Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von$c,w- Dicarbonsäuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Ver¬ hinderung und Behandlung von Fibrinogen-mediierten obstruk¬ tiven Vorgängen in Gefäßen.

Fibrinogen ist ein Glycoprotein im Blut, das eine essentielle Rolle in der Hämostase und Aufrechterhaltung der Blut¬ viskosität spielt. Es ist an der Bildung von Plättchen¬ aggregaten und in der Gerinnungskaskade beteiligt. Durch Thrombin wird Fibrinogen in Fibrinmonomere überführt, die nach Polymerisation die Basis für hämostatische Verschlüsse bilden.

Fibrinogen ist neben anderen ein unabhängiger Risikofaktor (J. Intern. Med. 227, 365-372, 1990) für cardiovasculäre Erkrankungen, wie in verschiedenen großen prospektiven klinischen Studien gezeigt werden konnte (zusammengefaßt in TiPS 11 _r 444-451, 1990) . Erhöhte Plasmafibrinogenspiegel sind häufig mit einer Dyslipidämie assoziiert, aber auch mit peripherer vaskulärer Verschlußkrankheit, Hypertension oder Diabetes (J. Am. Med. Assoc. 258. 1183 - 1186, 1987; J. Am. Med. 8J5, 584-585, 1988). Die Verschlußrate nach Bypass- operation ist ebenfalls mit der Höhe des Plasmafibrinogens korreliert (Brit. Med. J. 299, 643-646, 1989). Es ist allgemein akzeptiert, daß erhöhte Fibrinogenspiegel zu morphologischen Veränderungen in den Gefäßen führen und nicht eine Folge dieser sind (J. Intern. Med. 227, 365-372, 1990).

Wirkstoffe, die zu einer Erniedrigung des Plasmafibrinogens führen, sind bei einer Reihe von pathologischen Zuständen daher von therapeutischem Wert.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ge¬ eignete Arzneimittel bereitzustellen, die zur Behandlung der Hyperfibrinogenämie verwendet werden können.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun über¬ raschenderweise gefunden, daß o£.,w-Dicarbonsäuren der nach¬ stehenden Formel I zu einer Erniedrigung des Fibrinogens im Plasma bei verschiedenen Tierspezies führen bzw. den Anstieg des Fibrinogens im Blutplasma nach Stimulation abschwächen. Die Substanzen eignen sich daher zur Behandlung bzw. Prävention von Hyperfibrinogenä ien, in deren Folge obstruktive Gefäßerkrankungen auftreten wie z.B. bei arteriosklerotischen Veränderungen, Erkrankungen des venösen Systems mit der Folge thrombotischer und embolischer Komplikationen oder Hyperfibrinogenämien nach angio- plastischen Maßnahmen und entzündlichen oder neoplastischen Prozessen. I

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sindo^ ,w-Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I

X i Rτ_X

I I I I

HOOC-C-C-Q-C-C-COOH ^ \'

I I I I

Y R ₂ R ₂ Y

in der

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff, Halogen, Ci-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Ci-Cg-Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl,

R _l und R ₂ , die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff oder Ci-Cg-Alkyl, und

Q eine lineare gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-14 C-Atomen, in der ein oder mehrere C-Atome durch Cycloalkylringe, Phenyl oder Heterocyclen ersetzt sein können,

bedeuten,

sowie deren in-vivo hydrolisierbare Carbonsäure-Derivate.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der

X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogen,

R-_ und R ₂ , die gleich oder verschieden sein können, Wasser¬ stoff oder Methyl, und

Q eine lineare Kette mit 2-14 C-Atomen, eine (CH ₂ ) _n

Cyclohexyliden-(CH ₂ ) _n -, eine (CH ₂ ) _m -Phenylen-(CH ₂ ) _m -, eine CH ₂ -CH=CH-Phenylen-CH=CH-CH ₂ - oder eine -CH ₂ -CH=CH- CH ₂ -Phenylen-CH ₂ -CH=CH-CH -Gruppe, wobein die Zahlen 2, 3 oder 4 und m die Zahlen 3 oder 4 darstellen, bedeutet, sowie deren in-vivo hydrolisierbare Carbonsäure- Derivate.

Insbesondere bevorzugt sind die beiden Verbindungen der Formel I, in denen X und Y jeweils Wasserstoff, Rτ_ und R jeweils eine Methylgruppe und Q eine (CH ₂ ). -Gruppe (Verbindung A) und X und Y jeweils Chlor, R-_ und R jeweils Wasserstoff und Q eine (CH ₂ ) „-Gruppe (Verbindung B) bedeuten.

Unter Halogen bei der Bedeutung von X bzw. Y ist Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen, insbesondere Chlor und Brom.

Cycloalkylringe sind carbocyclische Ringe mit 3-7 C-Atomen, bevorzugt ist der Cyclohexyl-Ring.

Hetereocyclen sind vorzugsweise Piperidin-, Piperazin- und Pyrrolidin-Ringe.

Das Phenyl-, Cyclohexyl-, Piperidin- sowie das Piperazin- Ringsystem der Kette Q kann über die 1,2-, 1,3- oder 1,4- Stellung in die Kette eingebaut sein.

c ,w-Dicarbonsäuren der Formel I sind Gegenstand der Patent¬ anmeldungen EP-A-81 930, EP-A-185 080 und EP-A-279 978,

in denen die Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung von Fettleibigkeit, Hyperlipidämie oder Diabetes beschrieben werden.

Die Verbindungen der Formel I werden nach den in den zitierten Patentanmeldungen aufgeführten Verfahren her¬ gestellt.

Die pharmakologischen Untersuchungen hinsichtlich einer fibrinsenkenden Wirkung werden beispielhaft für die be¬ anspruchten ,w-Dicarbonsäuren mit der oben angeführten Verbindungen A und B durchgeführt.

Zur Behandlung und Prävention einer Hyperfibrinogenä ie zur Verhinderung obstruktiver Gefäßerkrankungen werdeno ,w- Dicarbon-säuren systemisch, vorzugsweise enteral, besonders bevorzugt oral, aber auch parenteral (i.v.) verabreicht. Die Dosis variiert gemäß den Bedürfnissen des einzelnen Patienten, wie sie vom behandelnden Arzt bestimmt worden ist. Für die Verbindung B dürfte im allgemeinen eine tägliche

Dosis von etwa 100 - 1000 mg verwendet werden. Dieser Dosis- bereich kann aufgrund der tierexperimentellen Daten als ausreichend angesehen werden. Zur Verhinderung einer Restenose nach Angioplastie sollte die ,w-Dicarbonsäure vorzugsweise vor der Intervention gegeben werden und danach solange, bis das Risiko einer Restenosierung vernachlässigbar geworden ist. In diesem Zusammenhang soll auch noch darauf hingewiesen werden, daß wegen der Möglichkeit der oralen Verabreichung der JL ,w-Dicarbonsäuren eine Behandlungsdauer zeitlich nicht begrenzt ist, was für die erfindungsgemäße Verwendung wesentlich ist.

Als Verabreichungsform kommen die für die systemische Ver¬ abreichung üblichen festen oder flüssigen Darreichungsformen in betracht, z.B. Suppositorien oder als feste orale Darreichungsformen, Kapseln, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Pillen, Puder, Granulate und dergl., als flüssige orale Darreichungsformen Lösungen, Sirupe, Suspensionen, Elexiere und dergl. und als parenterale Darreichungsformen Infusions- oder Injektionslösungen, die i.v. oder i.m. injiziert werden können.

Es liegt im Bereich der vorliegenden Erfindung, die«^,w- Dicarbonsäuren in jeder für die Verabreichung geeigneten Menge in die enterale oder orale Darreichungsform einzu¬ arbeiten. Es ist jedoch bevorzugt Präparate herzustellen, die pro Dosierungseinheit den Wirkstoff in einer Menge bis zu 1000 mg vorzugsweise von etwa 100 - 400 mg enthalten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Kapseln, Tabletten und Lacktabletten als Dosierungseinheit. Diese können nach den jeweiligen vom Arzt festzulegenden Erforder¬ nissen ein- oder mehrmals täglich appliziert werden.

Die Herstellung der oben genannten Gebrauchsformen kann z.B. anhand des nachstehenden Beispiels für Verbindung B erfolgen.

Beispiel 1: Herstellung einer Tablettier- oder Kapselfüll- masse

Tabletten mit 200 mg Verbindung B

Zusammensetzung mg/Kapsel

1. Verbindung B 200.0

2. Lactose x 1H ₂ 0 50.0

3. Crospovidon 10.0

4. Povidon 25.000 10.5

5. Crospovidon 5.0

6. Siliziumdioxyd kolloidal 2.5

7. Zellulose mikrokristallin 20.0

8. Magnesiumstearat 5.0 Füllgewicht 303.0

9. Gelatinekapseln Größe 0

Die Bestandteile werden miteinanfler nach herkömmlichen Ver¬ fahren gemischt und feucht oder trocken granuliert. Die fertige Masse kann zu Kernen verpreßt und direkt als Tabletten oder mit einem Film überzogen als Filmtabletten verwendet werden. Die Masse kann auch direkt in Kapseln, wie z.B. Gelatinekapseln, abgefüllt werden.

Beispiel 2: Therapeutische Wirkung

Die therapeutische Wirkung von Verbindung A und Verbindung B zur Senkung von Fibrinogen im Blutplasma kann den nach¬ folgenden Versuchen entnommen werden. Die Versuche sind so beschrieben, daß jedermann, der die nötigen Kenntnisse und Einrichtungen besitzt, sie nachvollziehen kann. Es ist nicht beabsichtigt, durch die Auswahl der durchgeführten Experimente in irgendwelcherweise den Bereich der Anwendung der Erfindung zu beschränken.

la) Allgemeines Prinzip

Die Verabreichung von Terpentin i. . führt bei der Ratte zu einer drastischen Erhöhung des Fibrinogens im Plasma nach 24 Stunden (168 auf 490 mg/100 ml) . Dieser Anstieg ist im wesentlichen durch eine Steigerung der endogenen Synthese bedingt (Clin. Hemorheol .11, 465-477, 1991). Eine Substanzwirkung läßt sich gut an einer Abschwächung der Terpentin-bedingten Hyperfibrinogenämie nachweisen.

lb) Versuchsbeschreibung

Männliche Sprague-Dawley-Ratten erhielten über 4 Tage Verbindung A oder B in einer Dosierung von 25 mg/kg/d in l%iger Tylose-Suspension. Die Kontrollen erhielten die gleiche Menge des Vehikels. Am 4. Tag wurde unmittelbar vor der Substanzapplikationj Blut zur Bestimmung des Fibrinogens aus der Schwanzvene entnommen. Zusätzlich wurde 1 ml Terpentin/kg i.m. verabreicht. 24 Stunden nach Applikation von Terpentin wurde erneut Blut aus der Schwanzvene zur Bestimmung von Fibrinogen entnommen.

lc) Ergebnisse

Während bei den Lösungsmittel-behandelten Kontrollen das Fibrinogen im Blutplasma im Mittel um 322 mg/100 ml (n = 6) ansteigt, wurde bei den mit Verbindung B- oder Verbindung A-behandelten Tieren eine Erhöhung um 222 bzw. 225 mg/100 ml (n = 12 bzw. 6) gefunden.

2a) Allgemeines Prinzip

Genetisch hypercholesterinamische Kaninchen, die spontan eine Atherosklerose entwickeln, haben erhöhte Plasma¬ fibrinogenspiegel (Thromb. Haemost. 6.1, 140-143, 1989). Wir untersuchten, ob Verbindung B in diesen Tieren im

Vergleich zu anderen lipidsenkenden Substanzen wie Probucol und Mevinolin zu einer Senkung des Fibrinogens im Plasma führt.

2b) Versuchsbeschreibung

Männliche genetisch hypercholesterinamische (WHHL) Kaninchen erhielten über einen Zeitraum von 8 Wochen Futter, dem 0.33 % Verbindung B, 1 % Probucol oder 0.033 % Mevinolin zugemischt war. Die Kontrolltiere erhielten Substanzfreies Futter. Unmittelbar vor sowie nach 8wöchiger Behandlung wurde den Tieren aus der zentralen Ohrarterie Blut zur Fibrinogen-Bestimmung entnommen.

c) Ergebnisse

In der folgenden Tabelle sind die Fibrinogen- Konzentrationen im Blutplasma vor Behandlungsbeginn und nach δwöchiger Behandlung wiedergegeben. Die mit Ver¬ bindung B behandelten Tiere

Fibrinogen [mg/100 ml]

p < 0.01, U-Test unfcepaart

Tab.: Fibrinogen im Plasma von genetisch hyper- cholesterinämisc hen Kaninchen vor und nach δwöchiger Behandlung mit Verbindung B. Probucol und Mevinolin als Beimischung zum Futter mit den in eckiger Klammer angegebenen Mengen (x ± SD) .

zeigen einen statistisch signifikant niedrigeren Fibrinogenspiegel im Plasma, während die Kontrolltiere sowie die mit Probucol und Mevinolin behandelten im Mittel leicht höhere Werte aufweisen.

Allgemeines Prinzip

Zur Evaluierung der ubertragbarkeit der bei Ratte und Kaninchen beobachteten Fibrinogensenkung von Verbindung

B auf andere Spezies wurde Fibrinogen bei Hunden nach 3monatiger Substanz-Behandlung bestimmt.

b) Versuchsbeschreibung

Männliche Beagle-Hunde erhielten über einen Zeitraum von 3 Monaten Verbindung B in Dosen von 7, 15 und 35 mg/kg/d in Form von Ovula. Am Ende der Behandlung wurde Blut aus der Vorderbeinvene zur Bestimmung von Fibrinogen ent¬ nommen.

c) Ergebnisse

Aus der folgenden Tabelle ist zu entnehmen, daß Ver¬ bindung B bereits in einer Dosis von 7 mg/kg/d beim Hund zu einer statistisch signifikanten Erniedrigung des Fibrinogens im Blutplasma führt. Die weitere Erhöhung der Dosis von Verbindung B auf 15 oder 35 mg/kg/d führt zu keiner Verstärkung der Fibrinogensenkung.

F i b r i n o g e n [mg/100 ml ]

Kontrolle 218 ± 27,9

Tab. :Fibrinogen im Blutplasma von männlichen Beagle Hunden nach 3monatiger peroraler Verabreichung von Verbindung B in Dosen von 7, 15 und 35 mg/kg/d in

Form von Ovula (x ± SD, n = 5, *p < 0.01, U-Test ungepaart)

Die hier aufgeführten Ergebnisse belegen eindeutig, daß - ,w-Dicarbonsäuren eine Fibrinogen-senkende Wirkung besitzen. Dieser Effekt ist - wie vergleichende Unter¬ suchungen mit den Lipidsenkern Probucol und Mevinolin zeigen - nicht der bereits beschriebenen hypo- lipidä ischen Wirkung von β ,w-Dicarbonsäuren zuzu¬ schreiben, sondern stellt eine neue Wirkgualität dieser Substanzklasse dar.