本发明涉及一类利用超分子自组装来合成有机 杂化且具有优异 抗人胃腺癌细胞活性及靶向性的三核铂配合物 及其制备方法，具体涉 及具有 Y型结构的三核铂配说合物的制备方法及其对� �胃腺癌细胞的 靶向性。

背景技术 书

自从人们发现 G-四链体 DNA是潜在的抗肿瘤靶标以来， 以 G- 四链体 DNA为靶点设计新抗癌药物， 是近年来癌症靶向治疗药物研 究中的重要前沿领域之一。尽管 G-四链体 DNA的小分子稳定剂取得 了很大的进展， 但是如何获得亲和能力更高、 选择性更好的小分子 G-四链体 DNA的配体 /配合物，依然是化学家和生物学家面临的一� � 巨大的挑战。 由于金属配合物具有很多有机小分子难以比拟 的优点， 如刚柔相济的几何结构变化和丰富的电化学性 质， 同时还具有光学、 磁学以及催化等多种性能。 在结合模式方面， 金属配合物除了能与 G-四链体 DNA通过 π-π堆积作用外，还能通过与碱基或者磷酸根� ��架 形成共价键的方式稳定 G-四链体结构， 进而达到抗肿瘤的效果。 这 均使得人们不断在金属配合物里寻找合适的抗 肿瘤药物。

铂类配合物作为抗肿瘤药物的研究开始于二十 世纪六十年代，在 顺铂基础上铂类似物的设计合成与抗肿瘤活性 筛选一直是抗肿瘤药 物研究领域的热点。结构不同的各种铂类配合 物其抗肿瘤活性也有高 低之分， 造成这种活性的差异与配合物结构的亲脂性有 重要关系。而 动力学惰性的 Pt(II)配位构型为正方形， 为我们下一歩的自组装提供 了一个模板。

桥联配体是一系列含氮的杂环，保证配合物具 有一类独特的几何 构型 --Y型结构。

本发明通过超分子自组装有机杂化三核铂配合 物，使其具有高的 抗癌活性以及靶向性。

发明内容

本发明目的是设计出一类具有 Y型结构的三核铂配合物 （有机 杂化三核铂配合物）， 系统的总结该配合物的抗肿瘤效果， 为发展新 型抗人胃腺癌金属药物奠定理论基础。

本发明提供了一种具有 Y型结构的三核铂配合物， 结构通式如

其中 X表示 C或 N

发明同时提供了该具有 Y型结构的三核铂配合物的合成方法， 是利用超分子自组装将辅基配体与桥联配体组 装成三核 Υ型结构， 得到具有优异抗人胃腺癌细胞活性的有机杂化 三核铂配合物；所述辅 基配体是氯离子被硝酸根取代的单齿铂配体（ 氯离子被硝酸根取代的 辟

'冃单齿铂配体 [Pt(NH ₃ ) ₂ (N0 ₃ )Cl] ) _; 所述桥联配体的结构式为

式中的 X表示 C或 N

以反应通式来表示为

1 2 3

反应式中， 式 1表; ί子被硝酸根取代的单齿铂配体的结构式， 式 2 表示桥联配体的结构通式， 式 3表示最终产物三核铂配合物的结构通 式； 其中式 2和式 3中的 X表示 C或N。 ( 1 ) 单齿铂配体脱氯： 将单齿铂配体溶于适量的水中再加入等 摩尔量的硝酸银， 在氮气保护下避光反应， 低温离心， 弃去沉淀，保 留清夜。

(2) Y型结构三核铂配合物： 往上述脱氯后的清夜中加入桥联 配体进行反应； 整个反应在氮气的保护下， 于 80-100度避光反应 2-3 天。

其中歩骤 （1 ) 中， 单齿铂配体脱氯过程的避光反应时间为 24小 时； 低温离心的温度为 3-6摄氏度。

歩骤 （2) 中， 加入的桥联配体与已脱氯的单齿铂配合物的摩 尔 比为 0.28:1〜0.3:1。 歩骤（2)所述反应完毕后， 加入无水乙醇洗涤 2-5 次， 离心得到固体物质， 即所述具有 Y型结构的三核铂配合物。

优选的合成过程如下：

单齿铂配体 [Pt(NH ₃ ) ₂ Cl ₂ ]脱氯： 将单齿铂配体溶于适量的水中再 加入等摩尔量的硝酸银， 在氮气保护下避光反应 24小时， 用低温离心 机离心， 弃去沉淀， 保留清夜。

Y型结构三核铂配合物： 往上述脱氯后的清夜中加入摩尔比为 0.3:1的桥联配体。整个反应在氮气的保护下，� �� 80-100度避光反应 2-3 天， 反应完毕后， 加入适量的无水乙醇， 再用该溶剂洗涤 2-5次， 离 心得到固体物质， 即有机杂化三核铂配合物。

本发明所提供的具有 Y型结构的三核铂配合物， 可进一歩发展、 改良进而应用于制备抗癌药物。 可以是抗人胃腺癌、 人结直肠癌、人 黑素瘤癌、 人鼻咽癌、 人直肠癌等的药物。 尤其适用于， 但不局限于 制备抗人胃腺癌药物。

与现有技术相比本发明的技术效果：

本发明以简单易合的单齿铂配体为辅基配体与 相应的桥联配体， 通过超分子自组装的方法合成和表征了一系列 具有 Y构型的三核 Pt(II)配合物。 通过对人结直肠癌细胞 (HCT-8)、 人胃腺癌细胞 (BGC-823), 人黑素瘤癌细胞 (A375)、 人鼻咽癌细胞 (KB)以及人直肠 癌细胞 (HT-29)的 MTT筛选， 得到的数据表明其具有抗多种癌细胞的 活性， 尤其具有优异的抗人胃腺癌细胞活性及靶向性 。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细的描述。

实施例 1 ： 具有 Y型结构的三核铂配合物的制备：

Y型结构三核铂配合物的合成 (I): 将 0.5毫摩尔量的顺铂溶于 6毫 升水中， 在氮气保护下于暗处加入 0.49毫摩尔量的硝酸银， 40°C搅拌 24小时， 反应完毕后， 离心弃去沉淀， 保留清夜； 往上述的清液中加 入 0.15毫摩尔的桥联配体， 整个反应在氮气保护下于 90度避光反应 3 天，反应结束后，往反应液中加入适量的无水 乙醇，析出浅黄色固体， 离心得浅黄色固体， 产物真空干燥。 产率: 83%。 元素分析(％：)， 理论值： Ci8H37N15Cl3O12.5Pt3-3.5H2O (1355.17): C, 15.95; H, 2.75; N, 15.50. 实验值： C, 16.00; H, 2.77; N, 15.46. ¹⁹⁵ Pt NMR (D ₂ 0, δ/ppm): -676, and K ₂ PtCl ₄ 被用作内标物 (δ=0). 实施例 2 ： 抗肿瘤活性的实验：

采用实施例 1制备的化合物进行如下试验：

细胞系以及培养条件： 本实验所用的细胞系如下： 人结直肠癌细 胞 (HCT-8)、 人胃腺癌细胞 (BGC-823)、 人黑素瘤癌细胞 (A375)、 人鼻 咽癌细胞 (KB)以及人直肠癌细胞 (HT-29)。 细胞用含 10%胎牛血清的 DMEM培养基培养， 其中含有每毫升 100单位青霉素和 100 微克链 霉素， 细胞接种于直径为 10 厘米 的培养皿后， 37度、 5% C0 ₂ 环境 中培养， 细胞长满时用胰蛋白酶消化法进行传代。

细胞毒性测试： 细胞毒性采用 MTT法测定 。 将细胞用 0.25%胰 蛋白酶消化成单细胞悬液， 采用血球计算版进行活细胞数， 调整活细 胞浓度为 5 X 10 ⁴ 每毫升接种于 96孔培养板， 每孔 160 微升， 培养 24小时之后， 再分别加入不同浓度的三核铂配合物， 置 37度， 在含 5% C0 ₂ 的培养箱中孵育 48小时， 于结束前 4小时加入 MTT 20微升 每孔， 4小时后弃上清液， 加入 DMSO 100微升每孔， 振荡 10分钟 左右，置酶标仪测定 OD值，波长设置为 570纳米和 607纳米双波长。 按下列公式计算存活率， 同时作图并求得半数杀伤浓度（/Go), 评价 药物的细胞毒性。

存活率％ =加药孔平均 OD值 /对照孔平均 OD值 χ 100%。

结果如表 1所示。

表 1. 实施例 1的三核铂配合物对各种癌细胞的 /G。值

上述实施例获得的产物有机杂化 Y型结构三核铂配合物， 用于各 种肿瘤细胞的筛选， 其具有抗多种癌细胞的活性， 尤其具有优异的抗 人胃腺癌细胞活性及靶向性。