Es ist bekannt, dass einige Platin-Komplexe tumorhemmende Wirkungen ha- ben. Neben Cisplatin stellen Carboplatin und Oxafiplatin mit der folgenden Struktur die beiden wichtigsten bekannten Platinwirkstoffe zur Tumorbekämpfung dar, wobei in Oxaliplatin die Abgangsgruppe des Komplexes bei seiner Verwendung als Antitumormittel Oxalat ist. Insbesondere hat jedoch Cisplatin ernsthafte Ne- benwirkungen, wie Nierentoxizität, Myelosuppression und Ototoxizität.

Daher hat besonders Oxaliplatin, mit einem bidentaten trans-R, R-1,2- Diaminocyclohexanliganden und einem ebenso bidentaten Oxalatoliganden mit einem von den anderen beiden Platin ( ! )-Komplexen abweichenden Wirkungs- spektrum interessante Eigenschaften als Krebstherapeutikum. Vorteilhaft an der Verwendung von Oxaliplatin als Antitumormittel ist besonders dessen geringere Toxizität im Vergleich zu Cisplatin. Allerdings hat Oxaliplatin andere uner- wünschte Nebenwirkungen, wie starke Neuropathien.

Zur Modifikation dieses Grundgerüsts sowie der Komplexeigenschaften wurde bisher die Abgangsgruppe des Komplexes variiert. So sind in US 4,168, 846 Cis- Platin (11)-Komplexe mit trans-L-1, 2-Diaminocyclohexan als Ligand ohne Substi- tuenten am Cyclohexylring beschrieben, wobei die Komplexe als Abgangsgrup- pe neben Oxalat Malonat und substituierte Derivate der Malonsäure haben.

Die Verwendung von höheren Dicarbonsäuren bzw. Dicarbonsäurederivaten als Liganden in Platin (11)-Komplexen, wie Malonat oder Succinat, ist beispielsweise auch in JP 61037794 beschrieben.

Des weiteren ist eine Reihe von Platin(II)-Komplexen mit monodentaten Anio- nen, wie Pyrophosphat, in US 4,234, 500 beschrieben.

Auch sind Platin (11)-Komplexe bekannt, die einen modifizierten Diaminocyclohe- xanliganden haben. Beispielsweise sind in US 4,359, 425 Platin(II)-Komplexe beschrieben, die einen speziellen Diaminocyclohexanliganden haben, der bicyc- lisch und an den beiden den Aminogruppen benachbarten Kohlenstoffatomen durch eine (CH2) n-Brücke mit n = 1 oder 2 verbrückt ist. In US 4,670, 458 wer- den dihydroxylierte Diaminocyclohexanderivate als Diaminocyclohexanliganden offenbart.

Außerdem sind in US 4,291, 027 substituierte Cyclohexanderivate beschrieben, die Pyrophosphat als Abgangsgruppe haben.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, weitere tumorhemmen- de Platin (ll)-oxalato-Komplexe zur Verfügung zu stellen.

Die Lösung der Aufgabe sind Verbindungen der allgemenine Formel (I),

wobei die Substituenten Rl, R", R2, Ra, R3, R3, R4, und R4 unabhängig vonein- ander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, unsubstitu- ierten oder substituierten verzweigten oder unverzweigten Alkyl-, unsubstituier- ten oder substituierten verzweigten oder unverzweigten Alkenyl-, unsubstituier- ten oder substituierten Cycloalkyl-, unsubstituierten oder substituierten Cycloal- kenyl-, unsubstituierten oder substituierten Aryl-und unsubstituierten oder sub- stituierten Alkylarylresten, die Substituenten R5, R5, R6, und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, unsubstituierten oder substituier- ten verzweigten oder unverzweigten Alkyl-, und unsubstituierten oder substitu- ierten verzweigten oder unverzweigten Alkenylresten, wobei gegebenenfalls jeweils wenigstens zwei der Substituenten R', R1, R2, R2, R3, R3, R4, und R4 miteinander wenigstens einen unsubstituierten oder substituierten Alkylen-, unsubstituierten oder substituierten Alkenylenrest oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring bilden können, und wobei gegebenenfalls wenigstens eines der die Substituenten R1, R1', R2, R2', R3, R3, R4, und R4 tragenden Kohlenstoffatome des Cyclohexanrings durch ein Heteroatom ersetzt ist, und falls das Heteroatom Sauerstoff ist, die Substituenten R', R", R2, R2, R3,

R3, R4, und/oder R4 zusätzlich Hydroxyreste sein können, und pharmazeutisch verträglich Salze davon, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Substituenten RI, RI', R2, R2', R3, R3', R4, oder R4 un- gleich Wasserstoff ist und die Reste R1 oder R1 und R4 oder R4 miteinander keinen unsubstituierten C1-2-Alkylenrest bilden.

Die Substituenten Ri, R", R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, und/oder R6'kön- nen substituiert sein durch Halogen, insbesondere Cl, F oder Br, Hydroxy, Ami- no, Nitro, CN, CF3, C1-C4-Alkyl, insbesondere C1-C3-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, insbe- sondere C1-C3-alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere C3-C6- Cycloalkyl C3-C6-Cycloalkoxy, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, NR7R8, COOR7, CONR7R8k, NR7COR8, NR7COOR8, S (O) R7, SO2R7, S02NR7R8, SO3H, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander H, C1-C4-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten oder einen C3-C7-Cycloalkylring oder C3-C7-Cycloalkenylring bilden können.

Vorzugsweise sind die Substituenten R1, R", R2, R2', R3, R3, und und R4 unab- hängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C!-C15-Alkyl-, C2-C15-Alkenyl-, C3-C15-Cycloalkyl-, C3-C15-Cycloalkenyl-, C6-C14- Aryl-und C1-C15-Alkyl-C6-C14-Arylresten.

Besonders bevorzugt sind die Substituenten R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, und R4' unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasser- stoff, C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C3-C10-Cyckloalkenyl-, C6-C10-Aryl-und C1-C10-Alkyl-C6-C10-Arylresten, insbesondere sind die Substi- tuenten Rl, R", R2, R2 R3, R3, R4, und R4 ausgewähit aus der Gruppe, beste- hend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, C3-C6-

Cycloalkenyl-, C6-C10-Aryl- und C1-C6-Alkyl-C6-C10-Arylresten.

Insbesondere bevorzugt sind die Substituenten Rl, R", R2, R2', R3, R3, R4, R4' ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-10-Alkylresten, ins- besondere Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl-, verzweigten Butylresten, n-Pentyl-, verzweigten Pentylresten, n-Hexyl-und verzweigten Hexylresten, Cs- io-Cydoaiky) resten, insbesondere Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-und Cyclohexylresten, und C6-C14-Arylresten, insbesondere Phenylresten.

Die beiden am selben Kohlenstoffatom befindlichen Substituenten R1, R1, R2, , R3, R3, oder R4, R4' können gleich oder verschieden sein.

Vorzugsweise sind ein bis drei, bevorzugt ein oder zwei und insbesondere einer der Substituenten R', R", R2, R2, R3, R3', R4, und R4'ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus unsubstituierten oder substituierten Alkyl-, unsubstitu- ierten oder substituierten Alkenyl-, unsubstituierten oder substituierten Cycloal- kyl-, unsubstituierten oder substituierten Cycloalkenyl-, unsubstituierten oder substituierten Aryl-und unsubstituierten oder substituierten Alkylarylresten und die übrigen Reste sind Wasserstoffatome. Die Reste sind bevorzugt, wie vor- stehend beschrieben.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Substituenten R1, R", R3, R3, R4, und R4' gleich Wasserstoff und R2 und R2 sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C3-C6- Cycloalkyl-, C3-C6-Cycloalkenyl- und C6-C10-Arylresten und mit der Maßgabe, dass R2 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei die Substituenten Rl, R", R3, R3, R4, und R4' gleich Wasserstoff sind und die Substituenten R2 oder R2 ein C1-C6-Alkylrest, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder t-Butylrest, oder ein C6-C10-Arylrest, insbesondere Phenylrest, sind, wobei gegebenenfalls der jeweils andere Rest R2 oder R2' Wassewrstoff ist.

Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei die Substituenten

R', R", R3, R3', R$, und R4 gleich Wasserstoff sind und R2 oder R2' ein C1-C6- Alkylrest, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder t-Butylrest, oder ein C6-C10- Arylrest, insbesondere Phenylrest, sind, wobei entweder R2oder R2 Wasserstoff sind.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Substituen- ten R', R", R4, und R4' gleich Wasserstoff, und R2, R2', R3 und R3' sind ausge- wählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl- und C2-C6- Alkenylresten, und mit der Maßgabe, dass R2, R23', R3 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei die Substituenten Rl, R1, R4, und R4' gleich Wasserstoff sind, die Substituenten R2, R2, R3 und R3 ein C1-C6-Alkylrest sind, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder t-Butylrest, wo- bei gegebenenfalls der jeweils andere Rest R2 oder R2 bzw. R3 oder R3 Was- serstoff ist.

Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei die Substituenten R', R", R4, und R4 gleich Wasserstoff sind, R2oder R2'und R3 oder R3 ein C1-C6-Alkylrest, insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder t-Butylrest, wobei R2 oder R2 und R3 oder R3 Wasserstoff sind.

Wenn wenigstens zwei der Substituenten R', R", R2, R2, R3, R3', R4, und R4 miteinander wenigstens einen unsubstituierten oder substituierten Alkylen-, un- substituierten oder substituierten Alkenylenrest oder einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest bilden, dann sind die diese bildenden bevorzugt Ci-Cis- Alkylen-, C2-C15-Alkenylenreste oder C6-C14-Arylreste. Dadurch werden bi-, tri- oder mehr-cyclische Reste erhalten.

Es ist insbesondere bevorzugt, dass jeweils zwei an benachbarten Kohlenstoff- atomen des Cyclohexanrings befindliche Reste miteinander einen der vorste- hend beschriebenen Reste bilden. Weiterhin ist insbesondere bevorzugt, dass ein C6-C14-Arylrest, insbesondere ein Phenylrest, über die die Substituenten R2, R2' und R3, R3' tragenden Kohlenstoffatome des Cyclohexanrings an den Cyc-

lohexanring anneliert ist.

Es können auch zwei am selben Kohlenatom des Cyclohexanrings befindliche Reste miteinander einen der vorstehend beschriebenen Reste bilden, wobei die jeweiligen Spiroverbindungen erhalten werden. Besonders bevorzugt bilden nur jeweils zwei der Reste miteinander einen der vorstehend beschriebenen Reste, wobei ein bicyclisches System erhalten wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Substituenten R5, R5, R6, und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl-, oder C2-C6-Alkenylresten. Die C1-C6-Alkylreste sind bevorzugt Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, oder i-Propylreste. Die C2-C6-Alkenylreste sind bevorzugt Ethenyl oder Propenylreste. Weiterhin sind die Substituenten R5, R5', R6, und R6 vorzugsweise Wasserstoff. Bevorzugt sind R5, R5', R6, und R6' unsubstituiert.

Wenn wenigstens eines der die Substituenten R1, Ri', R2, R2, R3, R3, R4, und R4 tragenden Kohlenstoffatome des Cyclohexanrings durch ein Heteroatom ersetzt ist, ist das Heteroatom vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, be- stehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und es ist bevorzugt, dass ein bis drei, insbesondere ein oder zwei, besonders ein Heteroatom anwesend ist.

Falls eines der Kohlenstoffatome des Cyclohexanrings durch ein Heteroatom substituiert ist, so können in Abhängigkeit von der Bindigkeit des Heteroatoms weniger als zwei Substituenten an das Heteroatom gebunden sein. Sauerstoff und Schwefel sind z. B. unsubstituiert und Stickstoff ist entsprechend der Positi- on im Heterocyclus einfach substituiert durch einen der Substituenten R1, R1, R2, R2', R3, R3 R4 oder R4 Bevorzugt handelt es bei dem Heteroatom um Sauerstoff, der anstelle des R3 und R3 oder R2 und R2' tragenden Kohlenstoffatoms in den Cyclohexanring eingebaut worden ist, wobei mindestens ein verbleibender Substituent R', R", R2, R2', R3, R3, R4 oder R4 ungleich Wasserstoff ist. Falls das Heteroatom Sauerstoff ist, kann der entsprechend modifizierte "Cyclo- hexanring ein Aminozucker, z. B. auf der Basis von Glucose

sein.

Die beiden Aminogruppen am Cyclohexanring in den erfindungsgemäßen Ver- bindungen können relativ zueinander eine cis-oder trans-Anordnung haben.

Bevorzugt haben sie eine trans-Anordnung. Die beiden Kohlenstoffatome des Cyclohexanrings, die die Aminogruppen tragen, können eine R, R-, S, S-, R, S- oder S, R-Konfiguration haben.

Eine mögliche Anordnung der beiden Aminogruppen und des Heteroatoms Sauerstoff ist im folgenden dargestellt : Weiterhin sind Verbindungen bevorzugt, bei denen die Substituenten R5, R5', R6 und R6 Wasserstoff sind und gegebenenfalls wenigstens eines der die Substi- tuenten Rl, R", R2, R2, R3, R3, R4, und R4 tragenden Kohlenstoffatome des Cyclohexanrings durch ein Heteroatom ersetzt ist, und falls das Heteroatom Sauerstoff ist, die Substituenten R', R", R2, R2, R3, R3, R4, und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Grup- pe, bestehend aus Wasserstoff, unsubstituierten oder substituierten Al-

kyl-, unsubstituierten oder substituierten Alkenyl-, unsubstituierten oder substituierten Cycloalkyl-, unsubstituierten oder substituierten Cycloalke- nyl-, unsubstituierten oder substituierten Aryl-und unsubstituierten oder substituierten Alkylarylresten.

Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe"Alkyl"oder "Alkenyl"immer unverzweigtes oder verzweigtes"Alkyl"oder"Alkenyl".

Die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus organischen oder anorganischen Additionssalzen, die insbesondere mit den nachstehend beschriebenen Anionen und Kationen gebildet werden können.

Die Anionen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, wie Chlorid und Bromid, Pseudohalogenen, Phosphat, Carbonat, Nit- rat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Ben- zoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycolat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naph- thalin-2-sulfonat, Salicylat und Acetat.

Die Kationen sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H+, Natrium-und Kalium-Kationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine überraschend gute tumor- hemmende Wirkung.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich be- kannten Verfahren beispielsweise ausgehend von K2 [PtC14], wobei die beiden bidentaten Liganden sukzessive eingeführt werden. Dazu kann zuerst das Tetrachloroplatinat (N) mit dem geeignet substituierten Diamin umgesetzt wer- den. Der erhaltene Diamin (dichloro) platin (11)-Komplex kann dann durch Umset- zung mit Silbernitrat oder Silbersulfat aktiviert werden. Die so gewonnene Dia- qua (diamin)- oder Aqua (sulfato) diamin-Verbindung kann dann durch Ligande- naustausch mit Oxalsäure oder Natriumoxalat in die entsprechende erfindungs- gemäße Verbindung überführt werden. Beispielsweise kann (SP-4-3)- (trans-

Cyclohexan-1-, 2-diamin-4-methyl)-oxalatoplatin (II) wie vorstehend beschrieben hergestellt werden.

Die nachstehenden Schemata zeigen am Beispiel des 4-Methyl-substituierten Derivats mögliche Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen.

Zur Herstellung von (SP-4-3)- (trans-Cyclohexan-1, 2-diamin-4-methyl)- oxalatoplatin (N) können zunächst isomere Gemische von trans-4- Methylcyclohexan-1, 2-diamine ausgehend von 4-Methylcyclohexanon gemäß Schema 1 hergestellt werden. Wie dem Schema 1 zu entnehmen, wird dazu nach der Bromierung und Umsetzung mit Hydroxylamin, das dabei erhaltene Dioxim mit Natrium in absolutem Ethanol reduziert.

Schema 1 Zur Herstellung der übrigen erfindungsgemäßen Verbindungen kann das Cyclo- hexanon in Schema 1 auch durch die Substituenten Rl, R", R2, R2, R3, R3, R4 und/oder R4 substituiert sein, wie vorstehend beschrieben. Insbesondere kann auch das entsprechende Derivat mit einem Ethylrest statt eines Methylrests analog hergestellt werden. Alternativ kann anstelle des substituierten Cyclohe- xanons auch ein geeignet substituiertes Cyclohexan-1, 2-dion-Derivat verwendet werden, das dann wie zuvor beschrieben direkt durch Umsetzung mit Hydroxy- lamin in das entsprechende Oxim überführt werden kann.

Dabei werden isomere Gemische von substituiertem trans-Cyclohexan-1, 2- diamin erhalten.

Das substituierte Cyclohexanon oder Cyclohexan-1, 2-dion kann auch durch die Substituenten Rl, R", R2, R2, R3, R3, R4 und/oder R4 substituiert sein, wie vor- stehend beschrieben.

Alternativ wird das geeignet substituierte Cyclohexanonderivat zuerst zum Al- kohol reduziert und dieser dann zum Cycloalken dehydratisiert. Durch 1,2- Addition von Natriumazid an die C=C-Doppelbindung wird das korrespondie- rende Diazid synthetisiert und dieses im Anschluss mittels Wasserstoff am Lind- lar-Katalysator zum Diamin reduziert.

Die nach der Umsetzung der vorstehend beschriebenen Diaminocyclohexan- liganden mit K2 [PtC141 erhaltenen Diamin (dichloro) platin (11)-Verbindungen kön- nen dann in die entsprechenden Diaqua (diamin)- oder Aqua (sulfato)- Verbindungen jeweils unter Verwendung von Silbernitrat oder Silbersulfat um- gewandelt werden. Nach der Zugabe von Oxalsäure oder Natriumoxalat werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als isomere Gemische erhalten, wie bei- spielsweise im nachstehenden Schema 2 gezeigt.

Schema 2 Statt des Methylsubstituenten können auch die Substituenten R1, R", R2, R2, R3, R3, R4 und/oder R4 anwesend sein, wie vorstehend beschrieben.

Nach der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als isomere Gemi- sche können diese in die reinen Isomere nach bekannten Verfahren getrennt werden. Die Racematspaltung erfolgt vorzugsweise auf der Stufe der Diamine nach an sich bekannten Verfahren wie Bildung diastereomerer Salze mit chira- len Säuren oder Säulenchromatographie an chiraler stationärer Phase.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) als therapeutisches

oder prophylaktisches Mittel. Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Be- kämpfung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen.

Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel, ins- besondere zur Therapie und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, gelöst, das die erfindungsgemäße Verbindung umfasst. Die erfindungsgemäße Verbin- dung kann unter anderem zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebser- krankungen eingesetzt werden.

Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbin- dung, genauer beschrieben.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intra- muskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerli- che Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion.

Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Träger- stoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung an- gewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrecht- erhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann bei- spielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirk- stoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dra- gee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge ei- nes Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Sus-

pension sein.

Unter"Einheitsdosis"im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physika- lisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeuti- schen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht.

Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vor- teilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorlie- gen und für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthal- ten.

Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebe- nenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht.

Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.

Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikati- on der Arzneimittel sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weni-

ger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in ande- ren Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.

Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfin- dungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträgli- chen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, bei- spielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimit- telaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.

Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten Dragees, harte und weiche Kap- seln, z. B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calcium- phosphat, Natriumphosphat oder Laktose ; Granulierungs-und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginate ; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akazien- gummi ; und Gleitmittel, z. B. Aluminium-oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Re- sorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird.

Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z. B. Calci- umcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraf- finöl, Verdünnungsmittel enthalten.

Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyr- rolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi ; Dispergier-und Benetzungsmittel, z. B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbi- tolmonooleat oder Lecithin ; Konservierungsmittel, z. B. Methyl-oder Propyl- hydroxybenzoate ; Geschmacksmittel ; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.

Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos-oder Paraf- finöl und Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalko- hol, enthalten ; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs-und Suspendiermitteln, z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.

Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermit- teln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonoo- leat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs-und Geschmacksmittel enthalten.

Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl-oder Propyl- hydroxybenzoate ; Verdickungsmittel ; Geschmacksmittel ; Süßungsmittel, z. B.

Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässri- ge Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.

Die vorliegenden Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung eines Säugetiers durch Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung, das einer solchen Behandlung bedarf.

Das Säugetier ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menschen und

Tieren. Bevorzugt bedarf das Säugetier einer Behandlung gegen eine Tumore- krankung, wie vorstehend beschrieben.

Die Erfindung wird nunmehr anhand von Beispielen näher erläutert.

Synthesebeispiel 1 2-Brom-4-methyl-cyclohexanon Ansatz : 50 g = 0.446 mmol 4-Methylcyclohexanon 74 g = 0.463 mmol Brom 92 ml 99% ige Essigsäure 50 g 4-Methylcyclohexanon werden in einem Zweihalskolben mit Tropftrichter und Liebigkühler mit 120 ml Wasser, 92 ml 99% ige Essigsäure und 2 Tropfen Brom versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf ca. 50°C erwärmt bis die Reak- tion startet. Dann werden 74 g Brom über den Zeitraum von 2 Stunden so lang- sam zugetropft, dass die Temperatur bei 35-40 °C bleibt. Danach wird die Lö- sung mit festem Na2CO3 neutralisiert, so dass das Bromketon als gelbe ölige Flüssigkeit abgeschieden wird. Die organische Phase wird mit verdünnter 6Na2CO3-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird mit Na2S04 getrocknet und filtriert.

Aussehen : gelbe ölige Flüssigkeit Ausbeute : 33.3 g = 0.174 mol = 39% (Literatur : 78%) o-Bromketone zersetzten sich sehr leicht bei Lagerung oder Erhitzen, daher wird auf eine Reinigung und Charakterisierung verzichtet. Nebenprodukte be- einflussen die Isolierung des Dioxims nicht.

Synthesebeispiel 2 4-Methylcyclohexan-1, 2-dioxim Ansatz : 33.2 g = 0. 174 mol 2-Brom-4-methyl-cyclohexanon 70.4 g = 1. 01 mol Hydroxylaminhydrochlorid 145.3 g Natriumacetat Trihydrat 126 ml Methanol 70.4 g Hydroxylaminhydrochlorid und 145.3 g Natriumacetat Trihydrat werden in 126 ml Methanol und 146 m ! Wasser zum Sieden erhitzt. 33.2 g 2-Brom-4- methyl-cyclohexanon werden in einem Zeitraum von 1.5 Stunden zu der sie- denden Lösung getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann ca. 100 ml Methanol abdestilliert bis die zurückbleibende Lö- sung trüb wird. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 80 ml Benzen ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzenphasen werden mit ca. 500 ml Petrolether (Kp. 40-60°C) versetzt und 2 Tage bei 4°C gekühlt. Am Boden setzt sich ein braunes Öl ab, das nach Abdekantieren der überstehen- den Lösung, in Wasser umkristallisiert wird. Durch Einsatz einer kontinuierlichen Extraktionsapparatur konnte die Ausbeute bei weiteren Ansätzen auf 14% ge- steigert werden.

Aussehen : weißer Feststoff Ausbeute : 2 g = 0.013 mol = 7.5% (Literatur 25%) NMR-Spektren : H-NMR-Spektrum in Methanol-d4 :

8 = 1.06 [d, 3H, CH3, 3JH, H = 6.53 Hz], 1.26 [m, 1 H], 1.74 [m, 1 H], 1.82 [m, 1 H], 1.98 [m, 1 H], 2.37 [m, 1 H], 2.97 [m, 2H].

13C-NMR-Spektrum in Methanol-d4 : 8 = 20. 8 [CH3], 23. 9 [CH2], 29. 2 [CH], 30. 4 [CH, 33.0 [CH2], 153.1 [C=NOH], 153.1 [C=NOH].

Synthesebeispiel 3 4-Methyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamindihydrogensulfat Ansatz : 4 g = 0.026 mol 4-Methylcyclohexan-1, 2-dioxim 30 g = 1. 305 mol Natrium 100 ml Ethanol absolut 4 g 4-Methylcyclohexan-1, 2-dioxim werden in einem 11 Dreihalskolben mit Rückflußkühler unter N2-Atmosphäre in 100 ml absolutem Ethanol gelöst und zum Sieden erhitzt. 30 g Natrium wird in kleinen Stücken zugegeben, so dass schließlich eine große an der Flüssigkeitsoberfläche schwimmende Kugel aus geschmolzenem Natrium gebildet wird. Ein Überzug aus Natriumethanolat an der Oberfläche der Kugel wird durch weitere Zugabe von absolutem Ethanol entfernt. Die Reaktionsmischung wird so lange gekocht bis alles Natrium gelöst ist. Die Lösung wird mit Wasserdampf destilliert, um zuerst den Alkohol zu ent- fernen, und dann das Amin zu erhalten. Das Ende der Destillation ist erreicht, wenn das Destillat nicht mehr alkalisch ist. Die aminhaltige Fraktion wird mit 3 M Schwefelsäure angesäuert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein- gedampft. Das rosafarbene Rohprodukt wird mit 40 ml Ethanol unter Rühren auf 50°C erhitzt, das rosa Nebenprodukt löst sich und das weiße 4-Methyl-trans-

cyclohexan-1, 2-diamindihydrogensulfat wird über einen G4-Filtertiegel abge- saugt und an der Luft getrocknet.

Aussehen : weißer Feststoff Ausbeute : 3.067 g = 0.013 mol = 52% = (Literatur 78%) Elementaranalyse : berechnet für C7H16N2 H2SO4 226.29 g/mol C H N O S berechnet 37.15 8.02 12.38 28.28 14.17 gefunden 37.27 7.80 12.17 IR-Spektrum [370-7000 cm-1,CsI], charakteristische Banden (in cm-1) : im Bereich 2200-3300 v (N-H) 1651 a (N-H) 1550 6 (N-H) NMR-Spektren : Es sind 2 Isomere nachweisbar. Das Isomere mit der geringeren Konzentration wird mit bezeichnet.

'H-NMR-Spektrum in D20 : 8 = 0.85 [d, 3H, H (7), 3JH, H = 6. 53 Hz], 0.90 [d, 3H, H (7'), 3JH,H = 7. 03 Hz], 0. 99 [m, 1H, H (5) ], 1.15 [m, 1 H, H (3) ], 1.42-1. 55 [m, 2H, H (4), H (6) ], 1.66-1. 77 [m, 1 H, H (5)], 1. 99-2. 10 [m, 2H, H (6) und H (3) ], 3.23-3. 39 [m, 2H, H (1) und H (2) ], 3.50-360 [m, 2H, H (1') und H (2')].

13C-NMR-Spektrum in D2O : # = 17. 9 [C (7)], 20. 7 [C (7)], 24. 0 [C (6')], 25. 8 [C (4')], 27. 8 [C (5')], 29. 5 [C (6)], 30. 2 [C (4)], 31. 5 [C (5)], 33. 8 [C (3)], 37.6 [C (3) ], 48.7 [C (1 oder 2')], 51.2 [C (1' oder 2')], 52.4 [C (1 oder 2) ], 52.5 [C (1 oder 2)].

Synthesebeispiel 4 2-Brom-4-ethyl-cyclohexanon

Ansatz : 46 g = 0.36 mmol 4-Ethylcyclohexanon 66 g = 0.37 mmol Brom 82 mi 99% ige Essigsäure 46 g 4-Ethylcyclohexanon werden in einem Zweihalskolben mit Tropftrichter und Liebigkühler mit 106 ml Wasser, 82 ml 99% ige Essigsäure und 2 Tropfen Brom versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf ca. 50°C erwärmt bis die Reaktion startet. Dann werden 59.2 g Brom über den Zeitraum von 1.5 Stunden so lang- sam zugetropft, dass die Temperatur bei 35-40 °C bleibt. Danach wird die Lö- sung mit festem NaCO3 neutralisiert, sodass das Bromketon als gelbe ölige Flüssigkeit abgeschieden wird. Die organische Phase wird mit verdünnter Na- COs-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird über Na2S04 filtriert.

Aussehen : gelbe Flüssigkeit Ausbeute : 54 g = 0.263 mol = 73% Das a-Bromketone zersetzten sich sehr leicht bei Lagerung oder Erhitzen, da- her wird auf eine Reinigung und Charakterisierung verzichtet. Nebenprodukte beeinflussen die Isolierung des Dioxims nicht.

Synthesebeispiel 5 4-Ethylcyclohexan-1, 2-dioxim

Ansatz : 54 g = 0.263 mol 2-Brom-4-ethyl-cyclohexanon 105.7 g = 1.52 mol Hydroxylaminhydrochlorid 212 g Natriumacetat Trihydrat 185 ml Methanol 105.7 g Hydroxylaminhydrochlorid und 212 g Natriumacetat Trihydrat werden in 185 ml Methanol und 185 mi Wasser zum Sieden erhitzt. 54 g 1-Brom-4-ethyl- cyclohexanon werden in einem Zeitraum von einer Stunde zu der siedenden Lösung getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht und dann destilliert bis die zurückbleibende Lösung trüb wird. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit ca. 150 ml Benzen in einer kontinuier- lichen Extraktionsapparatur extrahiert (in 4 Portionen a 100 ml, je 2 Stunden lang). Die Benzenlösung wird mit Petrolether (Kp. 40-60°C) auf ca. 900 ml auf- gefüllt und über Nacht bei 4°C gekühlt. Am Boden setzt sich braunes Öl ab, das nach Abdekantieren der überstehenden Lösung in Wasser so oft umkristallisiert wird, bis das weiße 4-Ethylcyclohexan-1, 2-dioxim erhalten wird (4-5-mal).

Aussehen : weißer plättchenförmiger Feststoff Ausbeute : 11.9 g = 0.0699 mol = 26.6% NMR-Spektren : 'H-NMR-Spektrum in Methanol-d4 : 8 = 0.98 [t, 3H, CH3, 3JH, H = 7.53 Hz], 1.25 [m, 1 H], 1.40 [m, 2H, CH2CH3], 1. 50 [m, 1 H], 1.88 [m, 1 H], 2.03 [m, 1 H], 2.37 [m, 1 H], 2.96 [m, 2H].

13C-NMR-Spektrum in Methanol-d4 : 5 = 10.73 [CH3], 23.9 [CH2], 27.9 [CH2], 28. 8 [CH2], 30.8 [CH2], 35.9 [CH], 153.3 [C=NOH], 153.5 [C=NOH].

Synthesebeispiel 6 4-Ethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamindihydrogensutfat Ansatz : 9 g = 0.053 mol 4-Ethylcyclohexan-1, 2-dioxim 50.5 g = 2.20 mol Natrium 280 mi Ethanol absolut 9 g 4-Ethylcyclohexan-1, 2-dioxim werden in einem 11 Dreihalskolben mit Rückflußkühler unter N2-Atmosphäre in 100 mi absolutem Ethanol gelöst und zum Sieden erhitzt. 50.5 g Natrium wird in kleinen Stücken zugegeben, so dass schließlich eine große an der Flüssigkeitsoberfläche schwimmende Kugel aus geschmolzenen Natrium gebildet wird. Ein Überzug aus Natriumethanolat an der Oberfläche der Kugel wird durch weitere Zugabe von absolutem Ethanol entfernt. Die Reaktionsmischung wird so lange gekocht bis alles Natrium gelöst ist. Die Lösung wird mit Wasserdampf destilliert um zuerst den Alkohol zu ent- fernen und dann das Amin zu erhalten. Das Ende der Destillation ist erreicht, wenn das Destillat nicht mehr alkalisch ist. Die aminhaltige Fraktion wird mit 3 M Schwefelsäure angesäuert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene ein- gedampft. Das rosafarbene Rohprodukt wird mit 40 ml Ethanol unter Rühren auf 50°C erhitzt, das rosa Nebenprodukt löst sich und das weiße 4-Ethyl-trans- cyclohexan-1, 2-diamindihydrogensulfat wird über einen G4-Filtertiegel abge- saugt und an der Luft getrocknet.

Aussehen : weißer Feststoff

Ausbeute : 3.055 g = 0.013 mol = 16 % Elementaranalyse: berechnet für C8H20N2#H2SO4 240.32 g/mol C H N O S berechnet 39.98 8.39 11.66 26.63 13.34 gefunden 40.11 8. 10 11. 64 IR-Spektrum [370-7000 cm~1, Csl], charakteristische Banden (in cm-') : im Bereich 2200-3300 v (N-H) 1637 5 (N-H) 1546 5 (N-H) Synthesebeispiel 7 (SP-4-3)-Dichloro (4-methyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) platin(II) Ansatz : 2.15 g = 9. 50 mmol 4-Methyl-trans-cyclohexan-1, 2- diamindihydrogensulfat 3.944 g = 9.50 mmol K2PtCI4 3.944 g K2PtC4 werden in 50 mi tridestilliertem Wasser gelöst und mit 2.15 g 4- Methyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamindihydrogensulfat suspendiert. Anschließend wird der pH-Wert mit 0.5 M NaOH auf 7 eingestellt und mit einem 718 Stat Titrino der Fa. Methrom mit 0.1 M NaOH auf diesem Wert gehalten. Der gebil- dete gelbe voluminöse Niederschlag wird über einen G4 Filtertiegel abgesaugt, je zweimal mit eisgekühltem tridestilliertem Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen : gelber Feststoff Schmelzpunkt : >310 °C Zersetzung

Ausbeute : 3. 0 g = 7. 6 mmol = 80 % Elementaranalyse : berechnetfürC7H16CI2N2Pt 394.21 g/mol C H N Ci Pt berechnet 21.33 4.09 7.11 17.99 49. 49 gefunden 21.44 3.80 7.00 IR-Spektrum [370-7000 cm-', Csl], charakteristische Banden (in cm-') : 3273,3197 v (N-H) 2936,2866 v (C-H) 1562 8 (N-H) Synthesebeispiel 8 (SP-4-3)-Dichloro (4-ethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) platin (II)

Ansatz : 2.000 g = 8. 32 mmol 4-Ethyl-trans-cyclohexan-1, 2- diamindihydrogensulfat 3.454 g = 8.32 mmol K2PtCl4 3.454 g K2PtC14 werden in 50 mi tridestillierten Wasser gelöst und mit 2.000 g 4- Ethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamindihydrogensulfat suspendiert. Anschließend wird der pH-Wert mit 0.5 M NaOH auf 7 eingestellt und mit einem 718 Stat Titrino der Fa. Methrom mit 0.1 M NaOH auf diesem Wert gehalten. Der gebil- dete gelbe voluminöse Niederschlag wird über einen G4 Filtertiegel abgesaugt, je zweimal mit eisgekühltem tridestilliertem Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen : gelber Feststoff

Schmelzpunkt : >310 °C Zersetzung Ausbeute : 3. 238 g = 7. 93 mmol = 95 % Elementaranalyse : berechnet für C8H18CI2N2Pt 408.24 g/mol C H N ci Pt berechnet 23.54 4.44 6.86 17.37 47.79 gefunden 23.52 4.18 6.63 IR-Spektrum [370-7000 cm~1, Csl], charakteristische Banden (in cm-') : 3272,3196 v (N-H) 2933,2861 v (C-H) 1558 8 (N-H) Synthesebeispiel 9 4, 5-Dimethyl-l-cyclohexen (2 Wege : Mesylat/Tosylat) 4,5-Di (hydroxymethyl) cyclohexen Ansatz : 30g = 0. 2 mol cis-1,2, 3, 6-Tetrahydrophtalsäureanhydrid 45g = 1. 2 mol LiAIH4 375 ml abs. Tetrahydrofuran 30 g cis-1,2, 3, 6-Tetrahydrophtalsäureanhydrid in 150 mi abs. THF werden durch einen Tropftrichter einer Lösung von 45 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml abs. THF zugegeben und 48 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch zuerst auf Raumtemperatur und dann im Eis-Kochsalz-Bad auf etwa- 15°C abgekühlt und die nicht verbrauchten Anteile des Hydrids vorsichtig mit Wasser zerstört. Durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure werden die Sal- ze gelöst und durch Zugabe von Diethylether wird die organische von der wäß-

rigen Phase getrennt.

Die organische Phase wird mit einer gesättigten Na2C03-Lösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Die Lösungsmittel d. h. Ether und THF werden im Vakuum abrotiert.

Aussehen : gelbe ölige Flüssigkeit Ausbeute : 27g = 0.19 mol = 95,6% Synthesebeispiel 10 4,5-Di (methylsulphonat) cyclohexen VS vCH20H + 2 CH,-SO, CI PY ' din CgHI402 CgHO 142, 20g/mol CioHisss2 298, 37g/mol Ansatz : 28g = 0. 19 mol 4,5-Di (hydroxymethyl)-1-cyclohexen 46g = 0.40 mol Methansulfochlorid (Mr = 114, 55) 330 ml abs. Pyridin 46 g Methansulfochlorid werden in kleinen Portionen einer kalten Lösung von 28 g 4,5-Di (hydroxymethyl)-1-cyclohexen in 200 ml abs. Pyridin zugegeben.

Das Gemisch wird 4-5 Stunden bei einer Temperatur von 3-4°C gerührt und danach weitere 24 Stunden bei 2°C gelagert. Nach Zugabe von einem Über- schuss an verdünnter Salzsäure wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofom-Phase wird mit einer gesättigten Na2C03-Lösung und Wasser ge- waschen, mit Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abrotiert.

Das Produkt wird anschliessend aus Methanol und Petroleumbenzin (40-60°C) umkristallisiert.

Aussehen : farblose Kristalle m. p. : 86-87°C

Ausbeute : 39 g = 0.13 mol = 68.8% Elementaranalyse : berechnet für doHisSzOg C H O S berechnet : 40.26 6. 08 32.17 21. 49 gefunden : 40.17 6.08 21.42 Synthesebeispiel 11 4, 5-Di (methyltosylat) cyclohexen S CH20H CH2O-S02C + 2 CI-SO2 CH3 Pyhdin » »-1 CH20H CH20-SOz'-C C8Hz402 142, 20g/mol 450, 56g/mol Ansatz : 30g = 0. 21 mol 4,5-Di (hydroxymethyl)-1-cyclohexen 84g = 0. 44 mol p-Toluol-4-sulfochlorid (Mr = 190, 65) 300 mi abs. Pyridin 84 g p-Toluol-4-sulfochlorid in 200 ml Pyridin werden in kleinen Portionen einer kalten Lösung von 30 g 4,5-Di (hydroxymethyl)-1-cyclohexen in 60 ml abs. Pyri- din zugegeben.

Das Gemisch wird 4-5 Stunden bei einer Temperatur von 3-4°C gerührt und danach weitere 24 Stunden bei 2°C gelagert. Am nächsten Tag wird das Ge- misch mit 90 ml konzentrierter HCI und 180 ml Eis versetzt worauf sich ein braunes Öl bildet. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 mi Ether extrahiert. Die Ether-Phasen und das Ditosylat werden einmal mit Wasser danach mit ei- ner gesättigten NaHCO3-Lösung und anchliessend wieder mit Wasser gewa- schen. Die Etherphase wird mit Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abrotiert.

Aussehen : farblose Kristalle

m. p. : 93-94°C Ausbeute : 49 g = 0.11 mol = 52.4 % Elementaranalyse : berechnet für C22H26S206 C H O S berechnet : 58.65 5.82 21.31 14.23 gefunden : 58.06 5.84 13.91 Synthesebeispiel 12 4, 5-Dimethyl-1-cyclohexen aus dem Di (methylsulphonat) CH2-O-SO2CH3 CH3 NaH, LiAlH4/Diethylether \/\CH2-O-SO2CH3 CH3 Cl 298, 37g/mol 110, 19g/mol Ansatz : 19.0 g = 0.064 mol 4,5-Di (methansulfonat) cyclohexen 10. 6 g = 0. 28 moi LiAIH4 6. 40 g = 0. 27 mol NaH 11.2 g LiAIH4 und 6.7 g NaH in 300 ml abs. Ether werden 30 min. auf Rückfluß erhitzt und anschliessend auf-5°C abgekühlt. 19 g des Dimesylats werden in fester Form zugegeben und die Temperatur eine Stunde auf-5°c gehalten. Da- nach wird das Gemisch über Nacht auf Rückfluß erhitzt.

Die Hydrid-Überschüsse werden durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchlo- rid-Lösung zerstört und das Gemisch eine Stunde gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, und Ether wird abrotiert. Anschliessend wird das Produkt bei 123-125°C abdestilliert.

Aussehen : farblose ölige Flüssigkeit Ausbeute : 2.3 g = 20.9 mmol = 32.6%

Synthesebeispiel 13 4, 5-Dimethyl-l-cyclohexen aus dem Di (methyltosylat) CH2O-S02aCH3 CH3 f NaH, LiAIH4/Diethylethero < \ CH3 Cfig CZZH., 6S., O6 CSH14 450, 56g/mol 110, 19g/mol Ansatz : 48.0 g = 0.1 mol 4,5-Di (methyltosylat) cyclohexen 17. 0 g = 0. 44 mol LiAIH4 10. 0 g = 0. 42 mol NaH 17 g LiAIH4und 10 g NaH in 500 ml abs. Ether werden 30 min. auf Rückfluß erhitzt und anschliessend auf-5°C abgekühlt. 48 g des Ditosylats werden in fester Form zugegeben und die Temperatur eine Stunde auf-5°c gehalten. Da- nach wird das Gemisch über Nacht auf Rückfluß erhitzt.

Die Hydrid-Überschüsse werden durch Zusatz von gesättigter Ammoniumchlo- rid-Lösung zerstört und das Gemisch eine Stunde gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2S04 getrocknet, und Ether wird abrotiert. Anschliessend wird das Produkt bei 123-125°C abdestilliert.

Aussehen : farblose ölige Flüssigkeit Ausbeute : 2.3 g = 20.9 mmol = 20.9% Synthesebeispiel 14 4, 5-Dimethyl-cyclohexan-1, 2-diazid

Ansatz : 1.90 g = 17.2 mmol 4, 5-Dimethyl-1-cyclohexen 13.9 g = 51.6 mmol Mn (OAc) 3.2H20 5.60 g = 86.0 mmol NaN3 1.9 g 4, 5-Dimethyl-l-cyclohexen und 20 ml TFA werden bei-20°C und unter N2-Atmosphäre einer Suspension aus Mn (OAc) 3. 2H20 und NaN3 in 200 ml Ace- tonitril zugegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei-19 bis-21°C gerührt und anschließend mit einer 1 0% igen NaHSO3-Lösung verdünnt. Die Lösung wird dann mit 3 x 50 mi Petroleumbenzin (Kp = 40-60°C) extrahiert.

Die organischen Phasen werden mit gesättigter Na2CO3-Lösung und danach mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Das Lö- sungsmittel wird anschließend im Vakuum abrotiert.

Ausbeute : 2 g = 10. 3 mmol = 60 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Synthesebeispiel 15 4, 5-Dimethyl-cyclohexan-1, 2-diamin Ansatz : 1.9 g = 9.8 mmol 4, 5-Dimethyl-cyclohexan-1, 2-diazid 0. 8 g Pd/CaC03 1.9 g 4, 5-Dimethyl-cyclohexan-1, 2-diazid in 60 ml abs. Ethanol werden mit 0.8 g Lindlar's Katalysator versetzt und in einem Autoklaven bei einem H2-Druck von 3-3.5 bar während 45 Stunden zum Diamin reduziert. Nach Ende der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und Ethanol im Vakuum abrotiert.

Ausbeute : 1.34 g = 9.42 mmol = 96% 4, 5-Dimethyl-1, 2-cyclohexandiamin

Charakterisierung als Dihydrogensulfat : 4, 5-Dimethyl-cyclohexan-1, 2-diamin wird mit Schwefelsäure (c = 3 mol/1) ange- säuert. Der ausgefallene Feststoff wird mit Ethanol aufgenommen und auf 50°C aufgewärmt. Die Verunreinigungen lösen sich auf und das weiße 4, 5-Dimethyl- 1, 2-diaminocyclohexan-dihyrogensulfat wird über einen G4-Filtertiegel abge- saugt und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Elementaranalyse : berechnet für C8HigN2. H2S04 C H N O S berechnet : 39.98 8.39 11.66 26.63 13.34 gefunden : 39.15 8.55 11.23 13.43 NMR-Spektrum : H-NMR in D20 : 5 = 0,82-0, 87 [m, 3H, H (4) u. H (4'), 3JH, H], 1,68 [m, 1H, H (3) u. H (3')], 1,95 [m, 2H, H (2) u. H (2')], 3,34-3, 4 [m, 2H, H (1) und H (1')], 3,47-3, 54 [m, 2H, H (2) und H (2')].

13C-NMR in D20 : 8 = 10,94 [C (4)], 18,21 [C (4)], 31,61 [C (2')], 31,67 [C (3)], 32,65 [C (3) ], 36,55 [C (2)], 48,71 [C (1')], 52,82 [C (1)].

Synthesebeispiel 16 4-Propyl-1-cyclohexen a) 4-Propyl-1-cyclohexanol Ansatz : 20 g = 143 mmol 4-Propyl-l-cyclohexanon 10 g LiAIH4 20 g 4-Propyl-1-cyclohexanon werden durch einen Tropftricher und unter Ar- gon-Atmosphäre einer gekühlten Lösung von 10 g LiAIH4 in 500 ml abs. THF langsam zugetropft.

Nach Ende der Zugabe wird das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Ende der Reduktion werden 500 ml Diethylether zugegeben und durch tropfenweise Zugabe von dest. Wasser die nicht umgesetzten Reste vom LiAIH4 zerstört. Danach wird das Gemisch mit 200 ml 10% ige Schwefelsäure versetzt um die anorganischen Salze zu lösen.

Die Ätherphase wird dann abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherphasen werden mit Na2S04 getrocknet, Äther und THF werden abrotiert.

Aussehen : farblose ölige Flüssigkeit Ausbeute : 19, 3 g = 135 mmol = 94% b) 4-Propyl-1-cyclohexen

Ansatz : 19.0 g = 133 mmol 4-Propylcyclohexanol 16. 0 g KHS04 19 g 4-Propyl-1-cyclohexanol werden mit 16 g KHS04 versetzt und eine Woche bei 70°C gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird KHS04 abfiltriert. Ethylace- tat wird abgedampft und das Produkt durch fraktionierte Destillation erhalten.

Ausbeute : 13,7 g = 110 mmol = 83 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Kp = 151-153 °C Synthesebeispiel 17 4-Proyl-cyclohexan-1, 2-diazid Ansatz : 4.80 g = 38.6 mmol 4-Propyl-1-cyclohexen 31.1 g = 116 mmol Mn (OAc) 3. 2H20 12. 6 g = 196 mmol NaN3 4.8 g 4-Propyl-1-cyclohexen und 44 mi TFA werden bei-20°C und unter N2- Atmosphäre einer Suspension aus Mn (OAc) 3. 2H20 und NaN3 in 440 ml Aceto- nitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei-19 bis-21 °C gerührt und

anschließend mit einer 10% igen NaHSO3-Lösung verdünnt. Die farblose Lö- sung wird dann mit 3 x 50 mi Petroleumbenzin (Kp = 40-60°C) extrahiert.

Die organischen Phasen werden mit gesättigter Na2C03-Lösung und danach mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Das Lö- sungsmittel wird anschließend im Vakuum abrotiert.

Ausbeute : 29,4 g = 163 mmol = 78,5 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Synthesebeispiel 18 4-Propyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin Ansatz : 4 g = 19. 2 mmol 4-Propyl-cyclohexan-1, 2-diazid 1. 6 g Pd/CaC03 4 g 4-Ethyl-cyclohexan-1, 2-diazid in 60 ml abs. Ethanol werden mit 1.6 g Lind- lar's Katalysator versetzt und in einem Autoklaven bei einem H2-Druck von 3 bar während 48 Stunden zum Diamin reduziert. Nach Ende der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und Ethanol im Vakuum abrotiert.

Charakterisierung als Dihydrogensulfat : 4-Propyl-1, 2-diaminocyclohexan wird mit Schwefelsäure (c = 3 mol/l) angesäu- ert. Der ausgefallene Feststoff wird mit Ethanol aufgenommen und auf 50°C

aufgewärmt. Die Verunreinigungen lösen sich auf und das weiße 4-Propyl- cyclohexan-1, 2-diamin-dihyrogensulfat wird über einen G4-Filtertiegel abge- saugt und im Vakuum über P205 getrocknet.

Synthesebeispiel 19 4-t-Butyl-l-cyclohexen Ansatz : 20.0 g = 120 mmol 4-Propyicyclohexanol 17. 0 g KHSO4 20 g 4-t-Butyl-1-cyclohexanol werden mit 17 g KHSO4 versetzt und eine Woche bei 95°C gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird KHS04 abfiltriert. Ethylace- tat wird abgedampft und das Produkt durch fraktionierte Destillation erhalten.

Ausbeute : 11 g = 80 mmol = 65 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Kp = 168-171 °C Synthesebeispiel 20 4-t-Butyl-cyclohexan-1, 2-diazid

Ansatz : 5.0 g = 36 mmol 4-t-Butyl-1-cyclohexen 29 g = 108 mmol Mn (OAc) 3.2H20 11. 8 g = 180 mmol NaN3 5 g 4-t-Butyl-1-cyclohexen und 42 ml TFA werden bei-20°C und unter N2- Atmosphäre einer Suspension aus Mn (OAc) 3. 2H20 und NaN3 in 420 ml Aceto- nitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei-19 bis-21 °C gerührt und anschließend mit einer 10% igen NaHSOs-Lösung verdünnt. Die farblose Lö- sung wird dann mit 3 x 50 mi Petroleumbenzin (Kp = 40-60°C) extrahiert.

Die organischen Phasen werden mit gesättigter Na2C03-Lösung und danach mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Das Lö- sungsmittel wird anschließend im Vakuum abrotiert.

Ausbeute : 6.39 g = 28.7 mmol = 80 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Synthesebeispiel 21 4-t-Butyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin

Ansatz : 4 g = 19.2 mmol 4-t-Butyl-cyclohexan-1, 2-diazid 1. 6 g Pd/CaC03 4 g 4-Ethyl-cyclohexan-1, 2-diazid in 60 ml abs. Ethanol werden mit 1.6 g Lind- lar's Katalysator versetzt und in einem Autoklaven bei einem H2-Druck von 3 bar während 48 Stunden zu Diamin reduziert. Nach Ende der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und Ethanol im Vakuum abrotiert.

Charakterisierung als Dihydrogensulfat : 4-t-Butyl-1, 2-diaminocyclohexan wird mit Schwefelsäure (c = 3 molli) angesäu- ert. Der ausgefallene Feststoff wird mit Ethanol aufgenommen und auf 50°C aufgewärmt. Die Verunreinigungen lösen sich auf und das weiße 4-t-Butyl- cyclohexan-1, 2-diamin-dihyrogensulfat wird über einen G4-Filtertiegel abge- saugt und im Vakuum über P205 getrocknet.

Synthesebeispiel 22 4-Phenyl-1-cyclohexen a) 4-Phenyl-1-cyclohexanol Ansatz : 20 g = 115 mmol 4-Phenyl-1-cyclohexanon 10 g LiAIH4

20 g 4-Phenyl-1-cyclohexanon werden durch einen Tropftrichter und unter Ar- gon-Atmosphäre einer gekühlten Lösung von 10 g LiAIH4 in 500 ml abs. THF langsam zugetropft.

Nach Ende der Zugabe wird das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Ende der Reduktion werden 500 mi Diethylether zugegeben und durch tropfenweise Zugabe von dest. Wasser die nicht umgesetzten Reste vom LiAIH4 zerstört. Danach wird das Gemisch mit 200 ml 10% ige Schwefelsäure versetzt um die anorganischen Salze zu lösen.

Die Ätherphase wird dann abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherphasen werden mit Na2S04 getrocknet, Äther und THF werden abrotiert.

Aussehen : weißer Feststoff Ausbeute : 18 g = 102 mmol = 89% Schmelzpunkt : 100,5-114, 1°C b) 4-Phenyl-1-cyclohexen Ansatz : 18.0 g = 102 mmol 4-Phenylcyclohexanol 16. 0 g KHS04 19 g 4-Propyl-1-cyclohexanol werden mit 16 g KHS04 versetzt und eine Woche bei 125°C gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird KHS04 abfiltriert. Ethyl- acetat wird abgedampft und das Produkt durch Vakuumdestillation erhalten.

Ausbeute : 12 g = 76 mmol = 75 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Kp = 56-59 °C bei 1,1-1, 3 mbar Synthesebeispiel 23 4-Phenyl-cyclohexan-1, 2-diazid Ansatz : 5.3 g = 33. 5 mmol 4-Phenyl-1-cyclohexen 27 g = 101 mmol Mn (OAc) 3.2H20 11 g = 168 mmol NaN3 5.3 g 4-Phenyl-1-cyclohexen und 40 mi TFA werden bei-20°C und unter N2- Atmosphäre einer Suspension aus Mn (OAc) 3. 2H2O und NaN3 in 400 ml Aceto- nitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei-19 bis-21 °C gerührt und anschließend mit einer 10% igen NaHSO3-Lösung verdünnt. Die farblose Lö- sung wird dann mit 3 x 50 ml Petroleumbenzin (Kp = 40-60°C) extrahiert.

Die organischen Phasen werden mit gesättigter Na2C03-Lösung und danach mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und mit Na2S04 getrocknet. Das Lö- sungsnittel wird anschließend im Vakuum abrotiert.

Ausbeute : 6 g = 24.8 mmol = 74 % Aussehen : farblose Flüssigkeit Synthesebeispiel 24 4-Phenyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin

Ansatz : 4 g = 19.2 mmol 4-Phenyl-cyclohexan-1, 2-diazid 1. 6 g Pd/CaC03 4 g 4-Phenyl-cyclohexan-1, 2-diazid in 60 ml abs. Ethanol werden mit 1.6 g Lind- lar's Katalysator versetzt und in einem Autoklaven bei einem H2-Druck von 3 bar während 48 Stunden zum Diamin reduziert. Nach Ende der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und Ethanol im Vakuum abrotiert.

Charakterisierung als Dihydrogensulfat : 4-Phenyl-1, 2-diaminocyclohexan wird mit Schwefelsäure (c = 3 mot/1) angesäu- ert. Der ausgefallene Feststoff wird mit Ethanol aufgenommen und auf 50°C aufgewärmt. Die Verunreinigungen lösen sich auf und das weiße 4-Phenyl- cyclohexan-1, 2-diamin-dihyrogensulfat wird über einen G4-Filtertiegel abge- saugt und im Vakuum über P205 getrocknet.

Synthesebeispiel 25 (SP-4-3)-Dichloro (4, 5-dimethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) platin (l l)

Ansatz : 0.60 g = 4.22 mmol 4, 5-Dimethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin 1.75 g = 4.22 mmol K2PtCI4 1.75 g K2PtCl4 werden in 30 ml tridestilliertem Wasser gelöst und mit 0.6 g 4,5- Dimethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin suspendiert. Der gebildete Niederschlag wird nach und nach über einen POR 4-Glasfiltertiegel abfiltriert und im Exsicca- tor über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen : gelber Feststoff Ausbeute : 1. 12 g = 2. 74 mmol = 65% Elementaranalyse : berechnet für C8H18N2CI2Pt 408.24 g/mol C H N Pt Ci berechnet 23.54 4.44 6.86 47.79 17.37 gefunden 23.32 4.39 6.59 47.00 16.81 Synthesebeispiel 26 (SP-4-3)-Dichloro (4-propyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) platin (II)

Ansatz : 1.53 g = 6. 02 mmof 4-Propyl-trans-cyclohexan-1-2-diamin- dihydrogensulfat 2.50 g = 6. 02 mmol K2PtCI4 2.5 g K2PtCI4werden in 40 ml tridestilliertem Wasser gelöst und mit 1.53 g 4- Propyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin-dihydrogensulfat suspendiert. Anschließend wird der pH-Wert mit 0.5 N NaOH auf 7 eingestellt und mit 0. 1 N NaOH auf die- sem Wert gehalten, wobei der pH-Wert kontinuierlich mit einem pH-Meter ge- messen wird. Der gebildete Niederschlag wird nach und nach über einen POR 4-Glasfiltertiegel abfiltriert und im Exsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen : gelber Feststoff Ausbeute : 1.83 g = 4. 33mmol =72 % Synthesebeispiel 27 (SP-4-3)-Dichloro (4-t-butyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) platin(II)

Ansatz : 1.60 g = 6.02 mmol 4-t-Butyl-trans-cyclohexan-1-2-diamin- dihydrogensulfat 2.50 g = 6.02 mmol K2PtC14 2.5 g K2PtCl4werden in 50 ml tridestilliertem Wasser gelöst und mit 1.6 g 4-t- Butyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin-dihydrogensulfat suspendiert. Anschließend wird der pH-Wert mit 0.5 N NaOH auf 7 eingestellt und mit 0.1 N NaOH auf die- sem Wert gehalten, wobei der pH-Wert kontinuierlich mit einem pH-Meter ge- messen wird. Der gebildete Niederschlag wird nach und nach über einen POR 4-Glasfiltertiegel abfiltriert und im Exsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen : gelber Feststoff Ausbeute : 1.8 g = 4.12 mmol = 70 % Synthesebeispiel 28 (SP-4-3)-Dichloro (4-phenyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) platin (I I) Ansatz : 1.4 g = 4.82 mmol 4-Phenyl-trans-cyclohexan-1-2-diamin- dihydrogensulfat 2.0 g = 4. 82 mmof K2PtCI4 2.0 g K2PtCl4 werden in 40 ml tridestilliertem Wasser gelöst und mit 1.4 g 4- Phenyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin-dihydrogensulfat suspendiert. Anschlie- ßend wird der pH-Wert mit 0.5 N NaOH auf 7 eingestellt und mit 0.1 N NaOH auf diesem Wert gehalten, wobei der pH-Wert kontinuierlich mit einem pH-Meter gemessen wird. Der gebildete Niederschlag wird nach und nach über einen POR 4-Glasfiltertiegel abfiltriert und im Exsiccator über Phosphorpentoxid ge- trocknet.

Aussehen : gelber Feststoff Ausbeute : 1.2 g = 2.63 mmol = 55% Beispiel 1 (SP-4-3)-(4-Methyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin)oxalatoplatin (II) Ansatz : 0.8036 g = 2.039 mmol (4-Methyl-trans-dach) PtCl2 0.623 g = 2.00 mmol Ag2SO4 0.193 g = 1.531 mmol Oxalsäuredihydrat 3 ml 0.5 M NaOH 0.8036 g (4-Methyl-trans-dach) PtCl2 werden in 30 mi tridestilliertem Wasser gut suspendiert. Dann werden 0.6433 g Ag2S04 fest zugegeben und der Ansatz 2 Tage lang unter Lichtschutz gerührt.

Das ausgefallene AgCI wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Vom Rückstand werden 70 mg für die Elementar- analyse und NMR-Spektroskopie entnommen. Zu 669 mg = 1.53 mmol Aqua (4- methyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) sulfatoplatin(II) werden 0.193 g Oxalsäure- dihydrat und 3 ml 0.5 M NaOH zugegeben und über Nacht gerührt. Der weiße Feststoff wird über einen G4-Glasfiltertiegel abfiltriert und im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aqua (4-methyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) sulfatoplatin (11) Aussehen gelber Feststoff Ausbeute 0.739 g = 1.690 mmol = 85%

Elementaranalyse : berechnet für C7H18N2O5PtS 0. 2#H2SO4 437.38 g/mol C H N O Pt S berechnet 18.40 4.06 6.13 20.31 42.69 8.52 gefunden 18.54 3.99 5.94 gefunden 18.57 4.03 5.95 (SP-4-3)- (4-Methyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) oxalatoplatin (II) Aussehen weißer Feststoff Schmelzpunkt >270°C Zersetzung Ausbeute 0.310 g = 0.75 mmol = 50% Elementaranalyse : berechnet für C9H16N204Pt 411.33 g/mol C H N O Pt berechnet 26.28 3.92 6.81 15.48 47.20 gefunden 26.33 3.67 6.62 gefunden 26.30 3.70 6.60 IR-Spektrum [370-7000 cm-1,CsI], charakteristische Banden (in cm-1) : 3243 v (N-H) 2948,2873 v (C-H) 1668 Vas (C=0) 1663 8 (N-H) NMR-Spektren : 6 ; 2 ; : o, ö : 3, f. . A. F i. 2. N O O.

1H-NMR-Spektrum in H2O/D2O 9/1 : 8 = 0. 75-0. 87 [mm, 1H, H (5) ], 0.83 [d, 3H, H (7), 3JH, H = 6.60 Hz], 0.88-0. 99 [m, 1H, H (3) ], 1.19-1. 40 [m, 2H, H (4), H (6) ], 1.41-1. 51 [m, 1H, H (5) ], 1.86- 1.97 [m, 2H, H (6) und H (3) ], 2.18-2. 41 [m, 2H, H (1) und H (2) ], 3.50-3. 60 [mm, 2H, H (1) und H (2')], 5.03 NH2, 5. 73 NH2.

13C-NMR-Spektrum in H2O/D2O 9/1 : 8 = 17. 1 [C (7)], 20. 4 [C (7)], 26. 9 [C (6')], 27. 4 [C (4)], 29. 7 [C (5')], 31. 0 [C (6)], 31.3 [C (4) ], 32.6 [C (5) ], 39.8 [C (3)], 39.9 [C (3) ], 62.4-62. 4 [4C, C (1), C (2), C (1') und C (2)], 168.7 [2C, C=O]

15N-Signal aus dem 15N,1H-COSY-Spektrum in H20/D20 9/1 : 8 =-34. 58/5. 73 [NH2].

Beispiel 2 (SP-4-3)- (4-Ethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) oxalatoplatin(II) Ansatz : 0.8052 g = 1.972 mmol (4-Ethyl-trans-dach)PtCl2 0.584 g = 1.87 mmol Ag2S04 0.248 g = 1.972 mmol Oxalsäuredihydrat 4 mi 0.5 M NaOH 0.8052 g (4-Ethyl-trans-dach) PtCI2 werden in 30 ml tridestilliertem Wasser gut suspendiert. Dann werden 0.584g Ag2S04 fest zugegeben und der Ansatz 5 Tage lang unter Lichtschutz gerührt. Das ausgefallene AgCI wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 0.248 g Oxalsäuredihydrat und 4 mi 0.5 M NaOH zugegeben und über Nacht gerührt. Der weiße Feststoff wird über einen G4-Glasfiltertiegel abfiltriert und im Vakuumexsiccator über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen weißer Feststoff Schmelzpunkt >290°C Zersetzung Ausbeute 0.170 g = 1.48 mmol = 72% Elementaranalvse : berechnet für C10H18N2O4Pt 425.35 g/mol C H N O Pt berechnet 28.24 4.27 6.59 15.05 45.87 gefunden 28.00 4.02 6.75 IR-Spektrum [370-7000 cm-1,CsI], charakteristische Banden (in cm-1) : 3100 v (N-H) 2960,2934, 2861 v (C-H) 1706 vas (C=O) 1665 8 (N-H) NMR-Spektren :

s N o o : put,. 8/\l. \4 V 5 ; 3 'H-NMR-Spektrum in H20/D20 9/1 : # = 0.69-0. 85 [m, 1H, H (5) ], 0.75 [t, 3H, H (8), 3JH, H = 7.09 Hz], 0.86-0. 99 [m, 1 H, H (3) ], 1.07-1. 31 [m, 4H, H (4), H (6), H (7) ], 1. 49-1. 60 [m, 1 H, H (5)], 1. 89- 2.03 [m, 2H, H (6) und H (3) ], 2.21-2. 41 [m, 2H, H (1) und H (2) ], 5.75 NH2.

13C-Signale aus dem 13C, 1H-COSY-NMR-Spektrum in H2O/D2O 9/1: <BR> <BR> 8 = 11. 1 [C (8)], 27. 9 [C (7)], 30. 1 [C (5) ], 30. 8 [C (6)], 37. 5 [C (3)], 37. 9 [C (4) ], 62. 5 [2C, C (1), C (2)].

Beispiel 3 (SP-4-3)- (4, 5-Dimethyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) oxalatoplatin(II)

Ansatz : 600 mg = 1.47 mmol Dichloro (4, 5-dimethyl-cyclohexan-1, 2- diamin) platin (11) 480 mg = 2.82 mmol AgNO3 127 mg = 1.41 mmol Oxalsäure 2.80 mi = 2.80 mmol 1 N NaOH 600 mg Dichloro (4, 5-dimethyl-cyclohexan-1, 2-diamin) platin (11) werden in 70 ml tridestilliertem Wasser suspendiert, mit 480 mg Silbernitrat versetzt und einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausgefallene Silberchlorid wird über ei- nen POR 4-Glasfiltertiegel abfiltriert.

127 mg Oxalsäure werden in 2.8 ml NaOH gelöst, und mit der obigen, auf die Hälfte eingeengten Lösung versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Das entstandene Produkt wird über einen POR 4- Glasfiltertiegel abgesaugt und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Aussehen : weißer Feststoff Ausbeute : 290 mg = 0.68 mmol = 48% Elementaranalyse : berechnet für CioHi8N204Pt 425.35 g/mol C H N O Pt Berechnet : 28.24 4.27 6.59 15.05 45.87 Gefunden : 28.11 4.02 6.41 NMR-Spektrum : 1H-NMR in D2O :

8 = 0,71-0, 73 [d, 3H, H (1) ], 0,8-0, 82 [d, 3H, H (2) ], 1,43-1, 49 [m, 1H, H (3) u.

H (4)], 1,65-1, 70 [m, 2H, H (5) od. H (6) ], 1,79-1, 84 [m, 2H, H (5) od. H (6) ], 2,28- 2,36 [m, 1 H, H (7) od. H (8) ], 2,45-2, 52 [m, 1 H, H (8) od. H (9)].

13C-NMR in D20 : 8 = 11,44 [(C1)], 17,94 [C (2) ], 32,61 [ (C3)], 33,85 [C (4)], 33,89 [ (C5)], 38,25 [ (C6)], 58,15 [C (7) u. C (8) ], 62,81 [C (7) u. C (8) ], 168,71 [C (9)].

Beispiel 4 (SP-4-3)- (4-Propyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) oxalatoplatin (I I) Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 3 aus dem Dichlorokomplex.

Elementaranalyse : berechnet für C11H20N2O4Pt 439.38 g/mol C H N Berechnet : 30.07 4.59 6.37 Gefunden : 29.78 4.67 6.45 Beispiel 5 : (SP-4-3)-(4-t-Butyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) oxalatoplatin(II)

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 3 aus dem Dichlorokomplex.

Elementaranalyse : berechnetfürC12H22N204Pt 453.41 g/mol C H N Berechnet : 31.79 4.89 6.18 Gefunden : 31.61 4.72 6.12 Beispiel 6 : (SP-4-3)- (4-Phenyl-trans-cyclohexan-1, 2-diamin) oxalatoplatin (11)

Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 3 aus dem Dichlorokomplex.

Elementaranalyse : berechnet für C14H18N204Pt 473.40 g/mol C H N Berechnet : 35.52 3.83 5.92 Gefunden : 35.28 3.71 5.82 Durchführung der Racematspaltung : Die Trennung der Enantiomere der Diamine der Synthesebeispiele 3,6, 15,18, 21 und 24 kann z. B. durch Salzbildung mit Weinsäure durchgeführt werden.

Dazu wird entweder (R, R)- oder (S, S)-Weinsäure (je nachdem, welches Enanti- omer des Diamins bevorzugt isoliert werden soll) in Wasser gelöst und bei ei- ner Temperatur von < 70°C wird das Diamin dazugegeben. Nach der vollstän- digen Zugabe des Diamins wird Eisessig zugegeben, und anschließend wird die Mischung auf 5'C abgekühlt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und ge- trocknet. Durch Zugabe von Natronlauge und anschließende Extraktion mit ei- nem organischen Lösungsmittel kann das freigesetzt und gewonnen werden.

Alternativ kann auch anstelle von Weinsäure die O, O-Dibenzoylweinsäure ver- wendet werden und man arbeitet dann in einem Wasser/Aceton-Gemisch.

Die erhaltenen enantiomerenreinen Diamine werden danach analog den Syn- thesebeispielen 7,8, 25,26, 27 und 28 zu den Dichloroplatinkomplexen und diese dann nach Aktivierung mit Silbernitrat oder Silbersulfat analog zu den Beispielen 1-6 mit Oxalsäure oder Natriumoxalat zu den Oxalatokomplexen umgesetzt.

Zytotoxiz itätstests Die Zytotoxizität der Verbindungen nach Beispiel 1 und 2 wurde unter Verwen- dung der nachstehenden Zelllinien 41 M, CH1 und SW480 getestet. Dabei wur- de folgende Vorgehensweise gewählt : Die proliferationshemmende, Aktivität von Oxaliplatin und dessen Derivaten [ (trans-S, S-chxn) Pt (ox)], [ (4-Methyl-trans-chxn) Pt (ox) ] und [ (4-Ethyl-trans- chxn) Pt (ox) ]) wurde vergleichend an 3 humanen Tumorzelilinien im Mikrokultur- Tetrazolium-Test (MTT-Assay) bei kontinuierlicher Wirkstoffexposition (96 h) untersucht. Hierzu wurden adhärente Monolayer-Kulturen folgender Zelllinien : 41M (Adenokarzinom des Ovars), CH1 (Adenokarzinom des Ovars), SW480 (Adenokarzinom des Kolons ; primäre Resistenz gegen Cisplatin) verwendet.

Kulturbedingungen : die Zellen wurden in 75 cm2-Kulturflaschen bei 37 °C und feuchter Atmosphäre (5 % CO2) gehalten. Als Kulturmedium wurde Minimal Es- sential Medium (MEM) mit 2 mol/1 l-Glutamin, 1 moi/1 Natriumpyruvat, 50 IU/ml Penizillin, 50 pg/ml Streptomyzin und 10 % hitzeinaktiviertem fetalem Rin- derserum verwendet.

Testdurchführung : Zellsuspensionen wurden aus subkonfluenten Kulturen durch Behandeln mit Trypsin gewonnen und in definierter Dichte in 96-well- Mikrokulturplatten angesät. Die Ausgangsdichte wurde so gewählt, dass für die gesamte Testdauer ein exponentielles Wachstum der Kulturen gewährleistet war. Diese betrug für die Zellinie 41 M 4 104 Zellen/ml, für CH1 1.25 104 Zellen/ml und für SW480 1. 5 104 Zellen/ml. Die Platten wurden 24 h bei Standardbedingungen inkubiert, um ein Festsetzen der Zellen zu erreichen.

Anschließend wurden die zu testenden Verbindungen in zehnstufigen Konzent- rationsreihen im Kulturmedium (ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) in die Platten eingebracht und für die gesamte Testdauer (96 h) belassen. Pro Experiment wurde jede Konzentration an acht Mikrokultu- ren der selben Zellinie getestet. Am Ende des Experiments wurde jeweils die Anzahl der lebenden Zellen in den Mikrokulturen mittels der MTT- Farbstoffreaktion im Verhältnis zu unbehandelten Kontrollkulturen spektralpho- tometrisch (bei 550 nm) bestimmt. Gleichermaßen wurde zu Beginn der Wirk- stoffexposition die Anzahl der lebenden Zellen in parallel angesetzten Mikrokul- turplatten quantifiziert. Die Testung von [ (trans-S, S-chxn) Pt (ox) ] und dem Ra-

cemat wurde einmal, alle übrigen Experimente wurden je dreimal durchgeführt.

Für die Auswertung wurden die Mittelwerte herangezogen.

Ergebnisse mit der Zellinie 41 M Verbindung IC50 Glso TGI LC50 Oxaliplatin 4.3 ~ 1. 4 0.67 ~ 0. 04 5.5 ~ 2. 8 17.7 ~ 0. 7 [ (trans-S, S-chxn) Pt (ox) ] 3.2 1. 11 4.4 19.8 [ (trans-chxn) Pt (ox)] 4.2 0.99 5.0 33.1 [ (4-Methyl-trans- 2. 4 0. 5 0.91 ~ 0. 16 4. 2 ~ 2. 6 17. 9 ~ 7. 0 chxn) Pt (ox)] [ (4-Ethyl-trans- 2. 4 1.4 0.70 0.32 3.0 ~ 0. 4 15.1 5.1 chxn) Pt (ox)]

Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung der Ergebnisse in Abhängigkeit von der Konzentration und den lebenden Zellen (T/C) [%].

Ergebnisse mit der Zelllinie CH1 Substanz IC50 GI50 TGI LC50 Oxaliplatin 0.27 ~ 0. 22 0.42 ~ 0. 21 1.8 ~ 0. 4 3. 6 ~ 0. 7 [ (trans-S, S-chxn) Pt (ox) ] 1.5 1.14 4.2 8.4 [ (trans-chxn) Pt (ox) ] 0.7 0.54 2.0 4.0 [ (4-Methyl-trans- 0. 34 ~ 0. 10 0.22 ~ 0. 03 0.93 ~ 0. 22 1.9 ~ 0. 4 chxn) Pt (ox)] [ (4-Ethyl-trans- 0. 30 ~ 0. 20 0.21 ~ 0. 14 0.98 ~ 0. 59 2.1 ~ 1. 1 chxn) Pt (ox)]

Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung der Ergebnisse in Abhängigkeit von der Konzentration und den lebenden Zellen (T/C) [%].

Ergebnisse mit der Zelilinie SW480 Substanz IC50 Gl50 TGI LC50 Oxaliplatin 0.67 ~ 0. 28 0. 17 + 0. 07 16.2 ~ 2. 7 230 23 [ (trans-S, S- 4. 2 2.2 47.8 70.4 chxn) Pt (ox)] [ (trans-chxn) Pt (ox) ] 1.6 0.8 21.8 104.6 [ (4-Methyl-trans- 0. 65 ~ 0. 07 0.31 ~ 0. 11 9.0 ~ 2. 9 73.3 48. 9 chxn) Pt (ox)] [ (4-Ethyl-trans- 0. 61 ~ 0. 42 0.30 ~ 0. 23 9.1 ~ 5. 3 21.0 ~ 5. 0 chxn) Pt (ox)]

Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung der Ergebnisse in Abhängigkeit von der Konzentration und den lebenden Zellen (T/C) [%].

Wie den vorstehenden Ergebnissen zu entnehmen ist, im Vergleich zu Oxalipla- tin, die Zytotoxizität die isomeren Gemische der Verbindungen nach Beispiel 1 und 2 vergleichbar oder besser. Das ist insbesondere überraschend, da isome- re Gemische in der Regel eine geringere Zytotoxizität haben, als reine trans- R, R-Cyclohexan-1, 2-diamin-platinum Verbindungen.

In-vivo-Versuche Durchgeführte Efficacystudien zeigen eine deutlich geringere Toxizität der neu- en Derivate gegenüber Oxaliplatin selbst. Verwendung von Oxaliplatin in der höchsten Dosierung führt bis zum Tag 14 zum Sterben aller Tiere der Ver- suchsgruppe, wohingegen in den Gruppen, die die erfindungsgemäßen Verbin- dungen (4-Methyl-trans-chxn) Pt (ox) und (4-Ethyl-trans-chxn) Pt (ox) verabreicht bekommen haben, auch in der höchsten Dosierungsstufe 4/6 Tiere ((4-Methyl- trans-chxn) Pt (ox)) bzw. 6/6 Tiere ( (4-Ethyl-trans-chxn) Pt (ox)) am Tag 14 noch leben.

Schdule : Qd x 5 Weibliche, tumortragende B6D2F1-Maus, Tag 14 ab Tumortransplantation Substanz Dosis mg/kg Überlebende/Gesamt- zahl (4-Methyl-trans-1. 30 6/6 chxn) Pt (ox) 2. 60 5/6 5. 20 4/6 (4-Ethyl-trans-chxn) Pt (ox) 1. 34 5/6 2. 68 6/6 5. 35 6/6 Oxaliplatin 1. 25 5/6 2. 50 6/6 5. 00 0/6

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im i. m. transplantierten murinen Lewis Lungenkarzinom war trotz der signifikant besseren Verträglich- keit vergleichbar der Wirkung von Oxaliplatin.

L1210 Leukämie in der Maus In diesem Experiment zeigte die neue Verbindung (4-Methyl-trans-chxn) Pt (ox) in der Mäuseleukämie sowohl eine bessere Verträglichkeit bei hoher Dosis (24 mg/kg) als auch eine bessere Wirksamkeit im Bereich von 3 mg/kg und 6 mg/kg (alle Tiere überlebte das Experiment bis zum Ende), wohingegen in der mit 1- OHP behandelten Gruppe schon Todesfälle auftraten.

Fig. 4 Resultate der Wirksamkeit von (4-Methyl-trans-chxn) Pt (ox) im Vergleich zu l-OHP in der Leukämie L1210 in der Maus

MTD-Studie : In dieser Studie am tumorfreien Tier zeigen die beiden neuen Derivate (4- Methyl-trans-chxn) Pt (ox) und (4-Ethyl-trans-chxn) Pt (ox) eine deutlich bessere Verträglichkeit als sie für Oxaliplatin gefunden werden kann (MTD in beiden Fällen 10 mg/kg Qd x 5, Gewichtsverlust 5 % am Tag 5, zum Vergleich : Oxa- liplatin MTD = 5 mg/kg bei gleichem Schedule).

Somit ist eine bessere Verträglichkeit der neuen erfindungsgemäßen Derivate gegenüber dem etablierten Oxaliplatin im Tierversuch nachweisbar.