4-methyl- triazol-Hydrochlorid Durch Umsetzung von 2,5-Dimethylfuran-3-carbonsäurechlorid mit N-Methylthiosemicarbazid und anschließender Cyclisierung nach der Methode von Kubota und Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966, wurde 2,5-Dimethylfuran-3-yl-3-mercapto-4-methyl- 1,2,4- (4H)-triazol erhalten.

CgH1lN3OS (209).

1H-NMR (CDC13) : 2.2 (s, 3H) ; 2.3 (s, 3H) ; 3.5 (s, 3H) ; 6.5 (1H).

Durch Umsetzung analog Beispiel 1B wurde die oben genannte Ver- bindung erhalten. Fp. 190-192 OC C25H34F3N7OS HC1 (574) BEISPIEL 25 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-f3- [4-2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)-pipera-<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> zin-1-yl]-propylmercapto}-5-(pyrazin-2-yl)-4-methyltriazol-H y- drochlorid

Durch Umsetzung von Pyrazin-2-carbonsäurechlorid analog der Me- thode von Kubota und Uda in Beispiel 24 wurde 3-Mercapto-4-me- thyl-5-pyrazin-2-yl-1,2,4- (4H)-triazol erhalten.

Die oben genannte Verbindung wurde ebenfalls analog Beispiel 1B hergestellt. Fp. 164-169 OC.

C23H31F3N9 (522).

BEISPIEL 65 3- (3- (4- (2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl) piperazin- 1-yl) propylmercapto-4-methyl-5- (lH)-tetrazolyl-5)-1, 2,4 (4H)- triazol. a) 3- (3- (4- (2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl) pipera- zin-l-yl) propylmercapto-4-methyl-1,2,4 (4H)-triazol-5-carbon- säureamid 950 mg (6,0 mmol) 5-Mercapto-4-methyl-1,2,4 (4H)-triazol-3- carbonsäureamid wurden mit 2,2 g (6,0 mmol) der nach Beispiel 1. A3 hergestellten Chlorbase und 144 mg Lithiumhydroxid (6,0 mmol) in 17 ml DMF 3 h unter Rühren auf 100 °C erwärmt.

Nach dem Abkühlen wurde mit 100 ml Wasser versetzt und mit Methyl-t-butylether extrahiert, die Lösungsmittelphase ge- trocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatogra- phisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid-Methanol 95 : 5).

Ausbeute : 1,65 g (57 % d. Th.) FP 141-143 °C CzoHNsOS (MG 486) b) 3- (3- (4- (2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrrimidin-4-yl) pipera- zin-1-yl) propylmercapto-5-cyano-4-methyl-1,2,4 (4H)-triazol.

1,15 g (24,0 mmol) der vorstehend beschriebenen Verbindung wurden in 20 ml Methylenchlorid und 2 ml (12,0 mmol) Dipro- pylethylamin gelöst, auf 0 °C abgekühlt und langsam mit 0,5 ml Trifluoracetanhydrid versetzt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde zweimal mit Wasser, dann mit 20-prozen- tiger NaHS04-Lösung, gesättigter NaHC03-Lösung und Kochsalz- Lösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und einge- dampft. Es hinterblieben 0,9 g Ö1 (81 % d. Th.). Eine Probe wurde mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid über- führt.

Fp 220-222 °C C20H27F3N8S (MG 468)

C20H28C1F3N8S (MG 503,5) c) 5- (3- (4- (2-t-Butyl-6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl) pipera- zin-l-yl)propylmercapto-4-methyl-3- ( (1H)-tetrazolyl-5)- 1,2,4 (4H)-triazol.

Man löste 0,8 g (1,7 mmol) der vorstehend beschriebenen Sub- stanz in 1 ml DMF, gab 122 mg (1,9 mmol) Natriumazid und 100 mg (1,9 mmol) Ammoniumchlorid zu und erwärmte 2 h unter Rüh- ren auf 85 °C. Zur Aufarbeitung wurde mit wenig Wasser ver- setzt, die Lösung mit NaOH auf pH 7 eingestellt und mit Me- thylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Einengen wurde ca. 1 g Rückstand erhalten, der säulenchromatographisch ge- reinigt wurde. (Kieselgel, Methylenchlorid-Methanol 8 : 2).

Ausbeute : 0,38 g (43% d. Th) Fp. 133° (Zersetzung) C2oH28F3NnS (MG 511) In analoger Weise wurden die folgenden in den Tabellen 2 bis 9 aufgeführten Verbindun<BR> Tabelle 2: Ar1 R1 T R7 Z R9 R10 X-Y A<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N COO-<BR> 2-Me-4-Oxazolyl But N tBut N H OMe CH2-N S-CH2<BR> N-Me-2-Pyrrolyl but N iProp CH tBut H CH2-CH S-(Cl<BR> 4-Imidazolyl Me N tBut CH iProp H CH2-N S-(Cl<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- cBut N Pyrrolyl N Me H CH=C NH-(C<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Me N tBut N tBut H CH2-CH S-(Cl<BR> 2-Pyrrolyl Me N 2,4 OMe-Ph N cl H CH2-N O -(Cl<BR> 2-Pyrazinyl- (CH2)4-OMe N tBut N 1-Pyrrolyl H CH2-N -(CH2<BR> 2-Methyl-pyridin-3-yl CH2Ph CH iProp N H OMe CH2-N -(CH2<BR> 2-Pyrazinyl- cProp CH H N CH3 OMe CH=C O-(Cl-<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl Et N Prop N cHex H CH=C O -(Cl<BR> Pyrimidin-3-yl Et N tBut N nHex H CH2-N S-CH2<BR> N-Propyl-tetrazolyl CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N S-(CH 2-Methyl-pyridin-3-yl cProp N H N CH3 OMe CH=c O-C(H2<BR> N-Ethyl-indol-3-yl Me N H N iProp OMe CH2-N S -(CH<BR> Tetrazolyl- Et N tBut N H CH3 CH2-N -(CH2).<BR> <P>6-Chior-biphenyl-2 Me CH tBut N tBut OMe CH2-N CONH-<BR> 4-Methylthiazol Me N 4-OMePh N Me Me CH2-H S-(CH<BR> Tetrazonyl- iProp N tBut N Ph H CH2-N CO-(Cl<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Prop N Me CH Pyrrolyl H CH=C CH2-Cl<BR> 4-Imidazolyl cProp N nPropyl N tBut H CH=C NH-(Cl<BR> 2-Pyrrolyl Me N 4-OMePh N Me Me CH=C S -(CH<BR> 3-Thienyl Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N CH2-Cl<BR> 2-Me-4-Oxazolyl Et N tBut N Pyrrolyl H CH2-N S-CH2.<BR> <P>2-Me-4-Oxazolyl cProp N tBut CH Me H CH2-N S-CH2.<BR> <P>N-Propyl-tetrazolyl Me N CF3 CH Me Butyl CH=C CH2-Cl<BR> 3-Thienyl cProp N CF3 N Me Butyl CH=C CH2-Cl<BR> N-Propyl-tetrazolyl Me N CF3 N H H CH2-N -(CH2).<BR> <P>3-Thienyl cBut N CHF2 CH H H CH2-N -(CH2).<BR> <P>2,5-Dimethyl-furanyl-3- Me N Pyrrolyl CH Me H CH=C NH-(Cl<BR> Oxadiazol-2-yl Prop N Me N Pyrrolyl H CH2-N -(CH2).<BR> <P>N-Propyl-2-pyrrolyl Prop N Me N Pyrrolyl H CH=C CH2-Cl<BR> 3-Benzthienyl iProp N tBut N Ph H CH2-N CH2-Cl<BR> 5-Methyl imidazol-4-yl Me N 2,4 OMe-Ph CH Cl H CH2-N O -(CH<BR> 2-Aminothiazol-4yl Prop N Cl CH iProp H CH2-N CH2-Cl<BR> N-Me-2-Pyrrolyl iProp CH tBut N tBut H CH2-CH S-(CH<BR> N-Propyl-2-pyrrolyl Prop N Me CH tBut H CH=C CH2-Cl<BR> 3-Benzthienyl iProp N tBut CH H Ne CH2-N S-CH2.<BR> <P>2-Pyrrolyl Me CH iProp N Me H CH2-CH NH-(Cl<BR> 2-Phenyl-furan-3yl cProp N CF3 CH CH CH CH=C S-(CH2<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl Me CH iProp N tBut H CH2-N CO-(Cl<BR> 2-Aminothiazol-4yl Et N CH Cl CH CH CH2-N CONH-<BR> 6 Me-Benzoindol-3-yl Me N iProp CH Furanyl H CH2-N CH2-Cl 2,5-Dimethyl-furanyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H CH=C NH-(Cl@<BR> Tetrazolyl- iProp N tBut CH H Cl CH2-N CO-(Cl@<BR> 4-Imidazolyl (CH2)4-OMe CH tBut N H H CH2-N -(CH2)8<BR> Pyrimidin-3-yl Et CH Pyrrolyl N cHex H CH=C S -(CH2<BR> 4-Imidazolyl Me N iProp N iProp H CH2-N S -(CH2<BR> N-Propyl-tetrazolyl Et CH tBut N nHex H CH2-N S-CH2- Tabelle 3: R1 R2 R3 R4 R5 T R7 Z R9 R10 X-Y A<BR> Me H CN H CN N tBut N tBut H CH2-CH S -(<BR> Me OMe H OMe H N iProp N iProp H CH2-N S -(<BR> Me H H MeSO2 H N H N CF2Cl H CH2-N O -(<BR> Me H Me CN H CH tBut N tBut H CH=C NH-<BR> cProp H Me CN H N nPropyl N tBut H CH=C NH-<BR> Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH=C S -(<BR> Me H iProp H Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N S -(<BR> Et H H H H N Me N Pyrrolyl H CH2-N -(Cl<BR> iProp H H H H N Pyrrolyl N Me H CH2-N CO-<BR> Et Me H Br Br CH tBut N Pyrrolyl H CH2-N S-C<BR> Et H H 4-MePh H N tBut N 2-Napht H CH2-N CO@<BR> -(CH2)4-OMe H Cl Cl H N tBut N 1-Pyrrolyl H CH2-N -(Cl<BR> Prop Me H Br H CH Me N Pyrrolyl H CH2-N S-C<BR> Et H MeSO2 Me MeSO2 N Prop N cHex H CH=C O -( Et Me H Br H N tBut N nHex H CH2-N S<BR> But H OMe H OMe N tBut N H OMe CH2-N S<BR> CH2Ph I OMe H H N iProp N H OMe CH2-N S<BR> cProp H Me CN H N nPropyl CH tBut Me CH=C S<BR> cProp F H F H N H N CH3 OMe CH=C C<BR> Me H iProp H H N 4-OMePh N Me Me CH2-N S<BR> Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH2-N C<BR> iProp H CN CN H N tBut CH H Me CH=C S<BR> Et Me H Br H N tBut N Pyrrolyl H CH2-N S<BR> Me H OMe H Prop N iProp N Furanyl H CH2-N C<BR> Me H CN H H N tBut CH tBut H CH2-CH S<BR> Me OMe H OMe H N iProp CH iProp H CH2-N -<BR> Me H H MeSO2 H N H C-Me CF3 H CH2-N C<BR> Me H iProp H H N Me CH Me H CH2-N S<BR> Prop SO2Me H SO2Me H N 4-OMePH CH Pyrrolyl H CH=C C<BR> Me OMe H tBut H N 4-OMePh CH Me Me Ch2-N C<BR> Prop SO2Me H SO2Me H N Me N Pyrrolyl H CH=C C<BR> iProp OMe Ph H H N tBut N Ph H CH2-N C<BR> H H Br H NH2 N Cl CH tBut H CH2-N S<BR> Prop H C#CH H H CH tBut N H CH3 CH2-N C<BR> cProp SO2Me H SO2Me H CH Me N Pyrrolyl H CH=C C<BR> iProp OMe Ph H H CH TBut N 4-OMePh H CH2-N -<BR> Me H H H H N Me N H But CH=C -<BR> Prop NO2 H H Me N Me N Pyrrolyl H CH2-N -<BR> iProp H iProp H Me N tBut N Ph H CH2-N C<BR> Me OMe H tBut H CH 4-OMePh N Me Me CH2-CH C Tabelle 4: R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y A<BR> Me OMe H tBut H H tBut H tBut H CH2-N S-CH<BR> cProp H H MeSO2 H H tBut F Ph H CH2-n O -(C<BR> Me H iProp H H H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-N S-CH<BR> Prop SO2Me H SO2Me H H nPropyl H tBut H CH=C S-CH<BR> Me H Me CN H H CF3 H tBut H CH2-N S-(Cl-<BR> Me OMe H tBut H Me Me H iProp H CH2-N S-CH<BR> Me H H Cl Cl H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N O-(Cl@<BR> cProp H Me CN H OMe tBut CN CF3 H CH=C S-(Cl-<BR> Et Me H Br Br H iProp H Me Me CH=C CH2-(<BR> Et H H 4-MePh H H iProp H F OMe CH2-N S-(Cl-<BR> -(CH2)4-OMe H Cl Cl H H CHF2 H But H CH2-N S-CH<BR> Prop SO2Me H SO2Me H H Ph C#CH tBut H CH2-N CH2-(<BR> iProp OMe Ph H H H CHF2 H H H CH=C S -(Cl<BR> cProp F H F H H CF3 H H H CH2-CH -(CH2 Tabelle 5: Ar1 R1 R6 R7 R8 R9 R10 X-Y A<BR> 4-Imidazolyl- Me H tBut H tBut H CH2-N S-CH2-C<BR> 2-Pyrazinyl- cProp H tBut F Ph H CH2-N O -(CH2)<BR> 2-Me-4-Oxazolyl- Me H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-N S-CH2-C<BR> 2-Pyrrolyl Prop H nPropyl H tBut H CH=C S-CH2-C<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me H CF3 H tBut H CH2-N S-(CH2)4<BR> Pyrimidin-3-yl- Me Me Me H iProp H CH2-N S-CH2-C<BR> 6-Chlor-biphenyl-2- Me H iProp H p-OMe Ph H CH2-N O-(CH2)3<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- cProp OMe tBut CN CF3 H CH=C S -(CH2)<BR> N-Propyl-tetrazolyl- Et H iProp H Me Me CH=C CH2-CH2<BR> N-Methyl-2-Pyrrolyl- Et H iProp H F OMe CH2-N S -(CH2)<BR> 3-Thienyl -(CH2)4-OMe H CHF2 H But H Ch2-N S-CH2-C<BR> 3-Benzthienyl- Prop H Ph C#CH tBut H CH2-N Ch2-CH2<BR> 2-Me-4-Oxazolyl- iProp H CHF2 H H H CH=C S -(CH2)<BR> 4-Methylthiazol- Et H CHF2 H But H CH2-N CH2-CH2<BR> 3-Benzthienyl- iProp H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N NH-(CH2<BR> 5-Methyl imidazol-4-yl- Me But Me H H H CH2-N O-(CH2)3<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Prop H H C#CH But H CH2-N -(CH2)4- N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut H CH=C CO-(C<BR> 2-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H CH=C S -(CH<BR> 2,5-Dimethyl-furanyl- Me Me H CN H H CH2-N S-CH2<BR> N-Ethyl-indol-3-yl -(CH2)4-OMe H CHF2 H H H CH=C S -(CH<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- iProp H iProp H 2,4-OMe-Ph Me CH2-CH- -COO-<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Me H iProp H 2,4-OMe-Ph H CH=C- -S-CH<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me H Me H Et Me CH2-N S -(CH<BR> 5-Ethyl imidazol-4-yl- cProp Prop H C#CH But H CH2-N -(CH2)<BR> n-Butyl-tetrazolyl- But H Et CN OH H CH=C -(CH2).<BR> <P>3-Benzthienyl- Me H CHF2 H H H CH2-CH- S -(CH<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut H CH2-CH- S -(CH<BR> Tetrazolyl- cProp H CF3 H iProp H CH2-CH- -(CH2).<BR> <P>Oxadiazol-2-yl- cProp H CF3 H H H CH=C -(CH2).

Tabelle 6 : Ar1 R1 R6 R8 R9 R10 X-Y A<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Prop 4-MeOPh H tBut H CH2-N -S -(C<BR> 2-Me-4-Oxazolyl Me H H iProp Me CH2-N S-CH2<BR> 4-Imidazolyl Me iProp Me But H CH2-N COO-<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl- But Me CC Me H CH=C (CH2).<BR> <P>3-Thienyl- Me H H Pyrrolyl Cl CH2-CN S-CH2<BR> 2-Pyrazinyl- cProp H CN iProp OMe CH2-N -(CH2)<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl hex H H iProp OMe CH2-N -(CH2)<BR> Pyrimidin-3-yl Et cHex H Prop H CH=C NH- (C<BR> 2-Pyrazinyl- Et H H Pent Et CH2-N -(CH2)<BR> 2-Methyl-pyridin-3-yl Me H Cl Me H CH2-N CONH<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- cProp CH3 H H OMe CH=C - (CH2<BR> N-Ethyl-indol-3-yl- cProp CH3 Me H OMe CH=C S-CH2<BR> Tetrazolyl- Et cHex H Prop H CH=C S-(CH<BR> 3-Benzthienyl- iProp H H cProp But CH2-n S-(CH<BR> N-Propyl-tetrazolyl CH2Ph H H iProp OMe CH2-N S-(CH<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Me H CN CHF2 H CH2-N -(CH2) Tabelle 7 : R1 R2 R3 R4 R5 R6 R8 R9 R10 X-Y A<BR> Prop H MeSO2 Me MeSO2 Et H tBut H CH2-N C<BR> Me Me H Bre H H H tBut H Ch2-N S<BR> Me H OMe H OMe iProp Me tBut H CH2-N -(<BR> But OMe H OMe H Me C#CH Pyrrolyl- H CH=C C<BR> Me H Me CN H H H Me Cl CH2-N -(<BR> cProp F H F H H H iProp OMe CH2-N S.<BR> cProp H iProp H Me CH3 Me H OMe CH=C O<BR> Et OMe H tBut H cHex H Prop H CH=C S.<BR> <P>Et H H H CN nHex CN tBut H CH2-N S.<BR> iProp H CF3 H Me H CC 4OMe-Ph H CH2-CH S.<BR> <P>Hex H H H H2NSO2 H H CHF2 H CN2-N -(<BR> Me H H H H H H iProp H CH=C S.<BR> <P>CH2Ph NO2 H NO2 H H H iProp OMe CH2-N s.

Tabelle 8 : Ar1 R1 T R7 Z r9 R10 X-Y-W A<BR> N-Me-2-Pyrrolyl- Et N tBut N 4-MeOPh H CH2-N-CH2 COO-<BR> 2-Me-4-Oxazolyl- But N tBut N H OMe CH=C-CH2 S-CH<BR> Oxadiazol-2-yl- Prop N Me N Pyrrolyl H CH2-CH-CH2 -(CH2<BR> Tetrazolyl- iProp N tBut N Ph H CH2-CH-CH2 CO-(@<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Prop N Me CH Pyrrolyl H CH=C-CH2 CH2-@<BR> 4-Imidazolyl- cProp N nPropyl N tBut H CH2-C=CH NH-(@<BR> 2-Pyrrolyl Me N 4-OMePh N Me Me CH2-N-CH2 S -(C<BR> N-Me-2-Pyrrolyl But N iProp CH tBut H CH2-C=CH S -(C<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Me N tBut N tBut H CH2-N-CH2 S -(C<BR> 2-Pyrrolyl Me N 2,4 OMe-Ph N Cl H CH2-C=CH CONl@<BR> 2-Pyrazinyl- (CH2)4-OMe N tBut N 1-Pyrrolyl H CH2-C=CH O-(Cl<BR> 2-Methyl-pyridin-3-yl CH2Ph CH iProp N H OMe CH2-N-CH2 -(CH2<BR> 2-Pyrazinyl- cProp CH H N CH3 OMe CH2-N-CH2 -(CH2<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl-- Et N Prop N cHex H CH=C-CH2 O -(C<BR> Pyrimidin-3-yl- Et N tBut N nHex H CH2-C=CH S-CH<BR> N-Propyl-tetrazolyl- CH2Ph N iProp N H OMe CH2-N-CH2 S-(C@<BR> 2-Methyl-pyridin-3-yl- cProp N H N CH3 OMe CH2-N-CH2 O-(Cl<BR> 4-Imidazolyl-- Me N tBut CH iProp H CH2-N-CH2 S -(C 2,5-Di-methyl-furanyl-3- cBut N Pyrrolyl N Me H CH2-N-CH2 NH-(C<BR> N-Ethyl-indol-3-yl- Me N H N iProp OMe CH=C-CH2 S-(C@<BR> Tetrazolyl- Et N tBut N H CH3 CH2-C=CH -(CH2<BR> 6-Chlor biphenyl-2 Me CH tBut N tBut OMe CH=C-CH2 CONH<BR> 4-Methylthiazol- Me N 4-MePh N Me Me CH=C-CH2 S -(C@<BR> 3-Thienyl- cBut N CHF2 CH H H CH2-N-CH2 -(CH2<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- Me N Pyrrolyl CH Me H CH2-N-CH2 NH-(C<BR> 3-Thienyl Me CH 4-OMePh N Me Me CH2-N-CH2 CH2-C<BR> 2-Me-4-Oxazolyl Et N tBut N Pyrrolyl H CH2-C=CH S-CH@<BR> 2-Me-4-Oxazolyl- cProp N tBut CH Me H CH2-N-CH2 CH2-C<BR> N-Propyl-tetrazolyl- Me N CF3 CH Me Butyl CH2-N-CH2 CH2-C<BR> 3-Thienyl- cProp N CF3 N Me Butyl Ch2-N-CH2 S-CH@<BR> N-Propyl-tetrazolyl- Me N CF3 N H H Ch2-CH-CH2 -(CH2<BR> N-Propyl-2-Pyrrolyl- Prop N Me N Pyrrolyl H CH2-N-CH2 CH2-C<BR> 3-Benzthienyl- iProp N tBut N Ph H CH2-N-CH2 CH2-C<BR> 5-Methyl imidazol-4-yl- Me N 2,4 OMe-Ph CH Cl H CH=C-CH2 O -(Cl<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Prop N Cl CH iProp H CH=C-CH2 CH2-C<BR> N-Me-2-Pyrrolyl iProp CH tBut N tBut H CH2-CH-CH2 S -(C@<BR> N-Propyl-2-pyrrolyl Prop N Me CH tBut H CH=C-CH2 CH2-C<BR> 3-Benzthienyl- iProp N tBut CH H Ne CH2-N-CH2 S-CH@<BR> 2-Pyrrolyl Me CH iProp N Me H CH2-N-CH2 N -(Cl<BR> 2-Phenyl-furan-3yl- cProp N CF3 CH CH CH Ch2-CH-CH2 S-(C@<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me CH iProp N tBut H CH=C-CH2 CO-(C<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Et N CH Cl CH CH CH2-N-CH2 CONH<BR> 6 Me-Benzoindol-3-yl Me N iProp CH Furanyl H Ch2-N-CH2 CH2-C<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- cBut CH Pyrrolyl N Me H CH2-CH-CH2 NH-(C<BR> Tetrazolyl- iProp N tBut CH H Cl CH2-N-CH2 CO-(C<BR> 4-Imidazolyl- (CH2)4-OMe CH tBut N H H Ch2-N-CH2 -(CH2<BR> Pyrimidin-3-yl- Et CH Pyrrolyl N cHex H CH=C-CH2 S -(Cl<BR> 4-Imidazolyl- Me N iProp N iProp H CH2-CH-CH2 S -(Cl<BR> N-Propyl-tetrazolyl- Et CH tBut N nHex H CH2-N-CH2 S-CH@ Tabelle 9 : Ar1 R1 R6 r7 r8 R9 R10 X-Y-W A<BR> 2-Pyrrolyl Prop H nPropyl H tBut H CH2-CH-Ch2 S-CH2-<BR> N-Ethyl-indol-3-yl -(CH2)4-OMe H CHF2 H H H CH2-C=Ch S -(CH2<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- iProp H iProp H 2,4-OMe-Ph Me CH=C-CH2 -COO-<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me Me Me H iProp H CH2-C=CH S-CH2-<BR> Pyrimidin-3-yl- Hexyl H CF3 H tBut H CH=C-CH2 S-(CH2<BR> 6-Chlor-biphenyl-2- Me H iProp H p-OMe-Ph H CH2-N-CH2 O-(CH2<BR> N-Propyl-tetrazolyl- Et H iProp H Me Me CH2-N-CH2 CH2-C@<BR> N-Methyl-2-Pyrrolyl- Et H iProp H F OMe CH2-C=CH S -(CH@<BR> 3-Thienyl -(CH2)4-OMe H CHF2 H But H CH2-C=CH S-CH2-<BR> 2,5-Di-methyl-furanyl-3- cProp OMe tBut CN CF3 H CH2-C=CH CO-(C@<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Me H iProp H 2,4-OMe-Ph H CH=C-CH2 -S-CH2<BR> 3-Benzthienyl- Pentyl H Ph C#CH tBut H CH2-N-CH2 CH2-C@<BR> 4-Methyltiazol- Et H CHF2 H But H CH=C-CH2 CH2-C2<BR> 3-Benzthienyl- iProp H iProp H p-OMe-Ph H CH2-C=CH -CONH<BR> 5-Methyl imidazol-4-yl- Me But Me H H H CH2-N-CH2 O-(CH2<BR> 2-Aminothiazol-4yl- Prop H H C#CH But H CH2-N-CH2 -(CH2)4<BR> 2-Me-4-Oxazolyl- iProp H CHF2 H H H CH2-N-CH2 S -(CH@ N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut H CH2-C-CH2 S -(CH2)<BR> 2-Me-4-Oxazolyl iProp H tBut F Ph H CH2-N-CH2 CONH(C<BR> 2,5-Dimethyl-furanyl- Me Me H CN H H CH=C-CH2 S-CH2-(<BR> 3-Br-Pyrimidin-5-yl- Me H Me H Et Me CH2-N-CH2 S-(CH2)<BR> n-Butyl-tetrazolyl- But H Et CN OH H CH2-N-CH2 -(CH2)4-<BR> 3-Benzthienyl- Me H CHF2 H H H CH2-C=CH S -(CH2)<BR> N-Me-2-Pyrrolyl Me H CF3 H tBut H CH2-C-CH2 S -(CH2)<BR> Tetrazolyl- cProp H iProp H CF3 H CH2-N-CH2 -(CH2)4-<BR> Propyl-tetrazolyl- Et H CF3 H nProp H CH2-N-CH2 -(CH2)4-<BR> Oxadiazol-2-yl- cProp H CF3 H H H CH2-N-CH2 -(CH2)4-<BR> 5-Ethyl imidazol-4-yl- cProp Prop H C#CH But H CH2-N-CH2 -(CH2)4-<BR> 4-Imidazolyl- Me H tBut H tBut H CH2-N-CH2 S-CH2-(<BR> 2-Pyrazinyl- cProp H tBut F Ph H CH=C-CH2 O -(CH2<BR> 2-Me-4-Oxazolyl- Me H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-CH-CH2 S-CH2-(<BR> 4-Pyrimidyl- Et H Pent H 2,4-OMe-Ph H CH2-N-CH2<BR> Oxadiazol-2-yl- Hex H CF3 H tBut H CH2-N-CH2- S-(CH2)

Beispiele für galenische Applikationsformen A) Tabletten Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt : 40 mg Substanz des Beispiels 1 120 mg Maisstärke 13,5mg Gelatine 45 mg Milchzucker 2,25mg Aerosil@ (chemisch reine Kieselsäure in submikrosko- pisch feiner Verteilung) 6,75mg Kartoffelstärke (als 6 % iger Kleister) B) Dragees 20 mg Substanz des Beispiels 4 60 mg Kernmasse 70 mg Verzuckerungsmasse Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpoly- merisat 60 : 40. Die Verzuckerungsmasse besteht aus 5 Teilen Rohrzucker, 2 Teilen Maisstärke, 2 Teilen Calcium- carbonat und 1 Teil Talk. Die so hergestellten Dragees werden anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.

Biologische Untersuchungen-Rezeptorbindungsstudien 1) D3-Bindungstest Für die Bindungsstudien wurden klonierte humane D3-Rezeptor- exprimierende CCL 1,3 Mäusefibroblasten, erhältlich bei Res.

Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA, eingesetzt.

Zellpräparation Die D3 exprimierenden Zellen wurden in RPMI-1640 mit 10 % fö- talem Kälberserum (GIBCO Nr. 041-32400 N) ; 100 E/ml Penicil- lin und 0,2 % Streptomycin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) vermehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde

mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pel- let mit Lysispuffer (5mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10 % Glycerin) gewaschen und danach in einer Konzentration von 107-Zellen/ ml Lysispuffer 30 min bei 4 °C inkubiert. Die Zellen wurden bei 200 g 10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff gelagert.

Bindungstests Für den D3-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in In- kubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 120 mM NaCl, 5 mM KC1,2 mM CaCl2,2 mM MgCl2,10FM Quinolinol, 0,1 % Ascorbin- säure und 0,1 % BSA) in einer Konzentration von ca. 106 Zel- len/250 1 Testansatz suspendiert und bei 30 °C mit 0,1 nM 125Jodsulpirid in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-6M Spiperon bestimmt.

Nach 60 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) ge- trennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HC1-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszäh- ler quantifiziert.

Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Re- gressionsanalyse mit dem Programm LIGAND.

2) D2-Bindungstest Zellkultur HEK-293 Zellen mit stabil exprimierten humanen Dopamin-D2A- Rezeptoren wurden in RPMI 1640 mit Glutamax I. Tm und 25 mM HE- PES mit 10% fötalem Kälberserumalbumin kultiviert. Alle Me- dien enthielten 100 Einheiten pro ml Penicillin und 100 Rg/ml Streptomycin. Die Zellen wurden in feuchter Atmosphäre mit 5% C02 bei 37 °C gehalten.

Die Zellpräparation für Bindungsstudien erfolgte durch Tryp- sinisierung (0,05% Trypsinlösung) für 3-5 Minuten bei Raum- temperatur. Danach wurden die Zellen bei 250 g 10 Minuten zentrifugiert und 30 Minuten bei 4 °C mit Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, 10% Glycerol, pH 7,4) behandelt. Nach Zentrifuga-

tion bei 250 g für 10 Minuten wurde der Rückstand bei-20 °C bis zum Gebrauch aufbewahrt.

Rezeptorbindungstests Dopamin-D2-Rezeptor"low affinity state" mit 125I-Spiperon (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich) Die Ansätze (1 ml) setzten sich zusammen aus 1 x 105 Zellen in In- kubationspuffer (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KC1,2 mM MgCl2 und 2 mM CaCl2, pH 7,4 mit HC1) und 0,1 nM 125l-Spiperon (totale Bin- dung) oder zusätzlich 1 FM Haloperidol (unspezifische Bindung) oder Prüfsubstanz.

Nach erfolgter Inkubation bei 25 °C für 60 Minuten wurden die An- sätze über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Ska- tron-Zellsammler (Fa. Zinsser, Frankfurt) filtriert und die Fil- ter mit eiskaltem 50 mM Tris-HC1-Puffer, pH 7,4 gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.

Die Auswertung erfolgte wie unter a).

Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare Regres- sionsanalyse mit dem Programm LIGAND oder durch Umrechnung der IC50-Werte mit Hilfe der Formel von Cheng und Prusoff.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesen Tests sehr gute Affinitäten am D3-Rezeptor (< 1 polar, insbesondere < 100 nmolar) und hohe Selektivitäten gegenüber dem D3-Rezeptor.