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Title:
TRIFLUOROMETHYL-MODIFIED (+)-PATULOLIDE C AND PREPARATION METHOD THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2017/080292
Kind Code:
A1
Abstract:
A trifluoromethyl-modified (+)-Patulolide C. By adding a trifluoromethyl group to (+)-Patulolide C, it is expected that favorable antibacterial and anti-inflammatory activity can be obtained.

Inventors:
XU JUN (CN)
JIANG XINYI (CN)
XIAO FANGLIANG (CN)
ZHOU YU (CN)
ZHANG MINHUA (CN)
Application Number:
PCT/CN2016/098188
Publication Date:
May 18, 2017
Filing Date:
September 06, 2016
Export Citation:
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Assignee:
ABA CHEMICALS CORP (CN)
International Classes:
C07D313/00; A61K31/365; A61P31/00
Foreign References:
JPS62294676A1987-12-22
CN105218508A2016-01-06
Other References:
BABU, K.V. ET AL.: "Total Synthesis of Patulolide C and 11-Eptpatulolide C", TETRAHEDRON : ASYMMETRY, vol. 19, 6 February 2008 (2008-02-06), pages 577 - 583, XP022520489
DORLING, E.K. ET AL.: "1,8-Stereocontrol by 1,5-Induction Using an Allylstannane Followed by Ireland -Claisen Rearrangement: Diastereoselective Total Synthesis of (+)-Patulolide C", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 40, 31 December 1999 (1999-12-31), pages 471 - 474, XP055380514
HOEGENAUER, E. K. ET AL.: "An approach to Aliphatic 1, 8-Stereocontrol: Diastereoselective Syntheses of (±)-Patulolide C and (+)-Epipatulolide C", ORG. BIOMOL. CHEM., vol. 10, 16 July 2012 (2012-07-16), pages 6995 - 7014, XP055380516
Attorney, Agent or Firm:
LIAN & LIEN IP ATTORNEYS (CN)
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Claims:
1. 一种三氟甲基修饰的 (+ ) -Patulolide C, 其特征在于, 其结构式为 化学式 (15) 所示,

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化学式 (15)。

2. 根据权利要求 1所述的三氟甲基修饰的(+ ) -Patulolide C, 其特征 在于, 其以 1,8-辛二醇为起始原料。

3. 一种制备权利要求 1或 2所述的三氟甲基修饰的(+ ) -Patulolide C 的方法, 其特征在于, 包括以下步骤- 步骤一: 使 1,8-辛二醇与 TBSC1反应得到化合物 (9)

化合物 (9);

步骤二: 所述化合物 9经 IBX氧化得到醛, 使所述醛与 CF3TMS反 应, 然后加入 TBAF将 TBS完全脱除得到化合物 (10)

H

一 、 ^"、、Z、 〜,

Ά · 化合物 (10);

步骤三: 化合 一的化合物 (11)

化合物 (11);

步骤四: 使化合物 (11) 与丙烯酰氯反应得到化合物 (12)

化合物 (12);

步骤五: 化合物 (12) 脱除 TBS保护基, 得到化合物 (13)

化合物 (13);

步骤六: 化合物 (13)经 Dess-Martm氧化得到中间体醛, 再经快速柱 层析后与格氏试剂反应 (14)

化合物 (14)

步骤七: 化合物(14)利用 RCM关环反应合成目标产物化合物(15)

:F3C:、厂 o

化合物 (15)。

4. 根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,所述步骤一中为了得到 化合物 (9), 在反应中选择性地将 1,8-辛二醇的一端的羟基保护。

5. 根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,所述步骤二中的反应是 在 TBAF的催化下进行的。

6. 根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,所述歩骤三中的反应是 以 Et3N为碱而发生的。

7. 根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,所述步骤四中的反应是 在二氯甲垸中进行的。

8. 根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,所述步骤五中的反应是 在 TB AF与乙酸的共同作用下进行的。

9. 根据权利要求 3所述的方法,其特征在于,所述步骤六中的格氏试 剂为乙烯基格氏试剂。

10. 根据权利要求 3所述的方法, 其特征在于, 所述步骤七中的反应 是在 Gmbbs二代催化剂的催化下进行的。

Description:
一种三氟甲基修饰的 (+) -Patu l o l i de C及其制造方法 技术领域 本发明涉及一种三氟甲基修饰的化合物, 更具体地涉及一种三氟甲 基修饰的 (+ ) -Patulolide C及其制造方法。 背景技术 有机氟化学的历史可以追溯到 19世纪末。 1886年 H. Moissan用电解 法首次合成了单质氟,真正意义上开启了氟化 学的大门。 1896年, F. Swarts 等合成了一氟乙酸乙酯, 由此揭开了研究有机氟化学的序幕。 此后有机氟 化学取得了长足的进步, 已经深入医药科学、 生命科学、 材料科学等诸多 学科, 并在工业、 医学、 航天航空等众多领域得到了日益广泛的重视和 应 用。

关于含氟生理活性物质的研究则始于 1954年。 当年, J. Fried 等发现 9«-氟代醋酸可的松比相应的醋酸可的松作为 皮激素, 其消炎活性高 10-12倍以上, 第一次向人们展示了将氟原子引入到有机分子 中对于改善 其生理活性的重要作用。 1957年, 5-氟尿嘧啶的合成开创了癌症治疗史上 的新局面, 让人们再一次领略到氟原子在药物设计中独特 的魅力。 如今, 众多有机化学家和药物学家投入到相应的工作 当中,大量具有生理活性的 含氟有机化合物被合成出来。 据最近的一项统计显示, 在上世纪 80年代 之前, 每年只有一到三个含氟药物上市, 然而, 自从 1973 年选择性氟化 试剂 DAST ((Diethylamino)sulfur trifluoride) 报道后, 1982年后上市的含 氟药物数量明显增加 (见图 1 )。

Fludrocortisone acetate

2006年, 美国化学会《Chemical & Engineering News》 以 Cover Story 的形式介绍了氟在医药科学中的应用。 文中指出, 目前上市的农药中有 30-40%含氟, 而含氟药物则占到了上市药物的 20%。 2007年, 《Science》 发表了有关含氟药物的综述, 该文通过从" Cambridge Structural Database" 和" The Protein Data Bank"二个数据库中对含氟化合物的晶体结构与 白 质结构的作用分析来说明氟原子对生物活性的 影响。

2008年,美国康纳尔大学的 J. T. Njardarson教授总结了当年世界销售 额前 200名的药物, 其中含氟药物有 33种, 占 16.5%。 在销量排名前 50 的药物中, 含氟药物则是占到了 1/5。 第一名更是被美国辉瑞公司治疗高 脂血、 高胆固醇血症的含氟药物 LIPITOR (;立普妥)所占据, 其销量为 136 亿美元, 比第二名的美国施贵宝公司的抗血小板药物 PLAVIX (;保栓通, 86亿美元)多出了 58% (见下表 1 )。

表 1. 2008年全球销售额排名前 50位药物中的含氟药物 *

*根据美国康纳尔大学 J.T. Njardarson教授小组网页原始数据整理 大量事实表明,将氟原子或含氟基团选择性地 引入有机分子能显著改 变原有分子的生理活性, 因此含氟化合物在医药领域得到越来越广泛的 利 用, 这主要是缘于氟原子以下独特的性质:

1、 氟原子与氢原子的范德华半径非常接近(r F = 1.47 A, r H = 1.20 A), 使得氟原子代替分子中的氢原子后整个分子体 积变化不大, 因而不容易被 生物体内的酶受体所识别, 能顺利地代替非氟母体进入生物体的代谢过 程, 即产生所谓的 "伪拟效应"。

2、 除了氢原子可以被氟替代以外, 有机活性分子中的其他一些原子 和官能团同样可以用氟原子或含氟基团来模拟 。 这就是所谓的 "生物等 位体" 原理。 它既可以在几何学上对另一官能团进行模拟, 也可以模拟 母体分子的极性和静电荷分布形态。 一般来说, 生物标靶分子的结构并不 能区分同属的和生物等位体之间的差别。 比如, 氟原子半径与羟基非常接 近, 所以氟原子经常用于模拟羟基, 表现出 "伪拟效应"。 又如, 二氟亚 甲基是醚氧的等极体 (isopolar) 和等体体 (isosteric:), 在很多场合能替代 氧原子, 表现出重要的生理特性。 其中一个著名的例子就是将磷酸酯中的 氧原子用二氟亚甲基取代, 改造后的分子既保持了原有磷酸酯的生物活 性, 同时大大增强了其稳定性, 从而能发挥更有效的作用。

3、 氟原子的电负性是所有原子中最髙的 (C: 2.6, H: 2.2, F: 4.0)。 从微 观上讲, 分子中引入氟原子后电子云分布将会发生偏移 , 使得分子的电子 性质、偶极矩和酸碱性等受到影响,同时邻位 基团的反应性也将发生变化。 这在宏观上就表现为许多含氟有机化合物与相 应的非氟化合物相比,往往 在化学、 物理性质上均有很大的改变。 从生理学水平看, 就是在代谢过程 中含氟底物会以不同于非氟母体的方式与受体 结合,从而导致不同的生化 反应, 引发不同的代谢过程, 使受体不可逆失活。 这是很多含氟药物设计 的基础。

4、 许多药物由于代谢降解速度太快, 不仅降低了疗效, 同时也增加 了肝、 肾的负担, 限制了其在临床上的应用。 有些药物更是在代谢的过程 中产生了有毒或能诱导有机体突变的物质, 根本不能应用于临床。 而碳- 氟键的键能很高 (C-F: 115.7 kcal/mol; C-H: 98.0 kcal/mol), 而且氟原子很 难以正离子或自由基的形式离去, 所以不能以断裂碳 -氢键的方式来断裂 碳-氟键。 因此, 在底物特定部位中引入氟原子, 能选择性地阻止一些我 们不希望的代谢途径。

5、 将氟原子引入有机分子常常能增加分子的亲脂 性, 这就使得含氟 化合物在生物体内对膜、 组织的穿透能力增强, 从而提高了含氟化合物在 生物体内的吸收和传输速度。

6、 近年来的研究表明, 碳-氟键中的氟原子能与分子中的缺电子中心 (如酸性的质子、 碳基、 氰基等) 相互吸引产生氢键等弱相互作用, 从而影 响分子的构象、 与受体的结合方式以及反应性等。

正是由于氟原子的上述特性, 含氟有机化合物的应用越来越广泛, 对 于含氟有机化合物品种和数量上的需求也越来 越大,含氟药物的被关注程 度更是与日倶增。

然而在自然界中, 天然的含氟有机物非常少见, 只有在少量的热带和 亚热带植物, 以及两种放线菌中分离得到。 事实上到目前为止, 自然界中 发现的含氟有机化合物仅有 12种。 因此, 向有机分子中选择性地引入氟 原子或含氟基团以合成含氟有机物一直是化学 家们孜孜以求的研究领域。

(+)-Patulolide C 是 Yamada 教授从青霉菌斑 ( Pemcillmmurticae ) S11R59 中分离得到的。 它是一个十二环内酯化合物, 且具有非常好的抗 菌和抗炎活性。 由于 (+)-Patulolide C独特的结构特征及其所表现出的生物 活性, 化学家对其表现出了极大的兴趣。 早在 1992年, 以 Me教授为代 表的多个课题组利用 Yamaguchi内酯化反应实现了十二环的构建, 随后又 有多个小组分别利用 Mitsunobu内酯化反应、 Shiina内酯化反应和关环复 分解反应完成了 Patulolide C的合成。 2012年, Steven教授利用烯烃的氢 化羰基化-大环内酯化串联反应实现了 Patulolide C的合成。虽然 Patulolide C全合成报道较多, 但鲜有人对其构效关系进行研究。

众所周知, 三氟甲基的强吸电性使得含三氟甲基的有机化 合物其代谢 稳定性和亲酯性都得以增强。 近年来, 三氟甲基也越来越多地出现在药物 分子中。 因此将三氟甲基引入到 Patulolide C中, 无疑也是具有吸引力的。 基于对含氟生物活性物质的研究兴趣, 我们设计将三氟甲硫基引入 Patulolide C的 C(11M立, 利用三氟甲基的立体电子效应, 希望能提高其抗 菌和抗炎活性 (参见附图 2)。 发明内容

从附图 3可以看出, 以 1,8-辛二醇为起始原料, 经过 8歩反应即可制得 化合物 8。 于是, 我们将 1,8-辛二醇与 1.0当量的苯甲酰氯反应, 选择性 将一端的羟基保护得化合物 1。 化合物 1在二甲基亚砜中与 IBX反应, 能 以 82%的收率得到醛 2。 醛 2无需纯化直接用于下一步反应, 在 TBAF的 催化下与 CF3TMS反应, 能以中等的收率得到化合物 3。化合物 3在 NaH 的作用下与 BnBr反应, 并且以较高的分离收率得到化合物 4。 在 1%的 OH 甲醇溶液中, 化合物 4 顺利脱除 Bz得到化合物 5。 化合物 5 经 Dess-Martin氧化得到中间体醛 6, 醛 6经柱层析快速分离后, 与乙烯基格 式试剂反应, 能以两步 50%的收率得化合物 7。 化合物 7的羟基用 Bz保 护即可制备关键中间体 8。 然而, 中间体 8在 BC1 3 的作用下, 并不能将 苄基脱除, 原料没有反应。 而使用 Me 3 SiI脱苄基时, 化合物 8仍不反应。 本发明的发明人在经过大量的条件摸索 (反应投料比、温度和反应时间;) 后, 化合物 8均不能有效地脱除苄基。 随后, 我们重新设计了如下路线 (参 见图 4)。 即 1,8-辛二醇与 1.0当量的 TBSC1反应, 选择性将一端的羟基保 护得化合物 9。化合物 9经 IBX氧化所得的醛无需纯化, 在 TBAF的催化 下直接与 CF 3 TMS反应,最后加入 2.0eq的 TBAF将 TBS完全脱除得到化 合物 10。 以 Et 3 N为碱, 化合物 10的伯羟基能顺利地与 TBSC1反应, 单 一的得到化合物 11。 这是由于三氟甲基的位阻比较大, 阻止了化合物 10 的仲羟基与 TBSC1反应。 在二氯甲烷中, 化合物 11与丙烯酰氯反应, 能 以 63%的收率得到化合物 12。 在 TBAF和乙酸的共同作用下, 化合物 12 顺利脱除了 TBS 保护基, 以 64%的收率得到化合物 13。 化合物 13 经 Dess-Martin氧化得到中间体醛,经快速柱层析后 与乙烯基格式试剂反应, 两歩能以 24%的收率得化合物 14。 这两歩产率偏低, 是因为中间体醛上 的酯基也能和乙烯基格式试剂反应。 最后, 化合物 14在 Grubbs二代催化 剂 的催化下 , 我们顺利地利用 RCM 关环反应合成 了 11 -trifluoromethyl-Patulolide C。 附图说明 图 1为 1957-2006年上市的含氟药物及其占据总体上市药 物的份额数 据图;

图 2为由 (+ ) -Patulolide C制得三氟甲基修饰的 (+ ) -Patulolide C的 示意图;

图 3为三氟甲基修饰的(+ ) -Patulolide C的合成中存在问题的工艺流 程的示意图;

图 4为本发明的能够顺利得到三氟甲基修饰的 ( + ) -Patulolide C的工 艺流程图。 具体实施方式 以下结合实施例来具体描述本发明的三氟甲基 修饰的(+ ) -Patulolide

C的制备过程, 但本发明并不是所描述的具体实施例的任何限 定。 rtis Sz'C. THF, NE¾ .、. '、 r -¾s-,

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Q°C,.5δ% 、 . · 将 26.4g 1,8-辛二醇溶解在 300mL无水四氢呋喃中,加入 22g三乙胺, 降温至 0~5°C, 控温滴加 25.4g BzCl,滴毕, 保温 0〜5°C反应 1小时。 过滤 滤除固体, 母液减压旋除溶剂, 残留物溶于二氯甲烷, 分别用 1N盐酸和 食盐水洗, 分离出有机相, 无水硫酸钠干燥, 减压旋除溶剂后粗品柱层析 分离得到 25.3g化合物 1(:产率: 56%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 4.25 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t,J= 6.8 Hz, 2H), 2.83 (br, 1H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 8H)。

ί 通 SO.

〜-、 , 13 S2%

将 25.3g化合物 1溶解到 250mL DMSO中, 分批加入 42.4g ΙΒΧ, 加 毕, rt搅拌反应 4小时。 将上述反应体系倒入 150mL冰水中, 搅拌分散固 体, 硅藻土过滤, 滤饼用二氯甲烷反复洗涤, 分液, 合并有机相, 无水硫 酸钠干燥, 减压旋除溶剂后粗品柱层析分离, 得到 20.6g化合物 2C产率: 82%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 9.72 (t,J= 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d,J=9.6 Hz: 2H), 7.52 (t,J= 9.6 Hz, 1H), 7.40 (t,J= 9.6 Hz, 2H), 4.28 (t,J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (td, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 6H)。

将 20.6g化合物 2溶解在 200mL无水四氢呋喃中, 降温至 -5〜0°C, 加 入 17.9g CF 3 TMS,控温缓慢滴加 6.6mL TBAF(1.0M四氢呋喃溶液),滴毕, 升温至 20〜25°C反应过夜。 加入 60mL 1N盐酸淬灭, 减压旋除溶剂, 残留 物用 300mL二氯甲垸溶解, 分液, 有机相用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩 后的粗品柱层析分离得到 14g化合物 3 (产率: 53%)。

¾ NM (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz: 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 5H), 1.43-1.33 (m, 7H); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 166.8, 132.8, 130.4, 129.5, 128.3, 125.2 (q, J = 280.5 Hz), 70.4 (q, J = 30.6 Hz), 65.0, 29.5 (q, J = 1.5 Hz), 29.0, 28.9, 28.6, 25.8, 24.8; 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -80.1 (d, J = 6.8 Hz, 3F)。

将 1.6g 60%复化钠、 lOOmL无水四氢呋喃和 0.8g Bu4NI依次加入反 应瓶中, 降温至 -5〜0°C, 控温滴加化合物 3和 40mL无水四氢呋喃的混合 溶液, 滴毕, 搅拌反应 1小时。 控温滴加 9g BnBr, 滴毕, 反应 3h。 滴加 饱和氯化铵淬灭反应, 减压浓缩溶剂后用加入 200mL二氯甲垸, 分液, 有机相用无水硫酸钠干燥,减压旋除溶剂得到 粗品,柱层析分离得到 15.8g 化合物 4 (Yield: 88%)

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.05-8.03 (m, 2Η), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 4.70 (dd, J = 110.0 Hz, 11.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 8H); 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -76.4 (d, J = 6.8 Hz,

3F Οδη KOH 卿

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将 15.8g化合物 4溶解在 150mL甲醇中,加入 24g 10%氢氧化钾水溶 液, 加热回流反应 3小时。 减压浓縮溶剂, 残留物用二氯甲垸萃取, 合并 有机相, 用无水硫酸钠干燥, 旋除溶剂后得到粗品, 柱层析分离得到 7.4g 化合物 5 (产率 63%)。

¾ MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.36-7.30 (m, 5H), 4.69 (dd, J = 109.6 Hz, 11.2 Hz, 2H), 3.69-3.60 (m, 3H), 1.65-1.47 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 8H); 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -76.4 (d, J = 6.8 Hz, 3F)。

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I u n<s sni I - n , -. ^.、、„. .、 1 ,- 。 、-一. 、、^、、.,.、^^

将 7.4g化合物 5溶解在 150mL二氯甲垸中, 水浴控温 20〜25°C, 分 批加入 30.9g Dess-Martin Reagent,加毕, 控温反应 4小时。 将反应体系倒 入 200mL冰水中, 搅拌分散析出的固体, 硅藻土过滤, 滤饼用二氯甲烷 充分洗涤, 分液, 有机相用无水硫酸钠干燥, 旋除溶剂后得到化合物 6。

¾ MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 9.75 (d, J = 1.6 Hz), 7.38-7.25 (m, 5H), 4.70 (dd, J = 113.2 Hz, 11.2 Hz, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 5H), 1.27-1.24 (m, 5H); 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -76.4 (d, J = 6.8 Hz, 3F)。 f 3 , ■ 倫 THF 歸人„〜〜

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5 feriw。: s eps 将上歩所得化合物 6溶解在无水四氢呋喃中,冷却至 -50— 40°C, 控温 滴加 1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液 24mL, 滴毕, 保温反应 1小时。 用饱和氯化铵淬灭反应, 分层, 水层用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 无水 硫酸钠干燥, 减压旋除溶剂后得到粗品, 柱层析分离得到化合物 Ί 4.0g ( Yield: 50% for two steps )。 Ή MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.22 (dt,J = 17.2 Hz, 1.6Hz, 1H), 5.10 (dd,J = 11.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.33 (dd,J = 110.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 1.67-1.26 (m, 12H); 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -76.4 (dd, J = 6.8 Hz, 4.1 Hz, 3F)。 将 4.0g化合物 7溶解在 40mL四氢呋喃中, 加入 1.5g三乙胺, 降温 至 0~5°C, 滴加 BzCl,滴毕, 保温反应 1小时。 过滤除去固体, 滤液减压 浓缩后用 lOOmL二氯甲烷溶解, 水洗, 分出有机相, 用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩得粗品, 柱层析得到化合物 8 4.3g (Yield 81%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.48 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 (dt, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 110.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 8H); 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -76.4 (d, J = 6.8 Hz, 3F)。

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1 )将 lOOmg化合物 8溶解在无水四氢呋喃中, 降温至 5~10°C, 滴加 88mg三氯化硼乙醚络合物, 滴毕升温至 RT反应过夜, TLC显示无反应。

2)将 lOOmg化合物 8溶解在无水四氢呋喃中, 降温至 5〜10°C, 加入 92mg三甲基碘硅垸, 升温至 RT反应过夜, TLC显示无反应。 将 20g 1,8-辛二醇溶解在 300mL二氯甲垸中, 加入 27.6g三乙胺, 降 温至 5〜10 °C, 滴加 21g TBSC1和 50mL二氯甲烷的混合溶液,滴毕保温反 应 1小时。 加入 lOOmL水淬灭反应, 分液, 有机相用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩后得粗品, 柱层析分离得到 15.3g化合物 9 (产率: 43%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 3.61-3.54 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 5H), 1.33-1.27 (m, 8H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。

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¾ TBAF 将 15.3g化合物 9溶解在 150mL DMSO中, 控温 20~25 °C , 分批加入 24.7g IBX, 加毕, 保温反应 4小时。 将反应体系倒入 300mL冰水中, 搅 拌使析出的固体分散, 硅藻土过滤, 滤饼用二氯甲垸充分洗涤, 分液, 合 并有机相, 用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残留物用 150mL无水四氢呋 喃溶解,降温至 -5~0°C,加入 12.5g CF 3 TMS,控温滴加 4.7mL TBAF ( 1.0M 的 TBAF四氢呋喃溶液), 加毕, 室温反应过夜。 加入 50mLlN盐酸淬灭 反应, 减压旋除溶剂, 残留物加入 200mL二氯甲烷, 分液, 有机相用无 水硫酸钠干燥, 减压浓缩后得到化合物 10。

将化合物 10溶解在 150mL二氯甲烷中, 加入 7.1 g 三乙胺, 降温至 5-10 D C , 控温滴加 9.7 g TBSCl和 30mL二氯甲烷的混合溶液, 滴毕, 室温 反应 3小时。 加入 SOmL水淬灭反应, 分液, 有机相用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩得到粗品, 柱层析分离得到 l l g化合物 11 (三步的产率: 57%)。

1H NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 3.87-3.86 (m, 1H), 3.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 (br, 1H), 1.67-1.29 (m, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 19 F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -80.1 (d, J = 6.8 Hz, 3F)。 反应瓶中, 依次加入 llg化合物 11、 lOOmL二氯甲烷和 4.1g三乙胺, 降温至 0~5°C, 滴加 3.3g丙烯酰氯, 滴毕, 保温反应 1小时。 加入 30mL 水淬灭反应, 分液, 有机相用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩得粗品, 柱层析 分离得到 8.1g化合物 12 (产率: 63%)。

¾ MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 6.49 (dd, J = 17.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 10.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 8H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 164.5, 132.7, 127.1, 123.8 (q, J = 279.4 Hz), 69.7 (q, J = 31.9 Hz), 63.2, 32.7, 29.0, 27.8 (q, J = 1.5 Hz), 25.9, 25.6, 24.4, 18.3, -4.9, -5.3; 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -77.2 (d, J = 6.8 Hz, 3F)。 Η

将 8.1g化合物 12用 80mL无水四氢呋喃溶解, 降温至 0~5°C, 滴加 4.5g冰醋酸, 滴毕, 保温搅拌 15分钟, 滴加 64mLTBAF ( 1.0M的 TBAF 四氢呋喃溶液), 滴毕, 自然升温至 RT反应过夜。将反应体系倒入 300mL 冰水中, 二氯甲烷萃取, 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩得粗 品, 柱层析分离得到 3.6g化合物 13 (产率: 64%)。

¾ MR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 6.48 (dd, J = 17.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 10.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 5.37-5.29 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.65 (br, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 8H); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 164.6, 132.8, 125.2, 123.8 (q, J = 280.0 Hz), 69.6 (q, J = 31.9 Hz), 62.8, 32.6, 29.0, 28.9, 27.7 (q, J = 1.5 Hz), 25.5, 24.4; iy F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -77.2 (d, J= 6.8 Hz, 3F)。

将 3.6g化合物 13溶解在 40mL DMSO中, 控温 20 25 °C, 分批加入 5.6g IBX, 加毕, 保温反应 4小时。 将反应体系倒入 lOOmL冰水中, 析出 固体, 搅拌使固体分散, 硅藻土过滤, 滤饼用二氯甲垸充分洗涤, 分液, 水相用二氯甲垸萃取, 合并有机相, 用无水硫酸钠干燥, 减压浓缩, 残留 物用 50mL无水四氢呋喃溶解, 降温至 -50〜- 40°C,控温滴加 13mL 1.0M的 乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液, 滴毕保温反应 1小时。 用 10mL饱和氯化 铵淬灭反应, 分液, 水相用 15mL乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 无水硫酸 钠干燥, 减压旋除溶剂得到粗品, 柱层析分离得到 0.95g化合物 14 (两歩 产率: 24%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 6.48 (dd, J = 17.6 Hz, 1.2 Hz, IH), 6.18-6.11 (m, IH), 5.95-5.92 (m, IH), 5.87-5.79 (m, IH), 5.37-5.31 (m, IH), 5.18 (d, J = 17.2 Hz, IH ), 5.07 (d, J = 10.4 Hz, IH), 4.05 (q, J = 6.4 Hz, IH), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 8H); 13 C NMR (100 MHz, CDC1 3 ) δ 164.6, 132.8, 127.0, 123.8 (q, J = 279.2 Hz), 69.7 (q, J = 31.9 Hz), 62.8, 32.6, 29.0, 28.9, 27.8, 25.5, 24.4; 19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) δ -77.2 (d,

将 50mg化合物 14溶解在 300mL重蒸甲苯中,加入 llg Grubbs catalyst

II ,氮气置换三次, 升温回流反应 48小时, 冷却至室温, 减压浓缩得到粗 品, 柱层析得到目标化合物。

¾ MR (400 MHz, CDC13) δ 6.48 (dd, J = 17.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 10.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 7H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 211.7, 164.6, 132.8, 127.0, 123.8 (q, J = 279.3 Hz), 69.6 (q, J = 31.3 Hz), 42.2, 35.9, 28.85, 28.82, 27.7 (q, J = 1.5 Hz), 24.3, 23.6, 7.8 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -77.2 (d, J = 6.8 Hz, 3F). 以上所述仅为本发明的较佳实施例, 并非用来限定本发明的实施范 围; 如果不脱离本发明的精神和范围, 对本发明进行修改或者等同替换, 均应涵盖在本发明权利要求的保护范围当中。

产业上的实用性

本发明提供了一种三氟甲基修饰的 (+ ) -Patulolide C, 由于纳入了三 氟甲基, 因此能够预期其抗菌性和抗炎活性均高于现有 的普通 (+ ) -Patulolide C。本发明还提供了用于制备该三氟甲基修饰 (+ ) -Patulolide C的方法, 该方法能够迅速高效地制备该三氟甲基修饰的 (+ ) -Patulolide

C, 因此拥有良好的应用前景。