TRICYCLIC AMIDE COMPOUND - RES FOUND ITSUU LAB

Title:

TRICYCLIC AMIDE COMPOUND

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2009/022721

Kind Code:

Abstract:

Disclosed is a compound represented by the general formula (I) below, which has retinoid action and is useful as an active ingredient of pharmaceutical products. (In the formula, R1 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group; A and B each represents -(CH2)2-, -(CH2)3- or -(CH2)4-; X represents -N(R2)-CO- (wherein R2 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), -CO-N(R3)- (wherein R3 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group), -C(R4)=C(R5)- (wherein R4 and R5 each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group) or -N(R6)-SO2- (wherein R6 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group); and Ar represents an aryldiyl group or a heteroaryldiyl group.)

Inventors:

AMANO YOHEI (JP)
NOGUCHI MASAYUKI (JP)
SHUDO KOICHI (JP)

Application Number:

PCT/JP2008/064576

Publication Date:

February 19, 2009

Filing Date:

August 14, 2008

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Assignee:

RES FOUND ITSUU LAB (JP)
AMANO YOHEI (JP)
NOGUCHI MASAYUKI (JP)
SHUDO KOICHI (JP)

International Classes:

C07C233/65; A61K31/381; A61K31/44; A61K31/455; A61P35/00; A61P43/00; C07C233/81; C07C311/21; C07D213/79; C07D213/81; C07D213/82; C07D333/38; C07D333/40

Foreign References:

JPH0344348A

1991-02-26

Other References:

PIERS E. ET AL.: "Synthesis of functionalized hexahydro-, octahydro-, and decarhydro-1H-phenalenes via Diels-Alder reactions of 1-methylene-4a-methoxycarbonyl1-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronap thalene and related dienes", CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 71, no. 9, 1993, pages 1463 - 1483, XP008131573
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DAVIDSON J.P. ET AL.: "First Enantiospecific Total Synthesis of the Antitubercular Marine Natural Product Pseudopteroxazole. Revision of Assigned Stereochemistry", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 125, no. 44, 2003, pages 13486 - 13489, XP008131575

Attorney, Agent or Firm:

SIKs & Co. (Kyobashi-Nisshoku Bldg.8-7, Kyobashi 1-chome,Chuo-k, Tokyo 31, JP)

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Claims:

下記の一般式(I):
〔式中、R ¹ は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示し、A及びBはそれぞれ独立に-(CH ₂ ) ₂ -、-(CH ₂ ) ₃ -、又は-(CH ₂ ) ₄ -を示し、Xは-N(R ² )-CO-(R ² は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)、-CO-N(R ³ )-(R ³ は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)、-C(R ⁴ )=C(R ⁵ )-(R ⁴ 及びR ⁵ はそれぞれ独立に水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)、又は-N(R ⁶ )-SO ₂ -(R ⁶ は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基(該アリールジイル基又はヘテロアリールジイル基は置換基を有していてもよい)を示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステル。

R ¹ が水素原子又はメチル基であり、A及びBが共に-(CH ₂ ) ₃ -であるか、又は共に-(CH ₂ ) ₄ -であり、Xが-NH-CO-又は-CO-NH-であり、Arがフェニレン基、モノフルオロフェニレン基、モノクロロフェニレン基、モノヒドロキシフェニレン基、モノアルコキシフェニレン基、ピリジンジイル基、又はチオフェンジイル基である上記一般式(I)で表される化合物、その塩、又はそのエステル。

請求項1又は2に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むレチノイド作用剤。

上記一般式(I)においてX-Ar-COOHがX'(X'は-COOH又は-NH ₂ を示す)である化合物又はその塩。

Description:

3環系アミド化合物

本発明は、レチノイド作用を有する3環系アミド化合物に関する。

レチノイン酸(ビタミンA酸)はビタミンAの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する化合物は「レチノイド」と総称されている。

生体内のレチノイドとされるオール・ト� ��ンス(all-trans)-レチノイン酸は、動物細胞の� ��殖、分化あるいは細胞死などを制御するこ� ��が明らかにされている。これまでに合成さ� ��た種々のビタミンA誘導体、例えば、特開昭 61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安� �香酸誘導体、及びJournal of Medicinal Chemistry,� �31(11), 2182, 1988に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。さらに、Adv. Drug Res., 24, 81, 1993やJ. Me d. Chem., 48, 5875, 2005にさまざまな合成レチ� �イドが例示されている。例えば、4-[(5,6,7,8-� �トラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレ� �ル)カルバモイル]安息香酸(Am80) も、レチノ� ��ン酸と類似した(しかし異なる)生理活性を� �揮することが示唆されている(Cell Structure Fu nct., 16, 113, 1991; Biochem. Biophys. Res. Com., 16 6, 1300, 1990)。その他にも、ヘテロ環含有カ� �ボン酸誘導体(特開平9-71566号公報)など種々� �化合物がレチノイン酸様の活性を持つこと� �示されている。

レチノイドについては、皮膚疾患、自己� ��疫疾患、脂質や糖質の代謝性疾患、脳神経� ��患、悪性腫瘍の治療や予防のための医薬と� ��て多岐にわたる前臨床および臨床的な研究� ��なされている。例えば、上皮組織の角化症� ��リウマチ、遅延型アレルギー、多発性硬化� ��、自己免疫疾患、骨疾患、白血病やある種� ��癌や脳神経疾患、脊髄損傷、動脈硬化、血� ��狭窄や再狭窄、血管新生の制御などの循環� ��疾患、糖尿病や脂質代謝異常の治療や予防� ��有用であることが見出されている。このよ� ��にレチノイドは多様な生物活性、薬理活性� ��治療対象疾患を有していることが特徴であ� ��。しかし、その多様性のゆえに、作用や作� ��部位の選択性、吸収排泄などの体内動態、� ��作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬� ��して実用化されているとは言えない。

従って、限局的作用を有するレチノイド� ��治療対象に適した代謝、吸収、排泄、及び� ��布を有するレチノイドが求められている。� ��えば、内臓疾患に対しては皮膚への作用が� ��ないレチノイドが好ましく、皮膚に対して� ��外用剤として好適な性質を有するレチノイ� ��が求められている。また、慢性疾患に対し� ��は作用持続性のレチノイド化合物が好まし� ��、各種のがんに対しては癌細胞など分裂細� ��に対して非分裂細胞とは異なる至適濃度で� ��用するレチノイドが好ましく、脳神経疾患� ��対しては脳血管関門の通過性が高く、脳神� ��への分布に優れたレチノイドが求められる� ��そして、より副作用の少ないレチノイドが� ��薬として望ましい。

本発明の課題は、レチノイド作用を有し� ��医薬の有効成分として有用な新規化合物を� ��供することにある。

本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意� ��究を行った結果、下記の一般式で表される� ��合物が所望のレチノイド作用を有すること� ��見いだした。本発明は上記の知見を基にし� ��完成されたものである。

すなわち、本発明により、下記の一般式(I):
〔式中、R ¹ は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示し、A及びBはそれぞれ独立に- (CH ₂ ) ₂ -、-(CH ₂ ) ₃ -、又は-(CH ₂ ) ₄ -を示し、Xは-N(R ² )-CO-(R ² は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)、-CO-N(R ³ )-(R ³ は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)、-C(R ⁴ )=C(R ⁵ )-(R ⁴ 及びR ⁵ はそれぞれ独立に水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)、又は-N(R ⁶ )-SO ₂ -(R ⁶ は水素原子又はC _1-6 アルキル基を示す)を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基を示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステルが提供される。

上記発明の好ましい態様によれば、R ¹ が水素原子又はメチル基であり、A及びBが共� ��-(CH ₂ ) ₃ -又は共に-(CH ₂ ) ₄ -であり、Xが-NH-CO-又は-CO-NH-であり、Arがフェニレン基、ピリジンジイル基、又はチオフェンジイル基である上記一般式(I)で表される化合物、その塩、又はそのエステルが提供される。

上記一般式(I)で表される化合物の製造用中� ��体として、上記一般式(I)においてX-Ar-COOHがX '(X'は-COOH又は-NH ₂ を示す)である化合物又はその塩も提供され� �。
別の観点からは、本発明により、上記の一� ��式(I)で表される化合物、生理学的に許容さ� ��るその塩、又はそのエステルを含む医薬が� ��供される。この医薬はレチノイド作用剤と� ��て用いることができる。

さらに本発明により、上記の医薬の製造� ��ための上記の一般式(I)で表される化合物、� ��理学的に許容されるその塩、又はそのエス� ��ルの使用、及びレチノイドの投与により予� ��及び/又は治療することができる疾患の予防及び/又は治療方法であって、上記の一般式(I )で表される化合物、生理学的に許容される� �の塩、又はそのエステルの有効量をヒトを� �む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が� �供される。

本明細書において、アルキル基としては� ��鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み� ��わせからなるアルキル基のいずれでもよい� ��アルキル部分を有する他の置換基(アルコキシ基など)のアルキル部分についても同様で� �る。

R ¹ が示すC _1-6 アルキル基としては直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状の C _1-4 アルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。R ¹ が水素原子又はメチル基であることが特に好ましく、最も好ましいのはR ¹ が水素原子の場合である。R ¹ が示すC _1-6 アルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されない。置換基としては、例えば、ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭� �原子、又はヨウ素原子)、水酸基、アルコキ� ��基、アミノ基、オキソ基などを挙げること� ��できるが、これらに限定されることはない� ��

A及びBはそれぞれ独立に-(CH ₂ ) ₂ -、-(CH ₂ ) ₃ -、又は-(CH ₂ ) ₄ -を示すが、A及びBが共に-(CH ₂ ) ₃ -であるか、又は共に-(CH ₂ ) ₄ -であることが好ましい。A及びBが共に-(CH ₂ ) ₃ -である場合にはR ¹ が水素原子又はメチル基であることが好ましく、A及びBが共に-(CH ₂ ) ₄ -である場合にはR ¹ が水素原子であることが好ましい。A及びBが� ��すトリメチレン基又はテトラメチレン基は� ��換基を有していてもよい。置換基の種類、� ��換位置、及び置換基の個数は特に限定され� ��い。置換基としては、例えば、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子(フッ素原子、� �素原子、臭素原子、又はヨウ素原子)、水酸� ��、アルコキシ基、アミノ基、オキソ基など� ��挙げることができるが、これらに限定され� ��ことはない。

Xが示す-N(R ² )-CO-、-CO-N(R ³ )-、-C(R ⁴ )=C(R ⁵ )-、又は-N(R ⁶ )-SO ₂ -において、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、及びR ⁶ は素原子又はC _1-4 アルキル基であることが好ましく、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、及びR ⁶ が水素原子であることがより好ましい。Xと� �ては-NH-CO-又は-CO-NH-が好ましい。

Arが示すアリールジイル基を構成するア� �ール環としては、単環性アリール環又は縮� �アリール環のいずれでもよく、6~14員のアリ� ��ル環を用いることができる。より具体的に� ��、例えば、ベンゼン環又はナフタレン環等� ��挙げられるが、アリール環としてはベンゼ� ��環が好ましい。アリールジイル基の結合位� ��は特に限定されず、結合可能な任意の位置� ��結合することができる。例えば、フェニレ� ��基の場合、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレ� �基、又は1,4-フェニレン基のいずれでもよい� ��

Arが示すヘテロアリールジイル基を構成� �るヘテロアリール環に含まれるヘテロ原子� �種類及び個数は特に限定されないが、窒素� �子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群� �ら選ばれる1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール環が好ましい。2個以上のヘテロ原子を含む場合には� �れらは同一でも異なっていてもよい。ヘテ� �アリール環は、単環性ヘテロアリール環又� �縮合ヘテロアリール環のいずれでもよい。� �り具体的には、例えば、ピリジン環、ピリ� �ジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリ� �ジン環、キノリン環、イソキノリン環、キ� �ゾリン環、フタラジン環、キノキサリン環� �ナフチリジン環、シンノリン環、チオフェ� �環、フラン環、ピロール環、イミダゾール� �、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラ� �ール環、オキサゾール環、チアゾール環、� �ンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、イン� �ール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾ� �ル環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾオキ� �ゾール環、プリン環などを挙げることがで� �るが、これらに限定されることはない。こ� �らのうち、ピリジン環が好ましい。ヘテロ� �リールジイル基の結合位置は特に限定され� �、結合可能な任意の位置で結合することが� �きる。例えば、ピリジンジイル基の場合、2, 3-ピリジンジイル基、2,4-ピリジンジイル基、 2,5-ピリジンジイル基、2,6-ピリジンジイル基� ��いずれであってもよい。また、チオフェン� ��イル基の場合、2,3-チオフェンジイル基、2,4 -チオフェンジイル基、2,5-チオフェンジイル� ��、3,4-チオフェンジイル基のいずれであってもよい。

Arはアリールジイル基又はヘテロアリール� �イル基の環上には置換基が存在していても� �い。置換基の種類、置換位置、及び置換基� �個数は特に限定されない。置換基としては� �例えば、C _1-4 アルキル基、C _1-4 アルコキシ基、ハロゲン原子(フッ素原子、� �素原子、臭素原子、又はヨウ素原子)、水酸� ��、アルコキシ基、アミノ基、オキソ基など� ��挙げることができるが、これらに限定され� ��ことはない。例えば、フェニレン基にはハ� ��ゲン原子(フッ素原子又は塩素原子など)、� �酸基、アルコキシ基(メトキシ基)などが存在していてもよく、この場合には、モノフルオロフェニレン基、ジフルオロフェニレン基、モノクロロフェニレン基、ジクロロフェニレン基、モノヒドロキシフェニレン基、又はモノアルコキシフェニレン基などがより好ましい。

一般式(I)で表される本発明の化合物は、� ��付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存� ��する場合があるが、本発明の範囲にはいか� ��る塩も包含される。酸付加塩としては、塩� ��塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又� ��p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン� �塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの� �機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩� �しては、例えば、ナトリウム塩、カリウム� �、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩� �どの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエ� �ルアミン塩若しくはエタノールアミン塩な� �の有機アミン塩などを用いることができる� �また、グリシン塩などのアミノ酸塩として� �在することもできる。

一般式(I)で表される本発明の化合物のエ� ��テルとしては、生理学的に許容されるエス� ��ルが好ましい。好適なエステル残基の具体� ��としては、例えば、メチル基、エチル基、� ��ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ� ��ブチル基、t-ブチル基、ベンジル基、アセ� �キシメチル基、1-(アセトキシ)エチル基、プ� ��ピオニルオキシメチル基、1-(プロピオニル� ��キシ)エチル基、ブチリルオキシメチル基、 1-(ブチリルオキシ)エチル基、イソブチリル� �キシメチル基、1-(イソブチリルオキシ)エチ� ��基、バレリルオキシメチル基、1-(バレリル� ��キシ)エチル基、イソバレリルオキシメチル基、1-(イソバレリルオキシ)エチル基、ピバ� �イルオキシメチル基、1-(ピバロイルオキシ)� ��チル基、メトキシカルボニルオキシメチル� ��、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、プロポキ� �カルボニルオキシメチル基、1-(プロポキシ� �ルボニルオキシ)エチル基、イソプロポキシ� ��ルボニルオキシメチル基、1-(イソプロポキ� ��カルボニルオキシ)エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、イソブトキシカルボニ� �オキシメチル基、1-(イソブトキシカルボニ� �オキシ)エチル基、t-ブトキシカルボニルオ� �シメチル基、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ )エチル基、シクロペンタンカルボニルオキ� �メチル基、1-(シクロペンタンカルボニルオ� �シ)エチル基、シクロヘキサンカルボニルオ� ��シメチル基、1-(シクロヘキサンカルボニル� ��キシ)エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘ� �シルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(� �クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチ� ��基、ベンゾイルオキシメチル基、1-(ベンゾ� ��ルオキシ)エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、1-(フェノキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、又は2-トリメチルシリルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。

本発明の化合物は、置換基の種類に応じ� ��1個または2個以上の不斉炭素を有する場合� �あるが、これらの不斉炭素に基づく任意の� �学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラ� �ミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステ� ��オ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混� ��物などは、いずれも本発明の範囲に包含さ� ��る。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化� ��物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の� ��囲に包含される。

本明細書の実施例には、上記一般式(I) � �包含される上記の好ましい化合物の製造方� �が具体的に説明されている。従って、これ� �の製造方法において用いられた出発原料、� �応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、� �要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾� �いし改変を加えることにより、本発明の範� �に包含される化合物はいずれも製造可能で� �る。もっとも、本発明の化合物の製造方法� �、実施例に具体的に説明されたものに限定� �れることはない。

一般式(I)で表される化合物又はその塩は� ��レチノイド様の生理活性(代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など)を有している。いかなる特� �の理論に拘泥するわけではないが、本発明� �化合物又はその塩はレチノイン酸レセプタ� �(RAR)に対して極めて強い活性化作用を有することを特徴としている。従って、一般式(I)で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、レチノイド作用剤として有用である。上記有効成分を含む本発明の医薬は、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用などを有しており、ビタミンA欠乏症、上皮組織� �角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチ� �どの免疫性疾患、骨疾患、糖尿病、白血病� �又は癌の予防及び/又は治療のために用いる� ��とができる。また、一般式(I)で表される化� ��物のエステルは、一般式(I)で表される化合� ��のプロドラッグとして使用することができ� ��同様に医薬の有効成分として用いることが� ��きる。

本発明の医薬は、上記の一般式(I)で表さ� ��る化合物、生理学的に許容されるその塩、� ��はそのエステルの1種または2種以上を有効� �分として含んでいる。本発明の医薬として� �上記物質それ自体を投与してもよいが、好� �しくは、当業者に周知の方法によって製造� �能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物� �して投与することができる。経口投与に適� �る医薬用組成物としては、例えば、錠剤、� �プセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、� �びシロップ剤等を挙げることができ、非経� �投与に適する医薬組成物としては、例えば� �注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、� �鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮� �収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることが� �きる。

上記の医薬組成物の製造に用いられる製� ��用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊� ��ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コー� ��ィング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤な� ��し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定� �剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることが� �きるが、これらは医薬組成物の形態に応じ� �当業者が適宜選択することができ、2種以上� ��組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組� ��物には、さらに他のレチノイドなどの有効� ��分の1種又は2種以上を配合してもよい。

本発明の医薬の投与量は特に限定されず� ��患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投� ��経路など通常考慮すべき種々の要因に応じ� ��、適宜増減することができる。例えば、経� ��投与の場合には成人一日あたり 0.01 ~1,000 mg程度の範囲で用いることができる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体� ��に説明するが、本発明の範囲は下記の実施� ��の範囲に限定されることはない。以下の実� ��例中、Meはメチル基、Etはエチル基を示す。

例1
(1)2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン
2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-フェナレン-1-オン(2 .00 g)の無水テトラヒドロフラン(70 ml)溶液を 0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.62 g )および塩化アルミニウム(2.85 g)をゆっくり� �えた。反応混合物を3時間加熱還流した後、0 ℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。発泡しなくなるまで氷をゆっくりと加えた後、室温にして一夜撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン)で精製し、標記� ��合物(1.47 g、収率80%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.40(2H,m),1.70-1.84(2H,m),1.85-2.00(4H,m),2.52-2.6 3(1H,m),2.78-2.82(4H,m),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.02(1H,t,J=7.5Hz )

(2)1-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)エタノン
塩化アルミニウム(0.250 g)の二硫化炭素(3 ml )懸濁液にアセチルクロリド(0.16 ml)を加えた� ��室温で5分撹拌後、2 mlの二硫化炭素に溶解� ��た2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン(0.25 0g)を0℃でゆっくりと加えた。0℃で1時間、室温で1時間撹拌した後、反応混合物を氷水に� �ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽� �食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム� �乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシ� �カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒; 酢酸エチル:n-ヘキサン=1:500)で精製して(±)-1-( 5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-1-フェナレニル)エ� ��ノン(0.139g,収率45%)および標記化合物(0.135g,� �率43%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.40(2H,m),1.77-2.02(6H,m),2.55(3H,s),2.56-2.60(1H, m),2.82-2.87(4H,m),7.50(2H,s)

(3)5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカ� �ボン酸
2.5N水酸化ナトリウム水溶液(9.2 ml)を0℃に� �却し、臭素(0.30 ml)をゆっくりと加えた後、1 ,4-ジオキサン(1.5 ml)で希釈して黄色溶液を得た。1-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレ� �ル)エタノン(0.380 g)の水(5 ml)および1,4-ジオ� ��サン(10 ml)溶液を0℃に冷却し、先に調製し� ��黄色溶液をゆっくりと加え、0℃で10分間、� ��温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷� �し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後� �2N塩酸水溶液で酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶して標記化合物(0.338g,収率88%)を無色針状晶(融点208-209℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.41(2H,m),1.73-1.86(2H,m),1.88-2.05(4H,m),2.54-2.6 5(1H,m),2.82-2.88(4H,m),7.64(2H,s)

(4)5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル� �ミン
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.320 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液にチ� ��ニルクロリド(3 ml)を加えて2時間加熱還流� �た。減圧濃縮して得られた残渣の無水テト� �ヒドロフラン(10 ml)溶液を0℃に冷却し、ア� �化ナトリウム(0.290 g)の水(1 ml)溶液を加え、 0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸(7 ml)お� �び水(3 ml)に溶かし、一夜加熱還流した。放� ��後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム� ��溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エ� ��ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で� ��次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した� ��減圧濃縮して得られた残渣をメタノール(10� �ml)に溶かし、濃塩酸(5 ml)を加えて3時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、2N塩酸水溶液で抽出した。水層を2N水酸� �ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてジエ� �ルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和� �塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� �燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:50)で精製し、標記化合物(0.260g,収率94%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.22-1.34(2H,m),1.66-1.80(2H,m),1.81-1.93(4H,m),2.40-2.5 4(1H,m),2.69-2.74(4H,m),3.43(2H,br-s),6.29(2H,s)

(5)4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]安息香酸メチル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン(0.260 g)の無水ベンゼン(10 ml)およびピリジン(3 ml)溶液にテレフタル酸モノメチルク� �リド(0.304 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にし� ��酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭� ��ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次� ��浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減� ��濃縮して得られた残渣をクロロホルム-n-ヘ� ��サンより再結晶して標記化合物(0.460g,収率95 %)を無色針状晶(融点217-218℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.24-1.38(2H,m),1.70-1.84(2H,m),1.86-1.99(4H,m),2.49-2.5 9(1H,m),2.80-2.83(4H,m),3.96(3H,s),7.19(2H,s),7.77(1H,br-s), 7.90(2H,d,J=8.7Hz),8.12(2H,d,J=8.7Hz)

(6)4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]安息香酸
4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルバモイル]安息香酸メチル(0.093 g)のエ� �ノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水� ��液(3 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反� �混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.080 g,収率90%)を� ��色プリズム晶(融点283-284℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.24-1.37(2H,m),1.73-1.87(2H,m),1.88-2.02(4H,m),2.50-2 .60(1H,m),2.78-2.83(4H,m),7.20(2H,s),7.98(2H,d,J=8.7Hz),8.14 (2H,d,J=8.7Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.21-1.30(2H,m),1.25-1.78(2H,m),1.81-1.94(4H,m),2.43-2.4 7(1H,m),2.73-2.76(4H,m),7.30(2H,s),8.01(2H,d,J=8.6Hz),8.05(2 H,d,J=8.6 Hz),10.15(1H,s)

例2
(1)4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]安息香酸メチル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.338 g)の無水ベンゼン(7.5 ml)懸濁液� �チオニルクロリド(2.5 ml)を加え、4時間加熱� ��流した。減圧濃縮して得られた残渣を無水� ��ンゼン(3 ml)およびピリジン(10 ml)に溶解さ� ��、4-アミノ-安息香酸メチル(0.259 g)および4-� ��メチルアミノピリジン(0.020 g)を加えて15時� ��撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加� �て酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機� �を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩� �で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥� �た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:10)で精製し、標記化合物(0. 478g,収率88%)を得た。クロロホルム-n-ヘキサンより再結晶して無色針状晶(融点187-189℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.41(2H,m),1.74-1.87(2H,m),1.89-2.61(4H,m),2.54-2.6 4(1H,m),2.83-2.88(4H,m),3.91(3H,s),7.39(2H,s),7.74(2H,d,J=8. 7Hz),7.95(1H,br-s),8.04(2H,d,J=8.7Hz)

(2)4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]安息香酸
4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルボキサミド]安息香酸メチル(0.385 g)の� �タノール(25 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム� ��溶液(7.5 ml)を加え、60℃で1時間撹拌した。� ��冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性に� �、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和� �塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥� �た。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチ� �-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.348 g,収率94%)を無色針状晶(融点>300℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.28-1.41(2H,m),1.76-1.90(2H,m),1.91-2.07(4H,m),2.56-2 .67(1H,m),2.88-2.90(4H,m),7.47(2H,s),7.83(2H,d,J=8.7Hz),8.01 (2H,d,J=8.7Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.21-1.34(2H,m),1.73-1.99(6H,m),2.55-2.66(1H,m),2.80-2.8 5(4H,m),7.49(2H,s),7.90(4H,s),10.33(1H,s)

例3
(1)2-フルオロ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� ��ェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチ� �
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還� �した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベ� �ゼン(3 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、 2-フルオロ-4-アミノ-安息香酸メチル(0.129 g)� �よび4-ジメチルアミノピリジン(1片)を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸� ��溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出� ��た。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液� ��飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ� ��ムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣� ��シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム)で精製し、クロロホルム� ��出部をクロロホルム-n-ヘキサンにより再結� ��して標記化合物(0.227 g,収率89%)を無色針状� �(融点191-193℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.25-1.40(2H,m),1.73-1.87(2H,m),1.89-2.04(4H,m),2.53-2.6 2(1H,m),2.82-2.87(4H,m),3.92(3H,s),7.31(1H,dd,J=12.9,1.8Hz), 7.37(2H,s),7.77(1H,dd,J=12.9,1.8Hz),7.94(1H,t,J=8.9Hz),7.99( 1H,br-s)

(2)2-フルオロ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� ��ェナレニル)カルボキサミド]安息香酸
2-フルオロ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� �ェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル (0.221 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化� ��トリウム水溶液(2 ml)を加え、室温で2時間� �60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応混合物� �2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.190 g,収率90%)を無色針状� ��(融点>300℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.27-1.40(2H,m),1.76-1.88(2H,m),1.89-1.95(2H,m),1.96-2 .06(2H,m),2.55-2.65(1H,m),2.84-2.89(4H,m),7.46(2H,s),7.53(1H ,dd,J=8.4,2.1Hz),7.80(1H,dd,J=13.5,2.1Hz),7.91(1H,t,J=8.4Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.21-1.34(2H,m),1.74-1.80(2H,m),1.83-1.89(2H,m),1.92-1.9 9(2H,m),2.53-2.62(1H,m),2.80-2.85(4H,m),7.49(2H,s),7.65(1H,d d,J=8.7,2.1Hz),7.81-7.91(2H,m),10.51(1H,s)

例4
(1)2-クロロ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還� �した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベ� �ゼン(3 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、 2-クロロ-4-アミノ-安息香酸メチル(0.142 g)お� �び4-ジメチルアミノピリジン(1片)を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水� ��液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出し� ��。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、� ��和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ� ��で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を� ��ロロホルム-n-ヘキサンにより再結晶して標� ��化合物(0.236g,収率89%)を無色針状晶(融点163.5- 165℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.27-1.41(2H,m),1.73-1.87(2H,m),1.89-2.04(4H,m),2.54-2.6 3(1H,m),2.83-2.88(4H,m),3.92(3H,s),7.38(2H,m),7.64(1H,dd,J=8 .4,2.1Hz),7.84(1H,d,J=2.1Hz),7.91(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,br-s )

(2)2-クロロ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルボキサミド]安息香酸
2-クロロ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� �ナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル(0. 210 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナ� ��リウム水溶液(2 ml)を加え、室温で3時間、60 ℃で30分間撹拌した。放冷後、反応混合物を2 N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽� �した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水� �酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得� �れた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結� �し、標記化合物(0.163 g,収率81%)を無色針状晶 (融点281-282℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.27-1.41(2H,m),1.76-1.88(2H,m),1.89-1.96(2H,m),1.97-2 .06(2H,m),2.56-2.67(1H,m),2.85-2.90(4H,m),7.46(2H,s),7.71(1H ,dd,J=8.4,2.1Hz),7.90(1H,d,J=8.4Hz),8.02(1H,d,J=2.1Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.21-1.34(2H,m),1.73-1.80(2H,m),1.82-1.89(2H,m),1.92-1.9 9(2H,m),2.56-2.62(1H,m),2.80-2.85(4H,m),7.49(2H,s),7.80-7.87 (2H,m),8.05(1H,d,J=2.1Hz),10.43(1H,s)

例5
(1)2-ヒドロキシ4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2 -フェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還� �した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベ� �ゼン(3 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、 2-ヒドロキシ-4-アミノ-安息香酸メチル(0.128 g )および4-ジメチルアミノピリジン(1片)を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩� ��水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽� ��した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶� ��、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト� ��ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残� ��をクロロホルム-n-ヘキサンにより再結晶し� ��標記化合物(0.223g,収率88%)を無色針状晶(融点 198-199℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.27-1.41(2H,m),1.73-1.87(2H,m),1.89-2.04(4H,m),2.53-2.6 3(1H,m),2.83-2.88(4H,m),3.94(3H,s),7.24(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7 .30(1H,d,J=2.1Hz),7.37(2H,s),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.85(1H,br-s ),10.87(1H,s)

(2)2-ヒドロキシ4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2 -フェナレニル)カルボキサミド]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2 -フェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル(0.208 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸� ��ナトリウム水溶液(3 ml)を加え、室温で一夜、60℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで� ��出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無� ��硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して� ��られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再� ��晶し、標記化合物(0.179 g,収率90%)を無色プ� �ズム晶(融点267-267.5℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.27-1.40(2H,m),1.76-1.89(2H,m),1.90-1.96(2H,m),1.97-2 .06(2H,m),2.55-2.66(1H,m),2.84-2.89(4H,m),7.22(1H,dd,J=8.7,2 .1Hz),7.44(2H,s),7.47(1H,d,J=2.1Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.15-1.33(2H,m),1.68-1.80(2H,m),1.82-1.89(2H,m),1.91-1.9 9(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.79-2.85(4H,m),7.32(1H,dd,J=8.7,2.1 Hz),7.47(2H,s),7.53(1H,d,J=2.1Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz),10.29(1 H,s)

例6
(1)2-メトキシ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� ��ェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチ� �
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.100 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還� �した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベ� �ゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、 2-メトキシ-4-アミノ-安息香酸メチル(0.092 g)� �よび4-ジメチルアミノピリジン(1片)を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸� ��溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出� ��た。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液� ��飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ� ��ムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣� ��シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5)で精製し、標記化合物(0.153 g,収率87%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.41(2H,m),1.73-1.87(2H,m),1.89-2.05(4H,m),2.54-2.6 3(1H,m),2.83-2.88(4H,m),3.88(3H,s),3.95(3H,s),6.96(1H,dd,J=8 .7,2.1Hz),7.39(2H,s),7.83(1H,d,J=2.1Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),7 .99(1H,br-s)

(2)2-メトキシ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� ��ェナレニル)カルボキサミド]安息香酸
2-ヒドロキシ-4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2 -フェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル(0.150 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸� ��ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室温で2時� �、60℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合� �を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.106 g,収率74%)を無色針� ��晶(融点206-208℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.26-1.41(2H,m),1.78-1.87(2H,m),1.88-1.96(2H,m),1.97-2 .07(2H,m),2.55-2.67(1H,m),2.85-2.90(4H,m),3.94(3H,s),7.34(1H ,dd,J=8.4,2.1Hz),7.47(2H,s),7.73(1H,d,J=2.1Hz),7.84(1H,d,J=8 .4Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.21-1.34(2H,m),1.74-1.80(2H,m),1.84-1.89(2H,m),1.92-1.9 9(2H,m),2.52-2.56(1H,m),2.80-2.85(4H,m),3.78(3H,s),7.35(1H,d ,J=8.1Hz),7.50(2H,s),7.56-7.62(2H,m),10.22(1H,s)

例7
(1)6-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]ニコチン酸メチル
ピリジン-2,5-ジカルボン酸-5-メチルエステ� �(0.120 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加えて3時間加熱還流した� ��減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン( 3 ml)およびピリジン(1 ml)に溶解させ、5,6,6a,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン(0.1 18 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液を加え、室温� �2時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液� �加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。� �機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、� �和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ� �で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を� �リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶� ��;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で精製し、標記化合物(0.209 g,収率95%)を得た。クロロホルム- n-ヘキサンより再結晶して淡黄色針状晶(融点 150-151℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.39(2H,m),1.72-1.85(2H,m),1.88-1.99(4H,m),2.52-2.5 9(1H,m),2.81-2.86(4H,m),4.00(3H,s),7.35(2H,s),8.36(1H,d,J=8. 4Hz),8.49(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),9.18(1H,d,J=2.1Hz),9.85(1H,br-s )

(2)6-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]ニコチン酸
6-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルバモイル]ニコチン酸メチル(0.194 g)の� �タノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム� ��溶液(2 ml)を加え、室温で2時間撹拌した。� �応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.161 g,収率87%)� ��淡黄色針状晶(融点252-253℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.26-1.40(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.88-2.00(4H,m),2.51-2.6 1(1H,m),2.82-2.87(4H,m),7.36(2H,s),8.42(1H,d,J=8.1Hz),8.58(1 H,dd,J=8.1,2.1Hz),9.26(1H,d,J=2.1Hz),9.88(1H,s)

例8
(1)6-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]ニコチン酸メチル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還� �した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベ� �ゼン(3 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、 6-アミノ-ニコチン酸メチル(0.116 g)および4-ジメチルアミノピリジン(一片)を加えて一夜撹� ��した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて� �性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を� �、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩� �で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥� �た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で精製し、標記化合物(0. 196 g,収率81%)を得た。クロロホルム-n-ヘキサ� ��より再結晶して無色針状晶(融点148-150℃)を� ��た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.28-1.42(2H,m),1.74-1.88(2H,m),1.90-2.05(4H,m),2.55-2.6 4(1H,m),2.84-2.89(4H,m),3.94(3H,s),7.46(2H,s),8.35(1H,dd,J=8 .7,2.2Hz),8.48(1H,d,J=8.7Hz),8.76(1H,br-s),8.93(1H,d,J=2.2Hz )

(2)6-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]ニコチン酸
6-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルボキサミド]ニコチン酸メチル(0.195 g)� �エタノール(8 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウ� �水溶液(2 ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロ� ��ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で� ��浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減� ��濃縮して得られた残渣をエタノール-クロロホルムより再結晶し、標記化合物(0.141 g,収� �75%)を無色粉状結晶(融点>300℃)として得た� ��
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ1.20-1.34(2H,m),1.68-1.80(2H,m),1.82-1.99(4H,m),2.55-2.6 2(1H,m),2.78-2.83(4H,m),7.58(2H,s),8.30(1H,s),8.31(1H,s),8.8 8(1H,d,J=1.8Hz),10.93(1H,s)
例9

(1)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-フェナレニル )カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸メチル
ピリジン-2,5-ジカルボン酸-2-メチルエステ� �(0.132 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還流した� ��減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン( 2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ、5,6,6a,7 ,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン(0.1 30 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液を加えて2時間� ��拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加え� �酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層� �水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食� �水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾� �した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカ� �ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製し、標記化合物( 0.224 g,収率92%)を得た。クロロホルム-n-ヘキ� �ンより再結晶して淡黄色針状晶(178-180℃)を� �た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.24-1.38(2H,m),1.70-1.84(2H,m),1.86-1.99(4H,m),2.50-2.5 7(1H,m),2.79-2.82(4H,m),4.04(3H,s),7.17(2H,s),7.86(1H,br-s), 8.22(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,dd,J=8.0Hz,2.3Hz),9.15(1H,d,J=1.5 Hz)

(2)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸
5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸メチル (0.222 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化� ��トリウム水溶液(2 ml)を加え、室温で3時間� �拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.206 g,収率97%)を淡黄色針状晶(融点239-240℃)とし� ��得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ1.14-1.28(2H,m),1.63-1.76(2H,m),1.78-1.83(2H,m),1.84-1.9 2(2H,m),2.40-2.42(1H,m),2.71-2.74(4H,m),7.27(2H,s),8.13(1H,d ,J=8.1Hz),8.40(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),9.13(1H,d,J=2.1Hz),10.32(1 H,s)
例10

(1)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]ピリジン-2-カルボン酸メ� �ル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.120 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還� �した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベ� �ゼン(3 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、 5-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチル(0.093 g )および4-ジメチルアミノピリジン(一片)を加� ��て一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶� �を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した� �有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水� �飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ� �ムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開� ��媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製し、標� ��化合物(0.162 g,収率84%)を得た。クロロホル� �-n-ヘキサンより再結晶して無色針状晶(融点2 08-209℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.23-1.41(2H,m),1.74-1.88(2H,m),1.89-2.04(4H,m),2.56-2.6 4(1H,m),2.81-2.91(4H,m),4.00(3H,s),7.42(2H,s),8.09(1H,br-s), 8.17(1H,d,J=8.7Hz),8.57(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),8.73(1H,d,J=2.7Hz )

(2)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]ピリジン-2-カルボン酸
5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルボキサミド]ピリジン-2-カルボン酸メチル(0.158 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸� ��ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室温で3 時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸� ��にし、クロロホルムで抽出した。有機層を� ��和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� ��燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタ� ��ールより再結晶し、標記化合物(0.125 g,収率 82%)を淡黄色粉状結晶(融点219-220℃)として得� �。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ1.19-1.32(2H,m),1.71-1.78(2H,m),1.82-1.87(2H,m),1.88-1.9 7(2H,m),2.53-2.60(1H,m),2.78-2.83(4H,m),7.50(2H,s),8.04(1H,d ,J=8.4Hz),8.37(1H,dd,J=8.4,2.7Hz)9.01(1H,d,J=2.7Hz),10.55(1H ,s)

例11
(1)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸メ� �ル
チオフェン-2,5-ジカルボン酸-2-メチルエス� �ル(0.083 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還流し� ��。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼ� ��(2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ、5,6,6 a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン( 0.080 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液を加えて3時� ��撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加� �て酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機� �を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和� �塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� �燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロ� �ホルム-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合� �(0.111 g,収率73%)を無色針状晶(融点221-222℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.24-1.38(2H,m),1.70-1.86(2H,m),1.88-1.99(4H,m),2.48-2.5 9(1H,m),2.78-2.83(4H,m),3.92(3H,s),7.14(2H,s),7.53(1H,d,J=3. 9Hz),7.58(1H,br-s),7.76(1H,d,J=3.9Hz)

(2)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸
5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルバモイル]チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.110 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸� ��ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、室温で4時� �撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0. 093 g,収率89%)を淡黄色粉状結晶(融点281-283℃)� ��して得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ1.18-1.27(2H,m),1.66-1.76(2H,m),1.77-1.92(4H,m),2.44-2.4 5(1H,m),2.71-2.73(4H,m),7.22(2H,s),7.26(1H,d,J=4.2Hz),7.95(1 H,d,J=4.2Hz),10.17(1H,s)

例12
(1)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]チオフェン-2-カルボン酸� �チル
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸(0.100 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液に� ��オニルクロリド(1 ml)を加え、3 時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ� ��5-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.0 76 g)および4-ジメチルアミノピリジン(一片)� �加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� �開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で精製し� ��標記化合物(0.094 g,収率57%)を得た。クロロ� �ルム-n-ヘキサンより再結晶して無色針状晶(� ��点188-189℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.34(2H,td,J=12.0,3.9Hz),1.72-1.85(2H,m),1.87-2.04(4H,m) ,2.52-2.63(1H,m),2.80-2.85(4H,m),3.87(3H,s),6.75(1H,d,J=4.2H z),7.41(2H,s),7.64(1H,d,J=4.2Hz),8.94(1H,br-s)

(2)5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� ��)カルボキサミド]チオフェン-2-カルボン酸
5-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニ� �)カルボキサミド]チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.071 g)のエタノール(5 ml)懸濁液に2N水� �化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、60℃で2時� ��撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸� �にし、クロロホルムで抽出した。有機層を� �和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� �燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸� �チル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0 .043 g,収率63%)を無色粉状結晶(融点259-261℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ1.20-1.32(2H,m),1.71-1.78(2H,m),1.79-1.87(2H,m),1.89-1.9 8(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.78-2.83(4H,m),6.90(1H,d,J=4.2Hz),7 .52(2H,s),7.54(1H,d,J=4.2Hz)11.74(1H,s)

例13
4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル) スルファモイル]安息香酸
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン(0.130 g)をピリジン(5 ml)および無水ベン� ��ン(2 ml)に溶解させ、4-クロロスルフォニル� ��息香酸(0.161 g)および4-ジメチルアミノピリ� ��ン(1片)を加え、室温で一夜撹拌した。60℃� �して3時間撹拌し、放冷後、反応混合物に2N� �酸水溶液を加えて酸性にし、クロロホルム� �抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、� �水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し� �得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより� �結晶し、標記化合物(0.194 g,収率75%)を茶色針状晶(融点266-268℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ1.06-1.18(2H,m),1.54-1.66(2H,m),1.70-1.74(2H,m),1.78-1.8 3(2H,m),2.32-2.43(1H,m),2.55-2.59(4H,m),6.58(2H,s),7.84(2H,d ,J=8.1Hz),8.05(2H,d,J=8.1Hz),10.14(1H,s)

例14
(1)(±)-3a-メチル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-フェ� �レン
(±)-3a-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1-フェナレノン(2.14 g)の無水テトラヒドロフラン(70 ml)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.62 g)および塩化アルミニウム(2.85 g)をゆっくりと加えた。反応混合物を3時間加熱� �流した後、0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈� ��た。発泡しなくなるまで氷をゆっくりと加� ��た後、室温にして一夜撹拌した。酢酸エチ� ��で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次� ��浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減� ��濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム� ��ロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン)で� �製し、標記化合物(1.83g、収率97%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.16(3H,s),1.64(1H,td,J=13.1,3.4Hz),1.74(1H,dt,J=12.8,3. 4Hz),1.79-1.89(1H,m),1.92-2.04(1H,m),2.10(1H,dd,J=17.1,6.3Hz ),2.27(1H,dt,J=17.1,2.7Hz),2.77-2.83(2H,m)5.89-5.95(1H,m),6. 45(1H,dd,J=9.6,3.0Hz),6.85(1H,d,J=7.5Hz),6.92(1H,d,J=7.5Hz), 7.03(1H,t,J=7.5Hz)

(2)3a-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン
3a-メチル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-フェナレ� �(1.83 g)をエタノール(12 ml)に溶解させ、10% � ��ラジウム炭素(0.183 g)を加え、水素気流下6� �間撹拌した。反応混合物をセライトを通し� �濾過後、濾液の溶媒を減圧濃縮して得られ� �残渣を少量のシリカゲルを用いたシリカゲ� �カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキ� ��ン)で精製し、標記化合物(1.74g,収率94%)を得� ��。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=13.1,5.1Hz),1.66(2H,dt,J=13.1,4. 1Hz),1.74-1.86(2H,m),1.98-2.14(2H,m),2.79(2H,dt,J=17.1,8.6Hz ),2.91(2H,ddd,J=17.1,8.1,3.5Hz),6.88(2H,dd,J=7.5,0.8Hz),7.00 (1H,dd,J=8.1,6.6Hz)

(3)1-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)エタノン
塩化アルミニウム(1.62 g)の二硫化炭素(25 ml )懸濁液にアセチルクロリド(1.00 ml)を-10℃で� ��えた。-10℃で20分間撹拌後、15 mlの二硫化� �素に溶解した3a-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン(1.74 g)をゆっくりと加え、� �々に室温まで温度を上げた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル: n-ヘキサン=1:500)で精製して(±)-1-(6a-メチル-5,6 ,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-1-フェナレニル)エタ� ��ン(1.63g,収率77%)および標記化合物(0.465g,収率 22%)を得た。n-ヘキサンより再結晶して無色プリズム晶(融点100-101.5℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=13.0,4.8Hz),1.70(2H,dt,J=13.0,4. 1Hz),1.78-1.89(2H,m),1.99-2.15(2H,m),2.55(3H,s),2.82(2H,dt,J =17.1,8.6Hz),2.97(2H,ddd,J=17.3,7.9,3.3Hz),7.48(2H,s)

(4)6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� ��レンカルボン酸
2.5N水酸化ナトリウム水溶液(9.3 ml)を0℃に� �却し、臭素(0.30 ml)をゆっくりと加えた後、1 ,4-ジオキサン(10 ml)で希釈して黄色溶液を得� ��。1-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� �ェナレニル)エタノン(0.409 g)の水(5 ml)およ� �1,4-ジオキサン(10 ml)溶液を0℃に冷却し、先� ��調製した黄色溶液をゆっくりと加え、0℃で 30分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を 0℃に冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を� �えた後、2N塩酸水溶液で酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n- ヘキサンより再結晶して標記化合物(0.333 g,� �率81%)を無色針状晶(融点213-215℃)として得た� ��
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.52(2H,td,J=13.1,5.1Hz),1.70(2H,dt,J=13.1,4. 1Hz),1.78-1.89(2H,m),1.99-2.15(2H,m),2.84(2H,dt,J=17.3,8.6Hz ),2.97(2H,ddd,J=17.3,8.1,3.6Hz),7.62(2H,s)

(5)6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� ��レニルアミン
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.165 g)の無水ベンゼン(3 ml) 溶液にチオニルクロリド(1 ml)を加えて2時間� ��熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣の� ��水テトラヒドロフラン(5 ml)溶液を0℃に冷� �し、アジ化ナトリウム(0.140 g)の水(0.5 ml)溶� ��を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物� ��飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ� ��チルエーテルで抽出した。有機層を水、飽� ��食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム� ��乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢� ��(5 ml)および水(2 ml)に溶かし、一夜加熱還� �した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素� �トリウム水溶液を加えてアルカリ性にした� �、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽� �食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム� �乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメ� �ノール(5 ml)に溶かし、濃塩酸(3 ml)を加えて 3時間加熱還流した。放冷後、10%炭酸ナトリ� �ム水溶液でアルカリ性にしてジエチルエー� �ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で� �次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した� �減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ� �ムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル :n-ヘキサン=1:50)で精製し、標記化合物(0.138 g ,収率96%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.13(3H,s),1.46(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.62(2H,dt,J=12.9,4. 1Hz),1.71-1.82(2H,m),1.94-2.10(2H,m),2.69(2H,dt,J=17.1,8.6Hz ),2.81(2H,ddd,J=17.4,8.0,3.5Hz),3.40(2H,br-s),6.27(2H,s)

(6)4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルバモイル]安息香酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レニルアミン(0.138 g)の無水ベンゼン(5 ml)およびピリジン(2 ml)溶液にテレフタル酸モノ� �チルクロリド(0.177 g)を加え、室温で2 時間� ��拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加え� �酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層� �水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食� �水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾� �した。減圧濃縮して得られた残渣をクロロ� �ルム-n-ヘキサンより再結晶して標記化合物(0 .205g,収率82%)を無色針状晶(融点217-218℃)とし� �得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.16(3H,s),1.50(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.68(2H,dt,J=12.9,4. 1Hz),1.76-1.87(2H,m),1.98-2.15(2H,m),2.79(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.92(2H,ddd,J=17.3,7.9,3.4Hz),3.96(3H,s),7.18(2H,s),7.69(1 H,br-s),7.89(2H,d,J=8.4Hz),8.13(2H,d,J=8.4Hz)

(7)4-[(6a-メチル)-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-� �ェナレニル)カルバモイル]安息香酸
4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルバモイル]安息香酸メチル(0.20 0 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加え、室温で3時間撹拌� ��た。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし� �クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食� �水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し� �。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール-� ��より再結晶し、標記化合物(0.167 g,収率87%)� �無色針状晶(融点282-283℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.17(3H,s),1.49(2H,td,J=12.9,4.1Hz),1.70(2H,dt,J=12.9, 4.1Hz),1.76-1.87(2H,m),2.02-2.18(2H,m),2.78(2H,dt,J=17.3,8.6 Hz),2.88(2H,ddd,J=17.1,7.8,3.3Hz),7.18(2H,s),7.97(2H,d,J=8.4 Hz),8.12(2H,d,J=8.4Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.11(3H,s),1.42(2H,td,J=12.8,4.9Hz),1.64(2H,dt,J=12.8,4. 0Hz),1.71-1.80(2H,m),1.93-2.09(2H,m),2.72(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.85(2H,ddd,J=17.1,7.8,3.0Hz),7.28(2H,s),8.01(2H,d,J=8.4Hz ),8.05(2H,d,J=8.4 Hz),10.13(1H,s)

例15
(1)4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.160 g)の無水ベンゼン(5 ml) 懸濁液にチオニルクロリド(2 ml)を加え、4時� ��加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� ��無水ベンゼン(4 ml)およびピリジン(2 ml)に� �解させ、4-アミノ-安息香酸メチル(0.126 g)お� ��び4-ジメチルアミノピリジン(0.010 g)を加え� ��16時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;� ��酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で精製し、標記化� ��物(0.160 g,収率63%)を得た。クロロホルム-n-� �キサンより再結晶して無色針状晶(融点176-178 ℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.52(2H,td,J=12.9,4.8Hz),1.71(2H,dt,J=12.9,4. 2Hz),1.78-1.90(2H,m),1.99-2.16(2H,m),2.87(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.98(2H,ddd,J=17.4,7.8,3.3Hz),3.91(3H,s),7.38(2H,s),7.73(2 H,d,J=8.9Hz),7.94(1H,br-s),8.04(2H,d,J=8.9Hz)

(2)4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息香酸
4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルボキサミド]安息香酸メチル(0 .158 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加え、室温で4時間撹� ��した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性に� �、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和� �塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥� �、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n -ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.134 g,� ��率88%)を無色プリズム晶(融点283.5-285℃)とし� ��得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.20(3H,s),1.53(2H,td,J=13.0,5.0Hz),1.74(2H,dt,J=13.0, 4.1Hz),1.80-1.91(2H,m),2.04-2.21(2H,m),2.86(2H,dt,J=17.3,8.6 Hz),3.00(2H,ddd,J=17.4,7.8,3.3Hz),7.45(2H,s),7.82(2H,d,J=9.0 Hz),8.00(2H,d,J=9.0Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.14(3H,s),1.45(2H,td,J=12.8,4.8Hz),1.69(2H,dt,J=12.8,3. 8Hz),1.74-1.83(2H,m),1.95-2.11(2H,m),2.81(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.0,7.8,2.9Hz),7.45(2H,s),7.87(2H,d,J=8.9Hz ),7.92(2H,d,J=8.9Hz),10.34(1H,s)

例16
(1)2-フルオロ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息� ��酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml) 懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� ��加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� ��無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に� �解させ、2-フルオロ-4-アミノ-安息香酸メチ� �(0.121 g)および4-ジメチルアミノピリジン(1片 )を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合� �に2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で� ��製し、標記化合物(0.226 g,収率91%)を得た。� �ロロホルム-n-ヘキサンより再結晶して無色� �状晶(融点178-180℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.72(2H,dt,J=12.9,4. 1Hz),1.80-1.91(2H,m),2.01-2.17(2H,m),2.85(2H,dt,J=17.3,8.6Hz ),2.99(2H,ddd,J=17.6,7.8,3.5Hz),3.92(3H,s),7.30(1H,dd,J=8.4, 2.1Hz),7.36(2H,s),7.77(1H,dd,J=13.1,2.1Hz),7.91(1H,br-s),7.9 5(1H,t,J=8.4Hz)

(2)2-フルオロ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息� ��酸
2-フルオロ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒ� ��ロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息� �酸メチル(0.222 g)のエタノール(10 ml)懸濁液� �2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室� �で2時間、60℃で30分間撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロ� ��ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗� ��し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧� ��縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサ� ��より再結晶し、標記化合物(0.173 g,収率81%)� �無色プリズム晶(融点276-278℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.19(3H,s),1.52(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.73(2H,dt,J=12.9, 4.1Hz),1.79-1.91(2H,m),2.01-2.20(2H,m),2.86(2H,dt,J=17.3,8.7 Hz),3.00(2H,ddd,J=17.4,8.0,3.5Hz),7.45(2H,s),7.53(1H,dd,J=8. 7,2.1Hz),7.80(1H,dd,J=13.7,2.1Hz),7.91(1H,t,J=8.7Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.14(3H,s),1.45(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.67(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.74-1.85(2H,m),1.95-2.11(2H,m),2.82(2H,dt,J=17.3,8.7Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.3,7.8,3.3Hz),7.45(2H,s),7.63(1H,d,J=8.7Hz ),7.79-7.91(2H,m),10.50(1H,s)

例17
(1)2-クロロ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息香� ��メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml) 懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� ��加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� ��無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に� �解させ、2-クロロ-4-アミノ-安息香酸メチル(0 .133 g)および4-ジメチルアミノピリジン(1片)� �加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物� �2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で精� ��し、標記化合物(0.249 g,収率96%)を得た。ク� �ロホルム-n-ヘキサンより再結晶して無色針� �晶(融点157-158℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.16(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,4.8Hz),1.71(2H,dt,J=12.9,4. 1Hz),1.78-1.89(2H,m),1.99-2.15(2H,m),2.82(2H,dt,J=17.1,8.6Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.3,7.8,3.2Hz),3.91(3H,s),7.36(2H,s),7.64(1 H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.84(1H,d,J=2.1Hz),7.89(1H,d,J=8.7Hz),7.98 (1H,br-s)

(2)2-クロロ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息香� ��
2-クロロ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒド� ��-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息香� �メチル(0.244 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室温� �2時間、60℃で1時間撹拌した。放冷後、反応� ��合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホ� �ムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄� �、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃� �して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサン� �り再結晶し、標記化合物(0.192 g,収率82%)を無色プリズム晶(融点244-246℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.19(3H,s),1.52(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.73(2H,dt,J=12.9, 4.1Hz),1.79-1.90(2H,m),2.03-2.20(2H,m),2.85(2H,dt,J=17.1,8.6 Hz),3.00(2H,ddd,J=17.3,7.7,3.3Hz),7.44(2H,s),7.71(1H,dd,J=8. 7,1.8Hz),7.90(1H,d,J=8.7Hz),8.02(1H,d,J=1.8Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.13(3H,s),1.45(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.68(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.75-1.83(2H,m),1.95-2.10(2H,m),2.81(2H,dt,J=17.3,8.7Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.1,7.6,3.0Hz),7.46(2H,s),7.81(1H,dd,J=8.7, 1.8Hz),7.87(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=1.8Hz),10.43(1H,s)

例18
(1)2-ヒドロキシ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安� ��香酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml) 懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� ��加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� ��無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に� �解させ、2-ヒドロキシ-4-アミノ-安息香酸メ� �ル(0.120 g)および4-ジメチルアミノピリジン(1 片)を加え、室温にて一夜撹拌した。反応混� �物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)� ��精製し、標記化合物(0.240 g,収率97%)を得た� �クロロホルム-n-ヘキサンより再結晶して無� �針状晶(融点179-181℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.16(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,4.8Hz),1.71(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.78-1.89(2H,m),1.99-2.15(2H,m),2.83(2H,dt,J=17.1,8.6Hz ),2.97(2H,ddd,J=17.7,7.8,3.3Hz),3.94(3H,s),7.24(1H,dd,J=8.7, 2.1Hz),7.32(1H,d,J=2.1Hz),7.35(2H,s),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.88 (1H,br-s),10.87(1H,s)

(2)2-ヒドロキシ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安� ��香酸
2-ヒドロキシ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサ� ��ドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安� �香酸メチル(0.234 g)のエタノール(10 ml)懸濁� �に2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、� �温で2時間、60℃で一夜撹拌した。放冷後、� �応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.203 g,収率90%)� ��無色プリズム晶(融点244-245℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.19(3H,s),1.52(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.73(2H,dt,J=12.9, 4.1Hz),1.79-1.90(2H,m),2.04-2.20(2H,m),2.86(2H,dt,J=17.1,8.6 Hz),3.00(2H,ddd,J=17.4,7.9,2.9Hz),7.21(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7. 43(2H,s),7.46(1H,d,J=1.8Hz),7.81(1H,d,J=8.7Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.13(3H,s),1.45(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.68(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.74-1.84(2H,m),1.95-2.11(2H,m),2.81(2H,dt,J=17.3,8.4Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.4,7.8,3.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.43 (2H,s),7.51(1H,d,J=1.8Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz),10.29(1H,s)

例19
(1)2-メトキシ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息� ��酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.100g)の無水ベンゼン(3 ml)� �濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に溶� ��させ、2-メトキシ-4-アミノ-安息香酸メチル( 0.087 g)および4-ジメチルアミノピリジン(1片)� ��加え、室温にて一夜撹拌した。反応混合物� ��2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチ� �で抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウ� �水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫� �ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得ら� �た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� �ー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5)で精� ��し、標記化合物(0.145g,収率85%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.71(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.78-1.89(2H,m),1.99-2.15(2H,m),2.82(2H,dt,J=17.1,8.6Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.1,7.8,3.0Hz),3.87(3H,s),3.93(3H,s),6.97(1 H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.38(2H,s),7.82(1H,d,J=1.8Hz),7.85(1H,d,J= 8.4Hz),8.05(1H,br-s)

(2)2-メトキシ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息� ��酸
2-メトキシ-4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒ� ��ロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]安息� �酸メチル(0.143 g)のエタノール(10 ml)懸濁液� �2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室� �で2時間、60℃で2時間撹拌した。放冷後、反� ��混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロ� �ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗� �し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧� �縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサ� �より再結晶し、標記化合物(0.110g,収率80%)を� �色針状晶(融点184-186℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CD ₃ OD):δ1.23(3H,s),1.53(2H,td,J=12.9,4.9Hz),1.74(2H,dt,J=13.1, 4.0Hz),1.80-1.91(2H,m),2.05-2.21(2H,m),2.87(2H,dt,J=17.1,8.6 Hz),3.01(2H,ddd,J=17.4,7.9,3.5Hz),3.94(3H,s),7.34(1H,dd,J=8. 7,2.1Hz),7.46(2H,s),7.73(1H,d,J=2.1Hz),7.84(1H,d,J=8.7Hz)
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.14(3H,s),1.46(2H,td,J=12.9,5.4Hz),1.69(2H,dt,J=12.5,3. 8Hz),1.75-1.85(2H,m),1.95-2.01(2H,m),2.82(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.3,7.7,3.3Hz),3.77(3H,s),7.41(1H,dd,J=8.6, 2.1Hz),7.46(2H,s),7.55-57(2H,m),10.19(1H,s)

例20
(1)6-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルバモイル]ニコチン酸メチル
ピリジン-2,5-ジカルボン酸-5-メチルエステ� �(0.118 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加えて3時間加熱還流した� ��減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン( 2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ、6a-メ� �ル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン(0.125 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液を加� ��、室温で2時間撹拌した。反応混合物に2N塩� ��水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽� ��した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶� ��、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸� ��トリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られ� ��残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� ��(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:20)で精� �し、標記化合物(0.180g,収率80%)を得た。クロ� �ホルム-n-ヘキサンより再結晶して淡黄色針� �晶(融点141.5-142.5℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,4.8Hz),1.68(2H,dt,J=12.9,4. 1Hz),1.76-1.88(2H,m),1.99-2.15(2H,m),2.82(2H,dt,J=17.3,8.7Hz ),2.95(2H,ddd,J=17.4,8.1,3.3Hz),4.00(3H,s),7.33(2H,s),8.35(1 H,d,J=8.1Hz),8.49(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),9.18(1H,d,J=2.1Hz),9.83 (1H,br-s)

(2)6-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルバモイル]ニコチン酸
6-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルバモイル]ニコチン酸メチル(0.1 76 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナ� �リウム水溶液(2 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし� ��クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食� ��水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し� ��。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル- n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.153 g, 収率91%)を淡黄色針状晶(融点212-213℃)として� �た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.69(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.77-1.88(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.83(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.96(2H,ddd,J=17.3,8.1,3.2Hz),7.31(2H,s),8.42(1H,d,J=8.1Hz ),8.57(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),9.26(1H,d,J=1.8Hz),9.87(1H,s)

例21
(1)6-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]ニコチン酸メチ� ��
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.150 g)の無水ベンゼン(3 ml) 懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� ��加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� ��無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に� �解させ、6-アミノ-ニコチン酸メチル(0.109 g)� ��よび4-ジメチルアミノピリジン(一片)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液� ��加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。� ��機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、� ��和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ� ��で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を� ��リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で精製し、標� �化合物(0.194 g,収率82%)を得た。クロロホルム -n-ヘキサンより再結晶して無色針状晶(融点14 0-141℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.18(3H,s),1.52(2H,td,J=13.1,5.1Hz),1.71(2H,dt,J=12.9,4. 1Hz),1.79-1.90(2H,m),2.00-2.17(2H,m),2.84(2H,dt,J=17.1,8.6Hz ),2.98(2H,ddd,J=17.4,7.8,3.3Hz),3.94(3H,s),7.44(2H,s),8.34(1 H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.47(1H,d,J=8.7Hz),8.73(1H,br-s),8.92(1H,d ,J=2.1Hz)

(2)6-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]ニコチン酸
6-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルボキサミド]ニコチン酸メチ� �(0.190 g)のエタノール(10 ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室温で3時間� ��拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性� �し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽� �食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾� �した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノ� �ル-クロロホルムより再結晶し、標記化合物( 0.183 g,収率84%)を無色粉状結晶(融点>300℃)� �して得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.14(3H,s),1.48(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.68(2H,dt,J=12.9,4. 4Hz),1.75-1.84(2H,m),1.94-2.11(2H,m),2.80(2H,dt,J=17.3,8.6Hz ),2.95(2H,ddd,J=17.4,7.7,3.2Hz),7.57(2H,s),8.29-8.32(2H,m),8 .87(1H,s),10.88(1H,s)

例22
(1)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-フ� �ナレニル)カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸メチル
ピリジン-2,5-ジカルボン酸-2-メチルエステ� �(0.095 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加えて3時間加熱還流した� ��減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン( 2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ、6a-メ� �ル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン(0.100 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液を加� ��、室温で3時間撹拌した。反応混合物に2N塩� ��水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽� ��した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶� ��、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸� ��トリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られ� ��残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ� ��(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製し、標記化合物(0.162 g,収率90%)を得た。クロ� ��ホルム-n-ヘキサンより再結晶して淡黄色針� ��晶(融点173-175℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.14(3H,s),1.47(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.66(2H,dt,J=12.9,4. 2Hz),1.73-1.84(2H,m),1.96-2.12(2H,m),2.73(2H,dt,J=17.1,8.4Hz ),2.86(2H,ddd,J=17.1,7.8,3.3Hz),4.02(3H,s),7.14(2H,s),8.16(1 H,d,J=7.8Hz),8.25(1H,br-s),8.30(1H,dd,J=7.8,2.1Hz),9.13(1H,d ,J=2.1Hz)

(2)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-フ� �ナレニル)カルバモイル]ピリジン-2-カルボン酸
5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-フェナレニル)カルバモイル]ピリジン-2-カルボン� ��メチル(0.161 g)のエタノール(10 ml)溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、室温� ��3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液� ��酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機� ��を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ� ��で乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を� ��タノール-クロロホルムより再結晶し、標記化合物(0.149g,収率96%)を淡黄色粉状結晶(融点19 9-200℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.09(3H,s),1.39(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.62(2H,dt,J=12.6,3. 6Hz),1.68-1.78(2H,m),1.91-2.06(2H,m),2.70(2H,dt,J=17.1,8.7Hz ),2.79-2.88(2H,m),7.25(2H,s),8.13(1H,d,J=8.1Hz),8.40(1H,dd,J =8.1,2.1Hz),9.12(1H,d,J=2.1Hz),10.30(1H,s)

例23
(1)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]ピリジン-2-カル� ��ン酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.100 g)の無水ベンゼン(3 ml) 懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� ��加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� ��無水ベンゼン(3 ml)およびピリジン(5 ml)に� �解させ、5-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸メ� �ル(0.065 g)および4-ジメチルアミノピリジン(� ��片)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N� ��酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで� ��出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水� ��液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫� ��ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得ら� ��た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ� ��ー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:2)で精製し、標記化合物(0.090g,収率57%)を得た。クロロホルム-n-ヘキサンより再結晶して無色針状晶(融点221-222℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.17(3H,s),1.51(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.68-1.75(2H,m),1.79 -1.90(2H,m),2.00-2.14(2H,m),2.84(2H,dt,J=17.4,8.4Hz),2.97(2H ,ddd,J=17.4,7.8,3.3Hz),4.00(3H,s),7.40(2H,s),8.14(1H,br-s),8 .16(1H,d,J=8.7Hz),8.56(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.72(1H,d,J=2.4Hz)

(2)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]ピリジン-2-カル� ��ン酸
5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルボキサミド]ピリジン-2-カル� �ン酸メチル(0.090 g)のエタノール(10 ml)溶液� �、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、� �温で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水� �液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。� �機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残� �をエタノールより再結晶し、標記化合物(0.08 2 g,収率94%)を無色針状晶(融点222-223℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.11(3H,s),1.43(2H,td,J=12.9,4.8Hz),1.66(2H,dt,J=12.9,3. 6Hz),1.71-1.81(2H,m),1.93-2.09(2H,m),2.80(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.94(2H,ddd,J=17.4,8.1,3.3Hz),7.47(2H,s),8.04(1H,d,J=8.7Hz ),8.36(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),9.00(1H,d,J=2.4Hz),10.54(1H,s)

例24
(1)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルバモイル]チオフェン-2-カル� ��ン酸メチル
チオフェン-2,5-ジカルボン酸-2-メチルエス� �ル(0.087 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還流し� ��。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼ� ��(2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ、5,6,6 a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン( 0.090 g)の無水ベンゼン(2 ml)溶液を加えて3時� ��撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加� �て酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機� �を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和� �塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� �燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロ� �ホルム-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合� �(0.125g,収率76%)を無色針状晶(融点211.5-212.5℃)� ��して得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.15(3H,s),1.49(2H,td,J=12.9,5.4Hz),1.67(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.75-1.86(2H,m),1.98-2.14(2H,m),2.78(2H,dt,J=17.3,8.7Hz ),2.91(2H,ddd,J=17.3,7.8,3.3Hz),3.92(3H,s),7.13(2H,s),7.52(1 H,d,J=3.9Hz),7.56(1H,br-s),7.76(1H,d,J=3.9Hz)

(2)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルバモイル]チオフェン-2-カル� ��ン酸
5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルバモイル]チオフェン-2-カル� �ン酸メチル(0.123 g)のエタノール(10 ml)溶液� �、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、� �温で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水� �液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。� �機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残� �をエタノールより再結晶し、標記化合物(0.10 7 g,収率91%)を淡黄色粉状結晶(融点271-272℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.08(3H,s),1.38(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.61(2H,dt,J=12.6,3. 9Hz),1.68-1.79(2H,m),1.88-2.04(2H,m),2.68(2H,dt,J=17.4,8.7Hz ),2.82(2H,ddd,J=17.7,8.1,3.3Hz),7.20(2H,s),7.72(1H,d,J=3.9Hz ),7.94(1H,d,J=3.9Hz),10.16(1H,s)

例25
(1)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]チオフェン-2-カ� ��ボン酸メチル
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レンカルボン酸(0.110g)の無水ベンゼン(3 ml)� �濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶� ��させ、5-アミノ-チオフェン-2-カルボン酸メ� ��ル(0.079 g)および4-ジメチルアミノピリジン( 一片)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N 塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:15)で� ��製し、標記化合物(0.109 g,収率62%)を得た。� �ロロホルム-n-ヘキサンより再結晶して無色� �状晶(融点179-180℃)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.15(3H,s),1.49(2H,td,J=12.9,5.1Hz),1.69(2H,dt,J=12.9,3. 9Hz),1.76-1.87(2H,m),1.97-2.12(2H,m),2.73-2.84(2H,m),2.88-2. 96(2H,m),3.86(3H,s),6.76(1H,d,J=4.2Hz),7.39(2H,s),7.63(1H,d, J=4.2Hz),9.09(1H,br-s)

(2)5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)カルボキサミド]チオフェン-2-カ� ��ボン酸
5-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フ� ��ナレニル)カルボキサミド]チオフェン-2-カ� �ボン酸メチル(0.075 g)のエタノール(5 ml)懸濁液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、60℃で2時間撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで� ��出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無� ��硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して� ��られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再� ��晶し、標記化合物(0.051 g,収率71%)を無色粉� �結晶(融点259-260℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.11(3H,s),1.42(2H,td,J=12.9,4.5Hz),1.62-1.69(2H,m),1.72 -1.80(2H,m),1.92-2.08(2H,m),2.79(2H,dt,J=17.3,8.7Hz),2.94(2H ,ddd,J=17.7,8.1,3.3Hz),6.91(1H,d,J=4.2Hz),7.48(2H,s),7.61(1H ,d,J=4.2Hz),11.80(1H,s)

例26
4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)スルファモイル]安息香酸
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェ� �レニルアミン(0.100 g)をピリジン(5 ml)および無水ベンゼン(2 ml)に溶解させ、4-クロロスルフォニル安息香酸(0.115 g)および4-ジメチルアミノピリジン(1片)を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性� ��し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽� ��食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾� ��した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エ� ��ル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.1 10 g,収率57%)を無色針状晶(融点215-217℃)とし� �得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₃ ):δ0.99(3H,s),1.29(2H,td,J=12.9,4.5Hz),1.50-1.57(2H,m),1.61 -1.69(2H,m),1.81-1.95(2H,m),2.50-2.61(1H,m),2.64-2.74(4H,m), 6.56(2H,s),7.85(2H,d,J=8.1Hz),8.05(2H,d,J=8.1Hz),10.14(1H,s)

例27
(1)(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-ベンゾシクロヘプテニリデン)酢酸エチル
水素化ナトリウム(60%,2.25g)の無水ベンゼン(1 00 ml)懸濁液にジエチルホスホノアセテート(1 4.0 g)の無水ベンゼン(20 ml)溶液を0℃でゆっ� �りと加え、0℃で15分間撹拌した。1-ベンゾスベロン(5.00 g)の無水ベンゼン(30 ml)溶液を加� ��て0℃で15分間撹拌後、一夜加熱還流した。� ��冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム� ��溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。� ��機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水� ��酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:200)� ��精製し、標記化合物を定量的に得た。

(2)(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酢酸エチル
(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-ベンゾシクロヘプテ� ��リデン)酢酸エチル(0.550 g)の酢酸エチル(10 ml)溶液に10%パラジウム炭素(0.055 g)を加え、� �素気流下3時間撹拌した。反応混合物をセラ� ��トを通して濾過後、濾液の溶媒を減圧濃縮� ��て標記化合物(0.551g,収率99%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.47-1.64(2H,m),1.72-1.95(4H,m),2.65- 2.79(2H,m),2.82-2.95(2H,m),3.43-3.52(1H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz ),7.07-7.15(4H,m)

(3)(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)アセトアルデヒド
(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプ� ��ニル)酢酸エチル(0.550 g)を無水トルエン(10 ml)に溶解させ、アルゴン気流下、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.93M n-ヘキサン溶液,2 .8 ml)を-78℃でゆっくりと加えた。反応混合� �を-78℃で1時間撹拌後、メタノール(3 ml)および2N塩酸水溶液をゆっくりと加えて酢酸エチ� ��により抽出した。有機層を水、飽和食塩水� ��順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し� ��。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル� ��ラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エ� �ル:n-ヘキサン=1:300)で精製し、標記化合物(0.4 32g,収率97%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.48-1.65(2H,m),1.73-1.90(4H,m),2.75-2.98(4H,m),3.53-3.6 1(1H,m),7.05-7.16(4H,m),9.80(1H,t,J=2.1Hz)

(4)4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘ� ��テニル)-2-ブテン酸エチル
水素化ナトリウム(60%,0.130 g)の無水ベンゼ� �(5 ml)懸濁液にジエチルホスホノアセテート( 0.750 g)を0℃でゆっくりと加え、0℃で10分間� �拌した。(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシ� �ロヘプテニル)アセトアルデヒド(0.419g)の無� �ベンゼン(5ml)溶液を加えて0℃で5分間撹拌後� ��一夜加熱還流した。放冷後、反応混合物に� ��和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エ� ��ルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩� ��で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥� ��た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ� ��カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸� �チル:n-ヘキサン=1:300)で精製し、標記化合物( 0.544 g,収率94%)を得た。

(5)4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘ� ��テニル)酪酸エチル
4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘ� �テニル)-2-ブテン酸エチル(0.544 g)の酢酸エチル(10 ml)溶液に10%パラジウム炭素(0.054 g)を加え、水素気流下3時間撹拌した。反応混合物� �セライトを通して濾過後、濾液の溶媒を減� �濃縮して標記化合物(0.534g,収率97%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.58-1.89(10H,m),2.32(2H,t,J=7.2Hz),2 .83(3H,dd,J=11.4,4.8Hz),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.06-7.09(2H,m),7 .10-7.12(2H,m)

(6)4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘ� ��テニル)酪酸
4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘ� �テニル)酪酸エチル(0.534 g)のメタノール(10 m l)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加� ��、室温で3時間撹拌した。反応混合物に2N塩� ��水溶液を加えて酸性にし、クロロホルムに� ��り抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順� ��洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後� ��減圧濃縮して標記化合物を定量的に得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.92(10H,m),2.38(2H,t,J=7.2Hz),2.80-2.85(3H,m),7.07 -7.12(4H,m)

(7)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4-ベンゾ[ef]ヘ� ��タレノン
4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘ� �テニル)酪酸(0.478 g)にポリリン酸(4.80 g)を加え、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷� �へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を� �、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展� ��溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:100)で精製し� �標記化合物(0.326 g,収率74%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.45-1.54(1H,m),1.61-1.75(2H,m),1.92-1.99(7H,m),2.56-2.6 2(1H,m),2.81-2.97(3H,m),3.40-3.48(1H,m)7.13(1H,t,J=7.5Hz),7. 20(1H,dd,J=7.5,1.5Hz),7.37(1H,dd,J=7.5,1.5Hz)

(8)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-ベンゾ[ef]ヘプタレン
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4-ベンゾ[ef]ヘ� �タレノン(0.280 g)のトリフルオロ酢酸(2 ml)溶液にトリエチルシラン(0.42 ml)を加え、60℃で一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン)で精製し、標記化合� ��(0.195 g,収率74%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.47-1.66(6H,m),1.78-1.96(6H,m),2.81-2.86(4H,m),3.20-3.2 9(1H,m)6.90-6.99(3H,m)

(9)1-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[e f]ヘプタレニル)エタノン
塩化アルミニウム(0.155 g)の二硫化炭素(3 ml )懸濁液にアセチルクロリド(0.090 ml)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2 mlの二硫化炭素に溶解した5,6,7,7a,8,9, 10,11-オクタヒドロ-4H-ベンゾ[ef]ヘプタレン(0.1 94 g)をゆっくりと加え、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチ� ��:n-ヘキサン=1:300)で精製して1-(5,6,7,7a,8,9,10,11 -オクタヒドロ-4H-1-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)エタノン(0.042 g,収率18%)および標記化合物(0.180� �g,収率77%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.47-1.70(6H,m),1.78-1.98(6H,m),2.56(3H,s),2.90(4H,t,J=5 .4Hz),3.24-3.31(1H,m),7.52(2H,s)

(10)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef] ヘプタレンカルボン酸
2.5N水酸化ナトリウム水溶液(4 ml)を0℃に冷� ��し、臭素(0.13 ml)をゆっくりと加えた後、1,4 -ジオキサン(3 ml)で希釈して黄色溶液を得た� ��1-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef ]ヘプタレニル)エタノン(0.180 g)の水(2 ml)お� �び1,4-ジオキサン(5 ml)溶液を0℃に冷却し、� �に調製した黄色溶液をゆっくりと加え、0℃� ��30分間、室温で3時間撹拌した。反応混合物� ��0℃に冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、2N塩酸水溶液で酸性にしてクロロ� ��ルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水� ��順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し� ��。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル- n-ヘキサンより再結晶して標記化合物(0.161 g, 収率88%)を無色針状晶(融点178.5-179.5℃)として� ��た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.48-1.71(6H,m),1.78-1.96(6H,m),2.91(4H,t,J=5.4Hz),3.26- 3.33(1H,m),7.67(2H,s)

(11)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef] ヘプタレニルアミン
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.250 g)の無水ベンゼン( 2 ml)溶液にチオニルクロリド(1 ml)を加えて3� ��間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残� ��の無水テトラヒドロフラン(10 ml)溶液を0℃� ��冷却し、アジ化ナトリウム(0.199 g)の水(1 ml )溶液を加え、0℃で10分間、室温で1時間撹拌� ��た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム� ��溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した� ��有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無� ��硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して� ��られた残渣を酢酸(5 ml)および水(2 ml)に溶� �し、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合� ��に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて� ��ルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した� ��有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無� ��硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して� ��られた残渣をメタノール(5 ml)に溶かし、濃塩酸(5 ml)を加えて3時間加熱還流した。放� �後、2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:50)で精製� ��、標記化合物(0.134g,収率61%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.44-1.64(6H,m),1.76-1.92(6H,m),2.70-2.76(4H,m),3.09-3.1 6(1H,m),3.43(2H,br-s),6.31(2H,s)

(12)4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ [ef]ヘプタレニル)カルバモイル]安息香酸メチル
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレニルアミン(0.053 g)の無水ベンゼン(3 ml)およびピリジン(1 ml)溶液にテレフタル酸� �ノメチルクロリド(0.064 g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加� ��て酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機� ��を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和� ��塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで� ��燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロ� ��ホルム-n-ヘキサンより再結晶して標記化合� ��(0.068 g,収率73%)を無色針状晶(融点199-200℃)� �して得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.69(6H,m),1.79-1.95(6H,m),2.84(4H,t,J=5.4Hz),3.18- 3.25(1H,m),3.96(3H,s),7.23(2H,s),7.69(1H,br-s),7.90(2H,d,J=8 .7Hz),8.14(2H,d,J=8.7Hz)

(13)4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ [ef]ヘプタレニル)カルバモイル]安息香酸
4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[e f]ヘプタレニル)カルバモイル]安息香酸メチ� �(0.066 g)のエタノール(5 ml)懸濁液に2N水酸化� ��トリウム水溶液(1 ml)を加え、室温で3時間� �拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.059 g,収率92%)を無色針状晶(融点280-281℃)として� ��た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.34-1.59(6H,m),1.69-1.88(6H,m),2.71-2.80(4H,m),3.10-3.2 1(1H,m),7.27(2H,s),7.95(2H,d,J=8.1Hz),8.05(2H,d,J=8.1 Hz),1 0.17(1H,s)

例28
(1)4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安息香酸メ� ��ル
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.062 g)の無水ベンゼン( 3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(2 ml)を加え� �3時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた� ��渣を無水ベンゼン(3 ml)およびピリジン(2 ml )に溶解させ、4-アミノ-安息香酸メチル(0.046 g)および4-ジメチルアミノピリジン(一片)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶� ��を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した� ��有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽� ��食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム� ��乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシ� ��カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:20)で精製し、標記� �合物(0.064 g,収率67%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.71(6H,m),1.79-1.97(6H,m),2.92(4H,t,J=5.4Hz),3.26- 3.33(1H,m),3.91(3H,s),7.42(2H,s),7.74(2H,d,J=8.7Hz),7.94(1H, br-s),8.05(2H,d,J=8.7Hz)

(2)4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安息香酸
4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[e f]ヘプタレニル)カルボキサミド]安息香酸メ� �ル(0.064 g)のエタノール(5 ml)懸濁液に2N水酸� ��ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、室温で3時� �撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.054 g,収率87%)を無色針状晶(融点275-276℃)として� ��た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.37-1.60(6H,s),1.70-1.90(6H,m),2.84-2.87(4H,m),3.20-3.3 1(1H,m),7.48(2H,s),7.83(2H,d,J=8.7Hz),7.89(2H,d,J=8.7Hz),10. 32(1H,s)

例29
2-フルオロ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H- 2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安� ��香酸
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.090g)の無水benzene(3 ml)� ��濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� �加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� �無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、2-フルオロ-4-アミノ-安息香酸メチル (0.075 g)および4-ジメチルアミノピリジン(一� �)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩� �水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽� �した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶� �、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展� ��溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:10)で精製し、 2-フルオロ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H- 2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安� ��香酸メチル(0.052g,収率36%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.71(6H,m),1.79-1.95(6H,m),2.91(4H,t,J=5.7 Hz),3.2 6-3.32 (1H,m),3.92(3H,s),7.31(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz),7.41(2H, s),7.77(1H,dd,J=12.9,2.1 Hz),7.94(1H,br-s),7.95(1H,t,J=8.4� �Hz)

上記エステル(0.050g)のエタノール(5ml)懸濁液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、60℃ で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.031g,収率65%)を無色針状晶(融点266-267℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.43-1.56(6H,m),1.74-1.91(6H,m),2.88(4H,t,J=5.7Hz),3.11- 3.19(1H,m),7.50(2H,s),7.62(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.78-7.89(2H,m ),10.47(1H,s)

例30
2-クロロ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-� ��ンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安息� ��酸
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.090g)の無水benzene(3 ml)� ��濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� �加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� �無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、2-クロロ-4-アミノ-安息香酸メチル(0. 082 g)および4-ジメチルアミノピリジン(一片)� ��加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸� �溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出� �た。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液� �飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ� �ムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣� �シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開� ��媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:10)で精製し、2-� ��ロロ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベ� ��ゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安息香� ��メチル(0.080g,収率53%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.71(6H,m),1.79-1.98(6H,m),2.91(4H,t,J=5.7 Hz),3.2 5-3.32 (1H,m),3.92(3H,s),7.41(2H,s),7.65(1H,dd,J=8.7,2.1 H z),7.84(1H,d,J=2.1 Hz), 7.91(1H,d,J=8.7 Hz),7.93(1H,br-s)

上記エステル(0.075g)のエタノール(5 ml)懸濁� ��に2N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、6 0℃で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水� �液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。� �機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣� �酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記� �合物(0.058g,収率81%)を無色針状晶(融点243-244℃ )として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.43-1.59(6H,m),1.72-1.90(6H,m),2.87(4H,t,J=5.4Hz),3.12- 3.18(1H,m),7.50(2H,s),7.79(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.84(1H,d,J=8. 4Hz),8.02(1H,d,J=1.8Hz),10.38(1H,s)

例31
2-ヒドロキシ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ- 4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]� ��息香酸
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.090g)の無水benzene(3 ml)� ��濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� �加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� �無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、2-ヒドロキシ-4-アミノ-安息香酸メチル(0.074 g)および4-ジメチルアミノピリジン(� �片)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N� �酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで� �出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水� �液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ� �リウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた� �渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(� ��開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:10)で精製し、2-ヒドロキシ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒド� ��-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミ� �]安息香酸メチル(0.041g,収率28%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.48-1.70(6H,m),1.78-1.96(6H,m),2.90(4H,t,J=5.7Hz),3.24- 3.31(1H,m),3.94(3H,s),7.24(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.30(1H,d,J=2. 1Hz),7.40(2H,s),7.81(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,br-s),10.86(1H,s)

上記エステル(0.040g)のエタノール(5 ml)懸濁� ��に2N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、6 0℃で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水� �液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。� �機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣� �酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記� �合物(0.024g,収率62%)を無色針状晶(融点242-243℃ )として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.43-1.59(6H,m),1.71-1.91(6H,m),2.87(4H,t,J=5.4Hz),3.06- 3.13(1H,m),7.29(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),7.48(2H,s),7.49(1H,d,J=1. 8Hz),7.72(1H,d,J=8.7Hz),10.25(1H,s)

例32
2-メトキシ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H- 2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安� ��香酸
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.090g)の無水benzene(3 ml)� ��濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加え、3時� �加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� �無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(5 ml)に溶解させ、2-メトキシ-4-アミノ-安息香酸メチル (0.080 g)および4-ジメチルアミノピリジン(一� �)を加えて一夜撹拌した。反応混合物に2N塩� �水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽� �した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶� �、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト� �ウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残� �をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展� ��溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:5)で精製し、2 -メトキシ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2 -ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安� �香酸メチル(0.072g,収率48%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.70(6H,m),1.79-1.97(6H,m),2.94(4H,t,J=5.7Hz),3.25- 3.32(1H,m),3.88(3H,s),3.95(3H,s),6.96(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.4 2(2H,s),7.82(1H,d,J=2.1Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,br-s)

上記エステルのエタノール(5 ml)懸濁液に2N� ��酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物 (0.054g,収率86%)を無色針状晶(融点233-234℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.43-1.56(6H,m),1.72-1.91(6H,m),2.88(4H,t,J=5.4Hz),3.06- 3.15(1H,m),3.78(3H,s),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.50(2H,s),7.56-7.6 3(2H,m),10.21(1H,s)

例33
6-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef] ヘプタレニル)カルバモイル]ニコチン酸
ピリジン-2,5-ジカルボン酸-5-メチルエステ� �(0.062 g)の無水ベンゼン(3 ml)懸濁液にチオニルクロリド(1 ml)を加えて3時間加熱還流した� ��減圧濃縮して得られた残渣を無水ベンゼン( 2 ml)およびピリジン(1 ml)に溶解させ、5,6,7,7a ,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニルアミン(0.070 g)の無水ベンゼン(1 ml)溶液� ��加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に 2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチル� ��抽出した。有機層を水、10%炭酸ナトリウム� ��溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水� ��酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得� ��れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ� ��ィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:20)� �精製後、クロロホルム-n-ヘキサンより再結� �して6-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルバモイル]ニコチン酸メチル(0.094g,収率87%)を淡黄色針状晶(融点139-1 40℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.51-1.69(6H,m),1.79-1.94(6H,m),2.87(4H,t,J=5.4Hz),3.19- 3.26(1H,m),4.00(3H,s),7.38(2H,s),8.36(1H,d,J=8.1Hz),8.49(1H, dd,J=8.1,1.8Hz),9.18(1H,d,J=1.8Hz),9.86(1H,br-s)

上記エステル(0.090g)のエタノール(5 ml)懸濁� ��に2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.081 g,収率93%)を淡黄色針状晶(融点239-24 0℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.53-1.66(6H,m),1.79-1.91(6H,m),2.84-2.88(4H,m),3.19-3.2 6(1H,m),7.38(2H,s),8.39(1H,d,J=8.1Hz),8.54(1H,d,J=8.1),9.24( 1H,s),9.86(1H,s)

例34
6-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef] ヘプタレニル)カルボキサミド]ニコチン酸
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.072g)の無水benzene(3 ml)� ��濁液にチオニルクロリド(2 ml)を加え、3時� �加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣� �無水ベンゼン(2 ml)およびピリジン(2 ml)に溶解させ、6-アミノ-ニコチン酸メチル(0.050 g)� �よび4-ジメチルアミノピリジン(一片)を加え� ��一夜撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液� �加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。� �機層を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和� �塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで� �燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリ� �ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:n-ヘキサン=1:20)で精製し、6-[(5,6,7,7a ,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]ニコチン酸メチル(0.009g ,収率8%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.50-1.71(6H,m),1.79-1.99(6H,m),2.92(4H,t,J=5.4Hz),3.26- 3.33(1H,m),3.94(3H,s),7.49(2H,s),8.34(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),8.4 7(1H,d,J=9.0Hz),8.74 (1H,br-s),8.93(1H,d,J=2.1Hz)

上記エステル(0.016 g)のエタノール(3 ml)懸� �液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え、� ��温で3時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水� ��液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。� ��機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト� ��ウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣� ��エタノール-クロロホルムより再結晶し、標記化合物(0.012 g,収率80%)を無色針状結晶(融点 >300℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.44-1.62(6H,m),1.73-1.93(6H,m),2.87-2.91(4H,m),3.25-3.6 8(1H,m),7.63(2H,s),8.28-8.91(2H,m),8.86(1H,s),10.87(2H,s)

例35
2,6-ジフルオロ-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒド� �-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)カルボキサミド ]安息香酸
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]� �プタレンカルボン酸(0.053 g)および塩化シア� ��ル(0.060 g)をアセトン(3 ml)に懸濁させ、ト� �エチルアミン(0.091 ml)を加えて室温で3時間� �拌した。2,6-ジフルオロ-4-アミノ-安息香酸エチル(0.079 g)を加えて3時間撹拌後、溶媒を留� ��し、残渣にピリジン(5 ml)および4-ジメチル� ��ミノピリジン(一片)を加えて60℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液を� ��えて酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機� ��を水、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩� ��で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥� ��た。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ� ��カラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸� �チル:n-ヘキサン=1:20)で精製し、2,6-ジフルオ� ��-4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ ef]ヘプタレニル)カルボキサミド]安息香酸エ� ��ル(0.042 g,収率45%)を得た。
¹ H-NMR(400MHz,CDCl ₃ ):δ1.39(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.70(6H,m),1.79-1.97(6H,m),2.90( 4H,t,J=5.7 Hz),3.22-3.32(1H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.36(2H,d ,J=9.9Hz),7.39(2H,s),7.98(1H,br-s)

上記エステル(0.042 g)のエタノール(5 ml)懸� �液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え� �60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル-n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物(0.030 g,収率77%)を無色針状晶(融点263-26 4℃)として得た。
¹ H-NMR(400MHz,DMSO-d ₆ ):δ1.45-1.62(6H,m),1.73-1.94(6H,m),2.90(4H,t,J=6.0Hz),3.26- 3.34(1H,m),7.51(2H,s),7.61(2H,d,J=10.8Hz),10.56(1H,s)

試験例1
ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株HL-60を5% F BS含有RPMI培地を用いてCO ₂ インキュベーター内(5% CO ₂ 、37℃)で培養した。上記実施例で製造した本発明の化合物(いずれもカルボン酸化合物)のH L-60細胞に対する分化誘導作用を前骨髄球か� �顆粒球への分化度を指標としたニトロブル� �テトラゾリウム(NBT)還元能により評価した。対数増殖期に入りコンフルエント程度に達した細胞を1000 rpmで5分間遠心し、培養上清を� �去した。細胞ペレットを新たな5% FBS含有RPMI 培地で8.0×10 ⁴ cells/mlに調製し、次いでDMSOで溶解した被験化合物を目的濃度になるように添加し、4日間� �養後に実験に供した。各サンプルについて� �ずれもDMSO濃度が同じになるよう調製した。

所定の時間培養した細胞の数は血球計算� ��を用いた細胞計数法により計測した。NBT還� ��能は以下のように求めた。NBTを0.2%になるようにリン酸緩衝生理食塩水(PBS(-))で溶解後、5 % FBS含有RPMI培地を等量加えた。これにphorbol� �12-myristate 13 acetate(TPA)を0.2 μM(約200 ng)になるように添加して試薬溶液を調製した。回収した細胞を1000 rpmで5分間遠心した後、上清� �除去し、残った細胞ペレットに試薬溶液を� �加した。水浴上で37℃、20分間インキュベー� ��した後、血球計算板を用いて着色したNBT還� ��陽性細胞を計測して分化誘導率を求めた。� ��果を表1に示す。本発明の化合物はいずれも HL-60細胞に対して強い分化誘導作用を有して� ��た。

本発明の化合物、その塩、又はそのエス� ��ルはレチノイド作用を有しており、レチノ� ��ン酸などのレチノイドにより予防及び/又は治療が可能な各種の疾患に対して予防及び/� �は治療のための医薬として使用することが� �きる。

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