Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verwendungen von für andere Indikationen in der Medizin an sich bereits bekannten- Verbindungen.

Es ist bekannt, daß einige Monoaminoxidasehemmer, z. B. Phenelzin (2-Phenylethyl-hydrazin) oder Mebanazin (1-Phenylethyl-hydrazin) in hoher Dosierung hypoglykä isch wirksam sein können (Adnitt, P. I.: Hypoglycemic action of monoamino oxidase inhibitors, Diabetes 17: 628 - 633 [1968], Wickström, Petterson, K.: Treatment of diabetes with monoamino oxidase inhibitors, Lancet 2: 995 - 997 [1964], Cooper, A. J. , Reddie, K. M. G. ; Hypotensive collapse and hypoglycaemia after ebanazine - a monoamine-oxidase inhibitor, Lancet 1: 1133 - 1135 [1964]).

Die Hauptwirkung ist jedoch die Inhibitorwirkung der Monoa inoxidase (MAO), so daß diese Verbindungen zwar in der Therapie von psychischen Erkrankungen Verwendung gefunden haben (van Praag, H. M. , Leijnse, B.: The influence of some antidepressant drugs of the hydrazine type on the glucose metabolism in depressed patients, Clin. chim. Acta 8: 466 - 475 [1963]), aber als blutzuckersenkende Medikamente nicht eingesetzt werden konnten.

Gemäß DE-Al-27 26 210 sowie US 4.136.196 konnte gefunden werden, daß Hydrazone der Brenztraubensäure, die Phenelzin oder ähnliche Verbindungen als Hydrazinkomponente enthalten, gegenüber den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykä ische Wirkung zeigen, während die MAO-hemmende Wirkung praktisch vollständig zurückgedrängt wird.

EP-Al-1144 sowie US 4.206.231 beschreiben, daß auch Hydrazone der Brenztraubensäure mit einer von Phenelzin abweichenden Hydrazinkomponente gegenüber den entsprechenden Hydrazinen eine erheblich verstärkte hypoglykämische Wirkung zeigen.

Gemäß EP-Al-46554 sowie US 4.387.104 wurde gefunden, daß die Einführung eines Heteroatoms in den Rest X der Verbindungen von EP-Al-1144 zu Verbindungen führt, welche die Absorption von Glucose aus dem .Intestinaltrakt in einem Dosierbereich hemmen, in dem die blutzuckersenkende Wirkung noch nicht oder nur unwesentlich auftritt. Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langajihaltende Hyperglykämien auftreten. Insbesondere sind sie geeignet als Therapeutika für die Indikationen Diabetes, Prädiabetes, Adipositas und Atherosklerose.

In EP-A2-48 911 sowie US 4.425.360 schließlich wurde gefunden, daß Brenztraubensäureoxime und deren Derivate, die als Hydroxylaminkomponente 0-alkylierte Hydroxyla ine enthalten, pharmakologische Eigenschaften besitzen, die von den zugrundeliegenden Hydroxyla inen nicht bekannt sind. Gegenüber den aus DE-Al-27 26 210, EP-Al-1144 und EP-Al-46 554 bekannten Brenztraubensäurehydrazonen zeichnen sich die Brenztraubensäureoxime gemäß EP-A2-48 911 durch ihre in physiologischen Medien hohe chemische Stabilität aus. Sie hemmen insbesondere die intestinale Glucoseresorption. Außerdem kann eine ausgeprägte hypoglykämische Wirkung beobachtet werden. Die Verbindungen werden daher als hervorragend geeignet bezeichnet zur Behandlung von Krankheiten, bei denen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen Nahrungsmitteln starke und langanhaltende Hyperglykämien auftreten.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,

R ₂ -Z-Y-N = Λ

^ CD

COOH

in der

Y ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppierung,

Z eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 8 C-Atomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,

R Wasserstoff, eine C^-Cg Alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Nitril, Phenyl oder Carboxyl substituiert ist, Nitril oder Formyl bedeutet,

und

R ₂ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu 14 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch niederes Alkoxy, Cycloalkyl oder Aryl substituierte C-, -Cg-Alkoxy- oder C, -C _fi -Alkylthiogruppe, eine C-r-Cg-Cycloalkylgruppe, Phenylamino,

Phenyl-N-alkylamino, Phenylmercapto, Aryl oder Aryloxy bedeuten kann, wobei die letztgenannten 5 Substituenten im Arylteil jeweils gegebenenfalls ein oder mehrfach durch C,-C,-Alkyl, C,-Cg-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Acetylamino, Acetoxy , Cyano, Nitro oder die Methylendioxygruppe substituiert sein können,

sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester und A ide.

neben den bekannten Wirkungen auf den Glucose-Stoffwechsel zusätzlich auch eine positive Wirkung auf die Funktionsfähigkeit des Herzens bei hypoxischen Zuständen aufweisen

Weitere Ausgestaltungen sind in den Ansprüchen 2 - 5 (allgemeine Formeln II - V) wiedergegeben.

Es ist gut dokumentiert, daß freie Fettsäuren (FFA) die bevor¬ zugten Substrate für das suffizient mit Sauerstoff versorgte Säugetierherz anzusehen sind. Während bei ausreichender Oxige- nierung die FFA vom Herzmuskel gut toleriert werden, können unter ischämischen Bedingungen bereits physiologische Konzen¬ trationen dieser Substrate nachteilige Effekte bewirken. Diese manifestieren sich vor allem durch eine gesteigerte Enzymfrei¬ setzung, durch eine verminderte Arythmieschwelle und durch eine Herabsetzung der Kontraktilität.

Bei ausschließlicher Verwertung von Glukose als zu oxidierendes Substrat wird ein ATP/Sauersto f-Quotient von 3,17 gefunden; bei ausschließlicher Oxidation von Oleat beträgt dieses Ver¬ hältnis 2,82. Dies bedeutet, daß beim Umschalten von Glukose¬ auf Oleat-Oxidation theoretisch eine ca. 13 %-ige Steigerung des Sauerstoffsverbrauchs erwartet werden könnte. Entsprechende Untersuchungen mit Hilfe von isoliert-perfundierten Herzen haben jedoch gezeigt, daß der Sauerstof verbrauch nach dem Umschalten von Glukose- auf FFA-Oxidation um mehr als 15 % ansteigt.

Dies kann nur so interpretiert werden, daß der Sauerstoff¬ konsumierende Effekt der FFA im Herzmuskel nicht ausschließ- lieh durch deren oxidative Verstoffwechselung bedingt ist, sondern darüberhinaus als pharmakologische Eigenschaft dieser Substrate selbst interpretiert werden muß. Als eine mögliche Erklärung diese Verhaltens kann eine Entkoppelung der oxida- tiven Phosphorylierun oder eine gesteigerte ATPase-Aktivität postuliert werden.

Versuchsprotokoll I

Perfundiert man isoliert arbeitende Rattenherzen mittels einer oxigenierten Krebs-Henseleit-Lösung unter Zusatz der Substrate Glukose (5mM) und Laktat (lmM) und mißt die hä odynamisehen Parameter sowie den Sauerstoffbedarf, zeigt sich, daß bei gleichzeitiger Zufuhr von freien Fettsäuren die Sauerstoffaufnahme beträchtlich ansteigt, ohne daß sich die hämodynamisehen Parameter wie Herzzeitvolumen (HZV), Schlagfrequenz sowie die maximale Druckanstiegsge- schwindigkeit verändern.

Die Fettsäure-Oxidation sowie der daraus resultierende Anstieg des Sauerstoffverbrauchs lassen sich durch Zusatz von Verbindungen der allgemeinen Formel I aufheben.

Dieser Sauerstof -Sparef ekt läßt sich auch am hypoxischen Organ nachweisen; dazu wird das Herz über einen Zeitraum von ca. 30 min mit einer Lösung mit reduziertem Sauerstoffpartialdruck unter erniedrigtem Fluß perfundiert. Dabei zeigt sich eine signifikante Reduktion des Herzzeitvolumens HZV in Anwesenheit von Palmitinsäur Dieser Hypoxie-Effekt kann durch Verbindungen der allgemeinen Form I teilweise oder vollständig aufgehoben werden.

Tabelle I :

Aufhebung des Hypoxie-Effekts durch 2-[E-(ß-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure (Verbindung A 25)

1 2 3

Kontrolle 0,5 mM Palmitat 0,5 mM Pal itat

HZV

(I des Aus¬ gangswertes

Eine solche Wirkung ist an Verbindungen dieses Typs bisher nicht bekannt geworden. Einziges bekanntes Handelsprodukt von dem ein vergleichbares Wirkungsspektrum angenommen wird, ist Intensain (Carbocro en) .

Es ist bekannt, daß sich lang- und kurzkettige freie Fettsäuren metabolisch im wesentlichen dadurch unterscheiden, daß langkettige Fettsäuren die Mitochondrien-Membran mit Hilfe des Carnitin-Acyl-Transferase-Syste s passieren (siehe Zeichnung) , während kurzkettige Fettsäuren den mitochondrialen Raum ohne Zuhilfenahme diese Reaktionskette erreichen. Es lag daher die Vermutung nahe, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V ihre Wirkung im Sinne einer Hemmung der CAT entfalten.

Diese Befunde konnten durch Untersuchungen mit isolierten Lebermitochondrien erhärtet werden. Wie aus der Zeichnung zu entnehmen ist, wird die zu transportierende freie Fettsäure zunäch mit CoASH aktiviert. Anschließend erfolgt an der äußeren Mitochondrien-Membran die durch CAT I katalysierte Kopplung an Carnitin und anschließend wird an der inneren Mitochondrien-Membra der Carnitin-Anteil mittels der CAT II wieder abgespalten unter

gleichzeitiger Aktivierung der Fettsäure mit CoASH. Während alle bisher bekannten synthetischen und physiologischen (z. B. Malonyl-CoA) Hemmstoffe ihre Wirkung an der CAT I entfalten, zeige die Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V neben der CAT I-Wirkung auch oder überwiegend eine Wirkung auf die CAT II. Versuchsdurchführung und Ergebnisse sind dem folgenden Versuchsprotokoll II zu entnehmen, wobei als Acyl-Komponente im CAT-Mes ^' s-System Palmitoyl-Carnitin eingesetzt wurde. Daher wird darin statt CAT der präzisere Begriff CPT verwendet.

Versuchsprotokoll II

Durchführung der Messung der CPT (CAT)-Aktivität

Die Lebern von 48 h gefasteten Meerschweinchen wurden unt Narkorenanaesthesie herauspräpariert und der größte Teil Bindegewebes wurde entfernt. Nach kurzem Abtupfen auf Filterpapier wurde das Organ sofort in 60 ml Präparations medium folgender Zusammensetzung überführt:

- Sucrose (250 mM)

- Triäthanolamin ^* HC1 ( 10 mM)

- EDTA-K ( 1 mM)

Der pH-Wert wurde mittels 20 l-iger KOH auf 7,45 mit Hilf eines elektronischen pH-Meters eingestellt.

Die Leber wurde nunmehr mit der Schere in kleine Stücke zerschnitten und zwei bis dreimal gewaschen, um die anhaftenden Blutreste zu entfernen. Anschließend wurden d Leberschnitte mittels eines Plotters homogenisiert und da Homogenat wurde auf ein Endvolumen von ca. 20 ml gebracht Zur Isolierung der Mitochondrien wurde nunmehr bei 700 x 15 min lang zentrifugier , der überstand wurde gesammelt und weitere 15 min bei 9000 g zentrifugiert. Der Niederschlag wurde im Präparationsmedium dreimal gewasche und jeweils rezentrifugiert. Die so erhaltenen gereinigte Mitochondrien wurden schließlich im Präparationsmedium suspendiert. Diese Mitochondrien-Suspension wurde für all Bestimmungen verwendet.

Die Ermittlung der Proteinkonzentration erfolgt mit Hilfe der Biuret ethode.

Bestimmung der CPT-Aktivitä't

Testprinzip:

14 ^CβT 14

Palmitoyl-CarnitinCC ) + CoASH ^Palmitoyl-CoA +Carnitin(C )

Die Bestimmung der CAT-Aktivität erfolgte in Richtung der Carnitin-C ^' -Bildung aus Palmitoyl-Carntitin-C . Aufgrund der bekannten Lokalisation der CAT II an der inneren Mitochondrienmembran und der Unpassierbarkeit derselben CoASH wird deutlich, daß ohne Zusatz dieses Co-Enzyms nur die CAT I Zugang zum innermitochondrialen CoASH-Pool hat. Unter diesen Bedingungen wird daher bei intakten Mitchondrien ausschließli die CAT II gemessen.

Wird die Mitochondrien Präparation dagegen mit Ultraschall behandelt, oder wird dem Inkubationsmedium CoASH zugesetzt, s wird die Summe der Aktivität der CAT I und der CAT II bestimm

Das Inkubationsmedium setzte sich aus folgenden Komponenten zusammen (Endkonzentration im Test):

KC1 120 mM

TRA x HC1 20 mM

EDTA K ₂ x 2H ₂ 0 0,5 mM

L-Malat 0,5 mM

Saccharose 25 mM

MgCl ₂ x 6H.0 5 M

Rinderalbumin 5 mg/ml

Folgende Substrate und Substanzen wurden eingesetzt (Endkonzentration im Test):

CoA 0,10 M

Palmitoyl-Carnitin(C ) 0,10 mM

Prüf Substanzen 0,01 mM

(BM 42.304 und Phenfor in 0,05 mM

Te stansat z für d i e Bestimmung der CPT I I und CPT I -Akt ivi tät ( in m

Ink. H ₂ 0 CoASH Sub¬ Mito- Palm. HC10

Med. stanz chondr. Carn. 70%

Leerwert 0,5 0,5 - - - - -

100 %-Wert 0,5 0,5 - - - 0,1 -

CPT II

O-Wert 0,5 0,3 - - 0,1 0,1 0,1

Kontrollen 0,5 0,3 - - 0,1 0,1 0,1

Substanz 0,5 0,2 - 0,1 0,1 0,1 0,1

Sαbstanz 0,5 0,2 - 0,1 0,1 0,1 0,1

CPT I

O-Wert 0,5 0,2 0,1 - 0,1 0,1 0,1

Kontrollen 0,5 0,2 0,1 - 0,1 0,1 0,1

Substanz 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Substanz 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

In 10 ml Erlenmeyerkolben wurden je 0,5 ml Inkubationsmediura sowie die entsprechende Menge Wasser, Coenzym A, die jeweilig Substanz sowie die Mitochondrien-Suspension gemäß dem oben beschriebenen Pipettierschema pipettiert. Alle Proben, mit Ausnahme derjenigen des Nullwertes, wurden nunmehr im Schüttelwasserbad bei 37°C und 100 RPM unverschlossen 10 - 30 min inkubiert. Die Nullkontrolle wurde sofort mit 0,1 ml -70 %-iger HC10. abgestoppt. Anschließend wurden in alle Proben mit Ausnahme des Leerwertes 0,1 ml

Palmitoyl-Carnitin(C ) im 5 sec Zeittakt pipettiert. Nach 5-minütiger Inkubation im Wasser- bad bei 37°C und 100 RPM wurden in demselben Zeittakt 0,1 ml 70 l-ige HC10. zum Abstoppen der Reaktion zugegeben.

Der Inhalt der Inkubationsgefäße wurden anschließend in klein Kunststof zentrifugenröhrchen gegossen und in der Kühlzentrifuge bei 4 x 10 ³ RPM zentrifugiert.

Berechnung der CAT-Aktivität : : x 10

'PC = ^D ?u0 S-Wert ^{x 1>1}

Spez. Aktivität x 60 x 436,1 x 0,5

(DEM

Umsatz = robe - D ^U EM f ^{J X} PC ^DPM 100 %-Wert x T x ^c Prot .

^C PC ... Konzentration des eingesetzten Palmitoyl-Carnitins[nMol

DPM ... [Zerfälle/min] ^c Prot. .. Konzentration des. eingesetzten Mitochondrienproteins [m

Spez. Akt. Spez. Aktivität des eingesetzten Palmitoyl-Carnitins [K

T ... Inkubationszeit [min]

Umsatz ... gebildetes Carnitin(C ⁴ ) [nMol/min/mg/Protein ]

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Tabelle II :

Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die CPT I un II an isolierten Meerschweinchenleber-Mitochondrien

CPT I CPT II

Substanz* Kόnz. Mittelw. Diff. Konz. Mittelw. Dif

(mM) nMol/m/mg (%) (mM) nMol/m/mg (% Protein

Kontrollen NaCl 5.477 * NaCl 1.198

A 13 0.050 4.577 -16.4 0.050 0.595 -50

A 13 0.100 4.325 -"21.0 0.100 ^' 0.520 -56

Kontrollen NaCl 5.527 * NaCl 1.571

C 3 0.050 5.147 - 6.9 0.050 1.130 -28

Kontrollen NaCl 5.406 * NaCl 1.039

C 6 0.050 5.095 - 5,8 0,050 0.734 -29

Kontrollen NaCl 7.901 * NaCl 1,450

B 4 0.050 7.084 -10.3 ^* 0.050 0.813 -43

* vgl. Seiten 24 29

CPT I CPT II

Substanz* Konz. Mittelw. Diff. Konz. Mittelw. Dif

(mM) nMol/m/mg (%) (mM) nMol/m/mg Protein

Kontrollen NaCl 7.860 * NaCl 1.155 *

A 15 0.050 6.850 -12.9 0.050 • 0.204 -82.

Kontrollen NaCl 5.291 * NaCl 1.479 *

A 14 0.050 4.160 -21.4 0.050 0.552 -62.

Kontrollen NaCl 8.024 * NaCl 1.338 *

A 17 0.050 6.761 -15.7 0.050 0.329 -75.

Kontrollen NaCl 5.543 * NaCl 1.123 *

D 6 0.020 5.391 - 2.7 0.020 0.988 -12.

vgl . S ei ten 24 - 29

CPT I CPT II

Substanz* Konz. Mittelw. Diff. Konz. Mittelw. Dif

(mM) nMol/m/mg (%) (mM) nMol/m/mg Ct Protein

•

Kontrollen NaCl 7.556 * NaCl 1.082 *

D 16 0.050 7.448 - 1.4 0.050 1.041 - 3.

D 16 0.100 7.215 - 4.5 0.100 1.071 - 1

Kontrollen NaCl 5.661 * NaCl 1.431 *

D 15 0.050 5.498 - 2.9 0.050 1.417 - 1

D 15 0.100 5.206 - 8.0 0.100 1.358 - 5

Kontrollen NaCl 6.512 * NaCl 1.670 *

D 14 0.050 4.771 -26.7 0.050 1.579 - 5

D 14 0.100 4.165 -36.0 0.100 1.583 - 5

Kontrollen NaCl 5.133 * NaCl 0.916 *

D 20 0.050 4.719 - 8.1 0.050 0.880 - 3

D 20 0.100 4.635 - 9.7 0.100 0.762 -16

Kontrollen NaCl 7.319 * NaCl 1.119 *

D 19 0.050 6.548 -10.5 0.050 1.164 4

Kontrollen NaCl 4.559 * NaCl 1.111 *

D 12 0.050 4.020 -11.8 0.050 1.127 1.

D 12 0.100 3.545 -22.2 0.100 1.082 -2.

vgl . Seiten 24 - 29

CPT I CPT II

Substanz* Konz. Mittelw. Diff. Konz. Mittelw. Dif

(mM) nMol/m/mg (%) (mM) nMol/m/mg C% ⁾ Protein

Kontrollen NaCl 6.533 * NaCl 1.129 *

D 59 0.050 5.575 -14.7 0.050 .1.162 2.

D 59 0.100 5.000 -23.5 0.100 1.116 -1.2

Kontrollen NaCl 5.502 * NaCl 1.177 *

D 73 0.050 4.635 -15.8 0.050 1.156 - 1.

D 73 0.100 4.222 -23.3 0.100 1.140 - 3.

Kontrollen NaCl 4.201 * NaCl 1.145 *

D 107 0.050 3.756 -10.6 0.050 0.972 -15.

D 107 0.100 3.429 -18.4 0.100 0.973 -15.

Kontrollen NaCl 7.633 * NaCl 1.422 *

D 142 0.050 7.392 - 3.2 0.050 1.380 - 3.

D 142 0.100 7.271 - 4.7 0.100 1.333 - 6.

* vgl . Sei ten 24 - 29

^* CPT I ^* CPT' II ^{* *}

Substanz* Konz. Mittelw. Diff. Konz . Mittelw. ^• Dif

(mM) nMol/m/mg (%) (mM) nMol/m/mg (% ^* Protein ^*

Kontrollen NaCl 8.396 * NaCl 1. 281 *

•

D Ϊ34 0.100 7,994 ^* - 4.8 0.100 1. 201 ^* - 6

Kontrollen NaCl 4.949 * NaCl 1. 191 *

•

A 22 0.050 4.080 -17.6 0.050 0. 889 ^{* * *} -25

Kontrollen NaCl 7.090 * NaCl 1. 480 *

A 20 0.050 ^* 5.987 -15.6 0.050 ^* 1. 138 -23

vgl . Se iten 20 - 27

Die Verbindungen der allgemeinen Foτmeln I bis V eignen sich somit zur Behandlung von Herz- und Kreislauf-Erkrankungen. • Insbesondere aber für solche Erkrankungen, die mit einer SauerstoffUnterversorgung (Ischämie) des Herzens verbunden sind, wie insbesondere Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und Herzinfarkt.

Die Bereitstellung einer weiteren Verb'indungsklasse (der an sich bekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V) für die neuen Indikationen stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die neue Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I - V. ^"

Unter Cycloalkyl in den allgemeinen Formeln I, III, IV und V wird vorzugsweise Cyclohexyl verstanden.

Unter Aryl in den allgemeinen Formeln I, IV und V werden aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise die Phenyl- und Naphthyl-Gruppe, "insbesondere Phenyl.

Halogen ist in allen Fällen vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.

Die geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylreste der Substituenten R~ und R in den Formeln I bzw. III können 1 - 14 Kohlenstof atome enthalten, wobei als geradkettige, gesättigte Alkylreste der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tride und Tetradecyl-Rest in Frage kommen. Bevorzugte verzweigte, gesätt Alkylreste sind der Isopropyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl- Isopentyl-, Isohexyl-, 2-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, 1-Methyl-hexyl-, 4-Methyl-hexyl-, 5-Methyl-hexyl-, 2-Ethyl-hexyl-, 3,5-Dimethyl-hexyl- und 3-Methyl-octyl-Rest.

Geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylreste in R ₂ und R (allgemeine Formeln I und III) sind bevorzugt der Allyl-, 3-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl-, 9-Decenyl-, 2-Methylallyl-, 3,7-Dimethyl-6-octenyl-, 2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 2-Hexinyl-Rest.

Unter der Alkylgruppe des Substituenten R in Formel IV sollen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden werden. In diesem Sinne bevorzugt sind der Methyl-, der Ethyl-, der Propyl-, der Allyl- und der Methallylrest.

Unter unverzweigten Alkylenketten A seien in allen Fällen bevorzugt die folgenden verstanden:

-(CH ₂ ) _χ -mit X = 1 - 8, -CH=CH-CH ₂ - und -CΪC-CH ₂ -.

Als verzweigte Gruppen A sind insbesondere bevorzugt die Gruppen:

-CH=C-CH-- und -C=CH-CH,-

CH ₃ CH ₃ .

Als Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I sind im Sinne der Erfindung generell die Reaktionsprodukte der Carbonsäuren mit Alkoholen zu verstehen. Bevorzugt sind als Alkoholkomponenten die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.

Die er indungsgemäßen Amide der allgemeinen Formel I enthalten als Aminkomponenten, z. B. Ammoniak, Mono- und Dialkylamine, z. B. 2-Hydroxyethylamin und 1-Methyl-piperazin sowie Aminosäuren, wobei p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, Phenylalanin, c ~ und ß-Alanin, Serin, Valin, Glycin, Arginin und viele mehr zu nennen sind.

Als physiologisch unbedenkliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze infrage.

Besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind fol gende Ve rbindungen :

A 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäure A 2-(4-Methoχyphenethylhydrazono)-propionsäure A 2-(4-Chlorphenethylhydrazono)-propionsäure A 2-[2-(p-Tolyl) -ethylhydrazono]-propionsäure A 2-(p-Hydroxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 2-(2-Methylphenethylhydrazono)-propionsäure A 2-(4-Fluorphenethylhydrazono)-propionsäure A 2-(3-Trifluormethyl-phenethylhydrazono)-propionsäure A 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäureethylester

A 10 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäuremethylester A 11 2-(Phenethylhydrazono)-propionamid A 12 Na rium-2-(3-phenylpropylhydrazono)-propionat A 13 Natrium-2-(cinnamylhydrazono)-propionat A 14 Natrium-2-(2-methoxyphenethylhydrazono)-propionat A 15 Natrium-2-(ß-methylcinnymylhydrazono)-propionat A 16 Natrium-2-(2-phenylpropylhydrazono)-propionat A 17 Natrium-2-(3-bromphenethylhydrazono)-propionat A 18 Natrium-2-(3,4-Methylendioxy-phenethylhydrazono) - propionat

A 19 2-(Phenethylhydrazono)-propionsäure A 20 2-[(3-Methylcinnarayl)hydrazono]-propionsäure A 21 2-[(2-Chloreinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 22 2-[(3-Chlorcinnamyl)hydrazono] -propionsäure A 23 2-[(4-Chlorcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 24 2-[Z-(ß-Methylcinnamyl)hydrazono] -propionsäure A 25 2-[E-(ß-Methylcinnamyl)hydrazono]-propionsäure A 26 2-[2-(m-Tolyl)-ethylhydrazono] -propionsäure A 27 2-(3-Methoxyphenethylhydrazono)-propionsäure A 28 2-(2-Chlorphenethylhydrazono)-propionsäure A 29 2-(4-Phenylbutylhydrazono)-propionsäure A 30 2-(5-Chlor-2-methoxy-phenethylhydrazono)-propionsäure A 31 2-(4-Phenyl-2-butenylhydrazono)-propionsäure A 32 2-(4-Phenyl-3-butenylhydrazono) -propionsäure A 33 2-(3-Phenyl-butylhydrazono)-propionsäure A 34 2-(3-Phenyl-2-butenylhydrazono) -propionsäure

2-(2-Methyl-3-phenyl-propyl-hydrazono) -propionsäure

2-(2-Cyclohexyl-ethylhydrazono)-propionsäure 2-(Isobutylhydrazono)-propionsäure 2-(Methylallylhydrazono)-propionsäure 2-(Propylhydrazono)-propionsäure 2-(Isopentylhydrazono)-propionsäure 2-(0ctylhydrazono)-propionsäure 2-(Cyclohexylmethyl-hydrazono)-propionsäure 2-(Isopropylhydrazono)-propionsäure 2-(Allylhydrazono)-propionsäure •2-(Butylhydrazono)-propionsäure 2-(sec-Butylhydrazono)-propionsäure 2-(tert-Butylhydrazono)-propionsäure 2-(Hexylhydrazono)-propionsäure 2-(4-Methylpentylhydrazono)-propionsäure 2-(2-Ethylbutylhydrazono)-propionsäure 2-(5-Hexenyl-hydrazono)-propionsäure 2-(Heptylhydrazono)-propionsäure 2-(Cyclopentylhydrazono)-propionsäure 2-(2-Cyclopentylethylhydrazono)-propionsäure 2-[2-(3-Cyclohexen-l-yl) -ethylhydrazono]-propionsäure 2-(2-Cycloheptylethylhydrazono)-propionsäure 2-Decylhydrazono)-propionsäure 2-(Nonylhydrazono)-propionsäure 2-(3-Cyclohexylpropylhydrazono)-propionsäure Natrium-2-(pentylhydrazono)-propionat Natrium-2-(2-cyclohexyl-ethylhydrazono)-propionat Natrium-2-(3-cyclohexyl-propyl-hydrazono)-propionat 2-(9-Decenylhydrazono) -propionsäure 2-(2-Hexenylhydrazono)-propionsäure 2-(Methylhydrazono)-propionsäure 2-(5-Methylhexylhydrazono)-propionsäure 2-(Decylhydrazono)-propionsäureamid

2-(Heptylhydrazono)-propionsäureethylester 2-(Nonylhydrazono)-propionsäure ethylester 2-(4-Hexenylhydrazono)-propionsäure

B 36 2-(Octadecylhydrazono)-propionsäure

B 37 2-(3-Butenylhydrazono)-propionsäure

B 38 2-(3,3-Dimethylbutylhydrazono)-propionsäure

B 39 2-(3-Methyl-octylhydrazono)-propionsäure

B 40 2-(3-Cyclohexyl-2-pr ^' openylhydrazono)-propionsäure

B 41 2-(Dodecylhydrazono)-propionsäure

B 42 2-(4-Methylhexylhydrazono)-propionsäure

B 43 2-(1-Methylhexylhydrazono)-propionsäure

B 44 2-(2-Ethylhexylhydrazono)-propionsäure

B 45 2-(3-Hexenylhydrazono)-proprionsäure

B 46 2-(3-Cyclopentyl-propylhydrazono)-propionsäure

B 47 Natrium-2-(3-cyclohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono)- propionat

B 48 2-(Butinylhydrazono)-propionsäure

B 49 2-(3,5-Dirnethylhexylhydrazono)-propionsäure

B 50 2-(3,7-Dimethyl-6-octenylhydrazono)-proprionsäure

B 51 2-/2-(1-Cyclohexen-l-yl) -ethylhydrazono/-propionsäure

B 52 2-(3-Cyclohexyl-2-methyl-2-propenylhydrazono)- propionsäure

B 53 2-[2-(2-Cyclohexen-1-yl)-ethylhydrazono]-propionsäure

B 54 2-(2-Propinylhydrazono)-propionsäure

B 55 2-(2-Hexinylhydrazono)-propionsäure

B 56 2-(3-Pentenylhydrazono)-propionsäure

B 57 2-[3-(3-Cyclohexen-l-yl)-2-methyl-

2-propenylhydrazono]-propionsäure

C 1 2-(2-p-Tolyloxyethylhydrazono)propionsäure c 2 2-[2-(2-Ethoxyethoxy)ethylhydrazono]propionsäure c 3 2-(2-Phenoxyethylhydrazono)propionsäure c 4 2-(3-Phenoxypropylhydrazono)propionsäure c 5 Natrium-2-(2-phenoxypropylhydrazono)propionat c 6 Natrium-2- [2-(2-methoxyethoxy)ethylhydrazono]propionat c 7 Natrium-2-(2-benzyloxyethylhydrazono)propionat c 8 Natrium-2-(2-allylthioethylhydrazono)propionät c 9 Natrium-2-(2-phenylthioethylhydrazono)propionat

C 10 2-(2-Allyloxyethylhydrazono)propionsäure C 11 2-(6-Methoxyhexylhydrazono)propionsäure

C 12) 2-(5-Ethoχypentylhydrazono)propionsäure

C 13) 2-(4-Propoxybutylhydrazono)propionsäure

C 14) 2- [ 2- ( 2 - Cyclohexylethoxy)ethylhydrazc o ]propionsäur e

C 15) 2-(3-Benzyloxypropylhydrazono)propionsäure

C 16) 2-[2-(2-Methoxyethylthio)ethylhydrazono]propionsäure

C 17) 2-[2-(ß-Methylcinnamyloxy)ethylhydrazono]propionsäure

Natrium-2-(2-methallyloxyimino)propionat Natrium-2-(2-methoxyethyloxyimino)propionat Natrium-2-(3-phenylpropyloxyimino)propionat Natrium-2-(2-phenoxyethyloxyimino)propionat Natrium-2-(2-cyclohexylethyloxyimino)propionat 2-(2-p-Tolylethyloxyimino)propionsäure 2-(2-Phenylethyloxyimino)propionsäure 2-He yloxyiminopropionsäure 2-όctyloxyiminopropionsäur.e 2-(3-Phenyl-2-propinyloxyimino)propionsäure 2-(y-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 2-Cinnamyloxyiminopropionsäure 2-(ß-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(2-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(4-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(AIlyloxyimino)propionsäure 2-(4-Fluorcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)propionsäure ^' 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(4-tert. -Butylcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(3-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 2-(2-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 2-(5-Chlor-2-methylcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(5-Chlor-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure 2-[3-(l-Naphthyl)-2-propenyloxyimino]propionsäure 2-( 3.5-Dichlorcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(5-Chlor-2-methoxy-ß-methylcinnamyloxyimino)- propionsäure D 29) 2-(5-Brom-2-methoxycinnamyloxyimino)propionsäure

D 30) 2-(5-Fluor-2-methoxycinna yloxyimino)propionsäure

D 31 ) 2-(2-Methoxy-5-trifluormethylcinnamyloxyimino)- propionsäure

D 32 ) 2-(2.5-Dimethoxycinnamyloxyimino)propionsäure

D 33) 2-(2-Methoxy-5-methylcinnamyloxyimino)propionsäure

D 34) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäureethylester

D 35) 2-(Cinnamyloxyimino).propionsäureamid

D 36) 2-(Cinnamyloxyimino)propionsäure-N-(2-hydroxy- 'ethyla id)

D 37 ) 4-[2-(Cinnamyloxyimino)propionyl]-l-methylpiperazin

D 38) 3-[2-(Cinnamyloxyimino)propionylamido]-propionsäure- ethylester

D 39) 2-(Cinnamyloxyimino)-3-fluorpropionsäure

D 40) 3-Chlor-2-cinnamyloxyimino-propionsäure

D 41 ) Cinnamyloxyi inoessigsäure

D 42) 2-Cinnamyloxyiminobuttersäure

D 43) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylbuttersäure

D 44) 2-Cinnamyloxyimino-valeriansäure

D 45) 2-Cinnamyloxyimino-4-methylvaleriansäure

D 46) 2-Cinnamyloxyimino-3-methylvaleriansäure

D 47) 2-Cinna yloxyimino-octansäure

D 48) 2-Cinnamyloxyimino-3-phenylpropionsäure

D 49) 2-(Cinnamyloxyimino-bernsteinsäure

D 50) 2-Cinnamyloxyimino-glutarsäure

D 51 ) Natrium-2-(4-phenylbutoxyimino)propionat

D 52 ) Natrium-2-(5-phenylpentoxyimino)propionat

D 53) Natrium-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionat

D 54) 2-(3-Phenoxyρropoxyimino)propionsäure

D 55) 2-[2-(4-Chlorphenoxy)propoxyimino]propionsäure

D 57) 2-Cinnamyloxyimino-propionsäure

D 58) 2-Cinnamyloxyiminopropionsäuremethylester

D 59) 2-(3-Fluorcinnamyloxyimino)brenztraubensäure

D 60) 2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure

D 61 ) 2-[3-(4-Methylphenyl)propoxyimino]propionsäure

D 62) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure

D 63) 2-[3-(4-Chlorphenyl)propoxyimino]propionsäure

D 64) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyimino]propionsäure

D 65 2-[3-(4-Methoxyphenyl)propoxyiminoJpropionsäure

D 66 2-(2-Methyl-3-phenylpropoxyimino)ρropionsäure

D 67 2-[5-(3-Chlorphenyl)ρentyloxyiminoJpropionsäure

D 68 2-[5-(4-Chlorphenyl)pentyloxyimino]propionsäure

D 69 2-[5-(4-Methoxyphenyl)pentyloxyimino]propionsäure

D 70 2-(3-Cyclohexyl-2-propenyloxyimino)propionsäure

D 71 2-(4-Methylcinnamyloxyimino)propionsäure

D 72 2-(3-t-Butylcinnamyloxyimino)propionsäure

D 73 2-(3-Bromcinnamyloxyimino)propionsäure

D 74 2-(3--Cyanoci-nnamyloxyimino)propionsäure

D 75 2-(3.4-Methylendioxycinnamyloxyimino)propionsäure

D 76 2-(3-Nitrocinnamyloxyimino)propionsäure

D 77 2-(3-Aminocinnamyloxyimino)ρropionsäure

D 78 2-(3-Acetamidocinnamyloxyiraino)propionsäure

D 79 2-[3-(3-Methylphenyl)-2-propinyloxyiminoJpropion¬ säure

D 80 2-[3-(4-Methylphenyl)-2-propinyloxyiminoJpropion¬ säure

D 81 2-[3-(3-Chlorphenyl)-2-propinyloxyimino]propionsäure

D 82. 2-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyloxyiminoJpropionsäure

D 83 2-[3-(4-Methoχyphenyl)-2-propinyloxyiminoJpropionsäure

D 84 2-(3-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure

D 85 2-(2-Hydroxy-3-phenylpropoxyimino)propionsäure

D 86: 2-(2-Chlor-3-phenylpropoxyimino)propionsäure

D 87 2-(ß-Chlorcinnamyloxyimino)propionsäure

D es; 2-(3-Oxo-3-phenylpropoxyimino)proρionsäure

D 89 2-(2-0xo-3-phenylpropoxyiminoJpro ionsäure

D 90 2-[2-(3-Chlorphenoxy)propoxyiminoJpropionsäure

D 91 2-[2-(4-Methoχγphenoxy)propoxyiminoJpropionsäure

D 92 2-[3-(3-Chlorphenoxy)propoxyiminoJpropionsäure

D 93 2-[3-(4-Chlorphenoxy)propoxyiminoJpropionsäure

D 94 2-[3-(4-Methoxyphenoxy)propoxyiminoJpropionsäure

D 95 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxyimino)propionsäure

D 96 2-(3-Anilino-propoxyimino)propionsäure

D 97 2-[3-(N-Methylanilino)propoxyiminoJpropionsäure

D 98 2-(3-Anilino-2-hydroxypropoxyimino)propionsäure

D 99 2-(3-Phenylthiopropoxyimino)propionsäure

2-(2-Cinnamyloxyetho yimino)propionsäure 3-Fluor-2-(2-propenyloxyimino)propionsäure 2-(2-Propenyloxyimino)buttersäure 3-Fluor-2-hexyloxyiminopropionsäure 2-(2-Hexyloxyimino)buttersäure 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäure 3-Fluor-2-(3-phenylpropoxyimino)propionsäure 2-(3-Phenylpropoxyimino)buttersäure 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyiminoJ-3-fluorpropion- säure

2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyiminoJbuttersäure 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propoxyiminoJpropion¬ säure

2-[3-(3-Methylphenyl)propoxyiminoJbuttersäure 3-Oxo-2-cinnamyloxyimino-propionsäure 2-Cinnamyloxyimino-3.3-dichlor-propionsäure 2-Cinnamyloxyimino-3-cyano-propionsäure 2-Cinnamyloxyimino-4-cyano-buttersäure 2-Cinnamyloxyimino-3-hydroxy-propionsäue 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)3-fluorpropionsäure 2-(3-Chlorcinnamyloxyimino)buttersäure 3-Fluor-2-(3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure 3-Hydroxy-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäure 3-Fluor-2-(3-phenylpropin-2-yloxyimino)propionsäure 2-(3-Phenylpropin-2-yloxyimino)buttersäure 2-[3-(3-Chlorphenyl)propin-2--yloxyimino)3-fluor- propionsäure

2-[3-(3-chlorphenyl)propin-2-yloxyiminoJbuttersäure 3-Fluor-2-[3-(3-methylphenyl)propin-2-yloxyiminoJ - propionsäure

2-[3-(3-Methylphenyl)propin-2-yloxyiminoJbuttersäure 3-Fluor-2-(2-phenoxypropoxyimino)propionsäure 2-(2-Phenoxypropoxyimino)buttersäure 2-(3.5-Di-tert. -butyl-4-hydroxycinnamyloxyimino) propionsäure 2-(2-n-Propoxycinnamyloxyimino)propionsäure

D 132) 2-(5-Chlor-3-methylcinnamyloxyimino)propionsäure D 133) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyiminoJ propionsäure D 134) 2-(4-Methoxycinnamyloxyimino)propionsäure D 135) 2-(3-Phenylpropoxyimino)octansäure D 136) 2- [3-(3-Chlorphenyl)propoxyiminoJpentansäure D 137) 2-[3-(3-Chlorphenyl)propoxyiminoJoctansäure D 138) 2- [5-(3-Chlorphenyl)pentyloxyiminoJbuttersäure D 139) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)propoxyiminoJbuttersäure D 140) 2- [3-(3-Trifluormethylphenyl)propoxyimino] buttersäure D 141) 2-(3-Methylcinnamyloxyimino)buttersäure D 142) 2-(3-Trifluormethylcinnamyloxyimino)buttersäure

sowie die jeweils zugehörigen freien Säuren bzw. physiologisch unbedenklichen Salze, Ester und Amide.

Als erfindungsgemäße herz- und kreislaufwirksame Zubereitungen kommen alle üblichen oralen und parenteralen Applikationsformen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Suppositorien etc.. Bevorzugt ist die orale Applikation, aber auch eine i. v. -Applikation ist denkbar, z. B. bei einer post-infarktischen Behandlung zur Verhinderung der Vergrößerung des Infarktherdes.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formeln I - IV soweit sie für die neue Indikation konfektioniert sind und insbesondere mit Anweisungen für ihre Verwendung versehen sind.

Zur Herstellung von Arneimitteln vermischt man den Wirkstoff mit festen oder flüssigen Trägerstoffen und bringt sie anschließend in die gewünschte Form. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher- olekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calcium-phosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale

Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls

Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermitteier und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Acetat- oder Tartrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie

Athylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) oder hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zuständen abhängen. Bei Menschen von ca. 70 kg Körpergewicht ist normalerweise von einer Dosis von 20 - 700 mg/Tag, vorzugsweise 100 - 400 mg/Tag in 1 - 4 Einzeldosen auszugehen. Jedoch können durchaus höhere Dosierungen angebracht oder bei lokaler Applikation geringere Mengen gerechtfertigt sein.