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Patent Searching and Data


Title:
ULIPRISTAL ACETATE PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATE THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/063859
Kind Code:
A1
Abstract:
Provided are an Ulipristal acetate (compound I) preparation method, a novel key intermediate (compound of formula IV) for preparing the Ulipristal acetate and preparation of the key intermediate. It has been surprisingly found in the present invention that the novel intermediate of formula IV facilitates the reaction with methyllithium or the methyl Grignard reagent; the protective group can be easily removed after the reaction, with fewer side reactions and simple intermediate treatment; the reagent used is readily available, with low cost and high yield; a compound of formula III is firstly prepared into an intermediate of formula IV, and the intermediate is then prepared into a compound of formula V; the total yield of the two steps is as high as 75%, with the product purity more than 98%. R in the formula is as defined in the specification.

Inventors:
LUO, Junzhi (Building 3, Xuhui Functional Materials Industrial ParkNo.237, Xitai Rd, Xuhui district, Shanghai 2, 200232, CN)
罗军芝 (中国上海市徐汇区喜泰路237号徐汇功能材料产业园3号楼, Shanghai 2, 200232, CN)
SUN, Yongqiang (No.168, Ligong RoadChangzhou, Jiangsu 4, 213004, CN)
孙永强 (中国江苏省常州市离宫路168号, Jiangsu 4, 213004, CN)
LUO, Xun (Building 3, Xuhui Functional Materials Industrial ParkNo.237, Xitai Rd, Xuhui district, Shanghai 2, 200232, CN)
罗讯 (中国上海市徐汇区喜泰路237号徐汇功能材料产业园3号楼, Shanghai 2, 200232, CN)
YAN, Yimin (No.168, Ligong RoadChangzhou, Jiangsu 4, 213004, CN)
Application Number:
CN2012/000952
Publication Date:
May 10, 2013
Filing Date:
July 12, 2012
Export Citation:
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Assignee:
CHANGZHOU SIYAO PHARM CO., LTD (YANG, JinghuaNo.168, Ligong Roa, Changzhou Jiangsu 4, 213004, CN)
常州市第四制药厂有限公司 (中国江苏省常州市离宫路168号, Jiangsu 4, 213004, CN)
UTOPHARM (SHANGHAI) CO., LTD (Building 3, Xuhui Functional Materials Industrial ParkNo.237, Xitai Rd, Xuhui district, Shanghai 2, 200232, CN)
上海优拓医药科技有限公司 (中国上海市徐汇区喜泰路237号徐汇功能材料产业园3号楼, Shanghai 2, 200232, CN)
LUO, Junzhi (Building 3, Xuhui Functional Materials Industrial ParkNo.237, Xitai Rd, Xuhui district, Shanghai 2, 200232, CN)
罗军芝 (中国上海市徐汇区喜泰路237号徐汇功能材料产业园3号楼, Shanghai 2, 200232, CN)
SUN, Yongqiang (No.168, Ligong RoadChangzhou, Jiangsu 4, 213004, CN)
孙永强 (中国江苏省常州市离宫路168号, Jiangsu 4, 213004, CN)
LUO, Xun (Building 3, Xuhui Functional Materials Industrial ParkNo.237, Xitai Rd, Xuhui district, Shanghai 2, 200232, CN)
International Classes:
C07J41/00; C07J21/00; C07J75/00
Domestic Patent References:
WO2001074840A22001-10-11
WO2004078709A22004-09-16
Foreign References:
US5929262A1999-07-27
CN101466723A2009-06-24
CN102516345A2012-06-27
US4954490A1990-09-04
US5929262A1999-07-27
CN007800219159A
Other References:
See also references of EP 2774933A4
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Claims:
权利要求书

一种制备式 I的醋酸乌利司他的方法, 其特征在于包括下列反应步骤:

其中, R为羟基保护基, 其选自 -CH (CH3) 0 、 -COR2或 2-四氢吡喃基, 所述的 R! R2各自独立选自 Crdo垸烃基或芳烃基; 式 V中的虚线表示双键在 5 ( 10)、 9 ( 11 ) 或者 4 (5)、 9 ( 10)位。

2、 根据权利要求 1所述的方法, 其特征在于包括下列步骤:

( 1)以式 II所示的 3,3- (亚乙二氧基 )-19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯 -3,17-二酮为原料, 以醇类为反应溶剂, 弱酸性条件下, 于 -10'C至室温条件下, 与氰基试剂反应, 选择性得到 式 III所示的 3,3-亚乙二氧基 -17|3-氰基 -17 羟基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯;

(2)式 III化合物在溶剂中, 酸性条件下, 与羟基保护基试剂反应得到式 IV化合物;

(3)式 IV化合物在溶剂中, 经与甲基化试剂反应, 接着在酸性条件下水解得到式 V 所示的 5 ( 10), 9 ( 11 ) -二烯 -3,20-二酮或 4 (5),9 ( 10) -二烯 -3,20-二酮或两者的混合物;

(4)在室温下, 在二氯甲烷中, 在对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的催化 下, 式 V化合物与乙二醇反应, 得到式 VI所示的 (3,3,20,20-双(亚乙二氧基) -17^羟基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯;

(5)式 VI化合物经过氧化氢环氧化得到式 VII所示的 3,3,20,20-双(亚乙二氧基) -Πα· 羟基 -5,10-环氧 -19-去甲孕甾 -9(11)-烯;

(6)式 VII化合物与 4- (Ν,Ν-二甲基氨基) 苯基溴化镁格氏试剂加成后得到式 VIII所 示的 3,3,20,20-双 (亚乙二氧基) -5α, 17 二羟基 -11/3-[4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -苯基 ]-19- 去甲孕甾 -9(11)-烯;

(7)式 VIII化合物在酸性条件下水解得到式 IX所示的 17^羟基 -11/H4- (Ν,Ν-二甲基 氨基) -苯基 ]-19-去甲孕甾 -4,9 (10) -二烯 -3,20-二酮;

(8)式 IX化合物在二氯甲垸中, 在 0-10°C下用冰醋酸、 高氯酸和醋酐作为乙酰化试剂 乙酰化反应得到式 I所示的醋酸乌利司他。

3、 根据权利要求 1一 2所述的方法, 其中式 III化合物与羟基保护基试剂反应后得到 式 IV化合物, 反应结束后不经分离直接将反应液用碱调 PH至中性或碱性, 然后与甲基 锂或甲基格氏试剂反应,反应结束后直接或经处理后在溶剂和酸性条件下水解得到式 V化 合物。

4、 一种式 IV所示的化合物:

及其光学异构体或消旋体; 其中, R如权利要求 1所述定义。

5、 根据权利要求 4所述的化合物, 其选自以下的化合物-

及其光学异构体或消旋体; 点线键为 R或 S构型或消旋体; R„ R2如权利要求 1所述 定义。

6、 根据权利要求 4或 5所述的化合物, 其选自以下的化合物: 其中, 点线键表示 R或 S构型或消旋体。

7、 一种制备权利要求 4所述的式 IV化合物的方法, 其特征在于包括由式 ΠΙ所示化 合物与羟基保护基试剂反应制得式 IV所示化合物的步骤:

8、 根据权利要求 7所述的方法, 其中所述的羟基保护基试剂选自酸酐、 酸、 酰氯、 2,3-二氢吡喃、 乙烯基醚; 优选乙烯基醚为乙烯基乙醚、 乙烯基正丙醚, 乙烯基正丁醚、 乙烯基异丁醚或乙烯基甲醚。

9、 一种制备式 V化合物的方法,

其中, 虚线表示双键在 5 ( 10)、 9 ( 11 ) 或者 4 (5)、 9 ( 10)位,

其特征在于包括由式 IV化合物与甲基化试剂反应后, 在酸性条件下水解制得式 V化 合物的步骤,

其中, 所述的式 IV化合物为光学异构体或消旋体; 所述的 R如权利要求 1所述定义。

10、 根据权利要求 2或 9所述的方法, 其中所述的甲基化试剂为甲基锂试剂或甲基格 氏试剂。

Description:
醋酸乌利司他的制备方法及其中间体

技术领域

本发明涉及医药, 具体涉及药物的制备方法, 尤其涉及一种抗孕激素和抗糖皮质激素 药物醋酸乌利司他新的制备方法, 并涉及新的关键中间体及其制各方法。 背景技术

醋酸乌利司他(Ulipristal acetate; 化合物 I; 化学名: 17^乙酰氧基-11]8- (4-1^^二甲 氨基苯基) _19_去甲孕 _ 4 , 9-二烯 -3,20-二酮) 是一种强效的抗孕激素和抗糖皮质激素药 物。 结构式如下-

醋酸乌利司他己在欧洲和美国获准上市, 用于无防护性生活或已知或怀疑避孕失败后 5天内使用, 是一种有效且安全的紧急避孕药。

相关报道制备醋酸乌利司他化合物的方法如下 :

1、 美国专利 US4954490方法, (见反应式 1),

该方法是以 3-甲氧基 -19-去甲孕 -1,3,5 ( 10), 17 (20) -四烯为起始原料, 依次经加 成, 氧化, 还原, 水解, 加成并消除, 氧化得到 17 羟基 -19-去甲孕留 -4,9-二婦 -3, 20-二 酮 (化合物 V2), 再经乙二醇缩合, 间氯过氧苯甲酸环氧化, 格式加成, 酸水解, 乙酰化 共十步反应得到醋酸乌利司他 (化合物 1), 并用甲醇^重结晶得到熔点为 118-121 °C的产 物。 因该方法步骤长, 而且起始原料不易得到, 反应条件复杂, 中间体产物需经柱层析纯 化, 总收率仅 0.62%, 成本髙, 所得产物不稳定不适合药用。 因而不适合工业化生产。

反应式 I:

2、 美国专利 US5929262公开了另一种制备醋酸乌利司他的方法 (见反应式 II) , 反应式 II:

该方法是以 3,3-亚乙二氧基 -17)8-氰基 -19-去甲孕 -5(10),9(11)-二烯 -17 醇 (化合物 III) 为起始原料, 先用二甲基氯甲基硅烷保护 羟基, 接着在低温 -70Ό下经与 DBB/Li 试剂反应后酸水解, 与乙二醇缩合反应得到双缩酮, 再经环氧反应, 格式反应, 酸水解反 应以及乙酰化反应得到目标物, 并依次经用异丙醇、 乙酸乙酯和乙醚结晶处理得到熔点为 183-185Ό的黄色产物。 该方法起始原料价格昂贵, 反应条件苛刻, 需要超低温且无水无氧 反应, 收率低 (总收率约 14%) 成本高, 因而也不适合工业化生产。

3、 世界专利 WO2004078709公开了一种制备方法 (见反应式 III) , 该方法以 Πα·羟 基 _19_去甲孕 _ 4 9(10) _二烯 _ 3 17 _二酮(化合物 V2 ) ,依次经乙酰化, 3-位羰基缩合,环氧, 格式加成, 酸水解得到目标物。 虽然步骤较短, 但起始原料是由化合物 VI在酸性条件下 水解制备得到, 总收率约 11.8% (从化合物 VI开始算), 实际反应步骤还更长, 收率更低, 成本更高, 不适合工业化生产。

该方法以 3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕 -5(10),9(11)-二烯 -17-酮(简称 3-缩酮,化合物 II) 为起始原料, 经乙炔加成后, 与苯次磺酰氯反应, 再经甲醇钠水解、酸水解、 乙二醇缩合、 环氧、格式反应、 酸水解及乙酰化反应共 9步反应得到目标物, 经异丙醇结晶后再在 70°C 下用乙醇和水加热 14h得到不含溶剂化物的晶体。 该方法使用危险性较大的乙炔及臭味重 的苯次磺酰氯, 尤其是苯次磺酰氯不稳定, 不易储藏, 分解产生的杂质参与反应导致收率 低, 而且苯次磺酰氯对环境污染大, 另外结晶时长时间高温加热会产生新的杂质, 该方法 总收率为 13.8%-15.8%, 成本高, 不适合工业化生产。

上述已有方法中, 方法 1、 2和 4均涉及到化合物 VI的制备, 而方法 3中的起始原料 亦由化合物 VI水解得到。 发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足 之处, 研究设计醋酸乌利司他的工业化 生产方法。

本发明提供了一种醋酸乌利司他的新的制备方 法, 并提供合成醋酸乌利司他的新的关 键中间体。

本发明方法以国内易得的 3-缩酮 (化合物 II) 为起始原料, 在溶剂中与氰基化试剂加 成反应高选择性得到 170-氰基物 (化合物 111), 将化合物 III 的 17^羟基保护, 得到化合 物 IV, IV与甲基锂或甲基格式试剂反应后经酸水解得 化合物 V, 化合物 V经对甲苯磺 酸及原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯催化下与乙 二醇反应得到 3,3,20,20-双 (亚乙二氧基) -17 羟基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯(化合物 VI),再经双氧水氧化得到 3,3,20,20-双(亚 乙二氧基) 羟基 -5,10-环氧 -19-去甲孕 -9(11)-烯 (化合物 VII), 然后经与 4- (Ν,Ν- 二甲基氨基) 苯基溴化镁格式试剂加成反应得到 3,3,20,20-双 (亚乙二氧基) -5α, Πο 羟基 -l l|S-[4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -苯基 ]-19-去甲孕甾 -9(11)-炼 (化合物 VIII), 再经酸性条 件下水解得到 17α·羟基- 11)8-[4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -苯基 ]-19-去甲孕甾 -4,9 ( 10) -二烯 -3,20- 二酮 (化合物 DO, 接着经与由醋酸, 高氯酸和醋酐组成的乙酰化试剂反应得到醋酸 乌利 司他 (化合物 1), 经用乙醇: 异丙醇 (0.5-1 :9) 重结晶制得醋酸乌利司他 (化合物 1), 反 应步骤如下:

其中, R为羟基保护基, 其选自 -CR 3 (R4) R 5 、 -COR 2 或 2-四氢吡喃基; 所述的 R 3 、 、 R 5 分别独立选自氢、 羟基、 卤素、 0 、 取代或未取代的 ^^烃基; 所述的 、 R 2 各自独立选自取代或未取代的 C r C 1() 烃基; 所述取代的取代基选自羟基、 卤素、 硝基或氨 基;

式 V中的虚线表示双键在 5 ( 10)、 9 ( 11 ) 或者 4 (5)、 9 ( 10)位。

优选地, 其中, R为羟基保护基, 其选自 -CH (CH 3 ) 0 、 -COR 2 或 2-四氢吡喃基, 所述的 R,、 R 2 各自独立选自 d-do垸烃基或芳烃基;

其中当 R为 -CH (CH 3 ) ORi、 -COR2或 2-四氢吡喃基,式 IV的化合物包括异构体新化 合物 IV1、 I

或为消旋体。

Ri. R 2 为上述所述定义。 点线键分别为 R或 S构型或消旋体。

优选地, 其选自以下的化合物-

点线键分别为 R或 S构型或消旋体。

具体的, 本发明方法包括下列步骤:

( 1)以 3,3- (亚乙二氧基) -19-去甲孕 -5(10),9(11)-二烯 -3,17-二酮 (简称 "3-缩酮") 为 原料, 以醇类为反应溶剂, 弱酸性条件下, 于 -10Ό至室温下, 与氰基试剂反应, 选择性得 到 170-氰基物化合物 III。 醇类溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇, 优选甲醇; 氰基化试剂选自 氰化钠、 氰化钾、 丙酮氰醇或氰化氢等氰化试剂, 优选氰化钠或氰化钾; 酸优选甲酸或冰 醋酸; 反应温度优选 -IO'C-25'C,反应原料与氰基化试剂摩尔比 1:1.1-1.5,反应时间 2-24h.

(2)化合物 III在溶剂中, 在酸性条件下, 与羟基保护基试剂反应得到化合物 IV。溶 剂选自二氯甲烷或氯仿等卤代烃类, 或 THF (四氢呋喃)、 乙醚或异丙醚等醚类, 优选二 氯甲垸、 THF或乙醚。 羟基保护基试剂选自三甲基硅锂、 三甲基氯硅院、 氯甲基二甲基氯 硅焼等硅垸化物, 或选自乙烯基乙醚、 乙烯基正丙醚、 乙烯基正丁醚或乙烯基甲醚等乙烯 基醚 CH2-CHOR,, 或选自醋酸酐或丙酸酐等羧酸酐, 或选自羧酸或酰氯等, 或选自 2,3- 二氢吡喃等, 优选乙烯基乙醚或 2,3-二氢吡喃; 酸选自对甲苯磺酸, 酸的量为化合物 III 的 0.1%o-5%W W; 反应温度 -20-50°C, 反应原料与羟基保护基试剂摩尔比 1:1.1-2, 反应时 间 0.5-24h。

(3)化合物 IV在溶剂中, 经与甲基化试剂反应, 接着在酸性条件下水解得到 5 ( 10), 9 ( 11 ) -二烯 -3,20-二酮化合物 VI或 4,9 ( 10) -二烯 -3,20-二酮化合物 V2或两者的混合物 式 V化合物, 反应溶剂选自乙醚、 异丙醚或 THF等醚类; 或选自二氯甲烷或氯仿的卤代 烃等, 优选乙醚、 THF或二氯甲烷; 甲基化试剂选自甲基锂或甲基格氏试剂,优选 甲基锂; 反应温度为 -30°C-回流温度下反应, 优选室温反应; 反应原料与甲基化试剂摩尔比 1:1.1-5, 优选 2-3当量; 反应时间 30分钟 -24h。 酸性条件下水解时的溶剂选自丙酮或丁酮; 或甲醇 或乙醇; 或乙醚、 THF、 乙二醇或二甲醚; 或乙酸乙酯或乙酸甲酯; 或二氯甲烷或氯仿; 优选丙酮、 甲醇、 THF或乙醚。

反应结束后加冰水淬灭, 然后直接加酸水解, 或者经用与水不混溶的溶剂萃取, 萃取 溶剂选自二氯甲烷、 氯仿等卤代烃, 或乙酸乙酯或乙酸甲酯等酯类溶剂, 或乙醚或异丙醚 等醚类, 或苯或甲苯等芳烃溶剂; 萃取后直接加酸水解, 或萃取液浓缩干后加水溶性溶剂 和酸水解。 酸水解时的酸选自硫酸、 盐酸、 硫酸氢钾或硫酸氢钠等无机酸, 或甲酸或冰醋 酸等有机酸, 优选 1-6N盐酸; 水解温度为 -40°C-100°C, 优选 25°C-50 C。

本发明人进一步发现,通过控制水解条件可以 使水解先大部分生成化合物 VI,然后慢 慢转化成更稳定的化合物 V2, 或者通过甲醇等溶剂结晶可以得到纯的化合物 V2。 实际水 解过程中, 通过控制不同水解条件, 如酸度, 温度或反应时间等, 水解产物 VI和 V2的比 例可以是任意的, 但都不影响下一步反应。 以乙烯基乙醚为保护基为例, 式 IV的化合物 与甲基锂或甲基格氏试剂加成后水解转化成亚 胺进一步水解成化合物 V (化合物 VI或化 合物 V2或者化合物 VI、 V2混合物),

此外, 在步骤 (3 ) 的实际反应过程, 式 IV化合物可以为单一异构体或者混合异构体 进行下一步反应, 优选混合异构体。

(4)化合物 V在室温下,对甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲 三甲酯催化下和乙二醇 反应, 得到 3,20-双缩酮化合物 VI, 溶剂优选二氯甲垸, 反应温度为 0°C-室温, 反应时间 为 l-8h。

(5)化合物 VI溶于二氯甲垸中, 碱性条件下, 加入氧化剂和全卤代丙酮室温下反应得 到化合物 VII。 碱选自吡啶, 磷酸氢二钾, 磷酸二氢钾, 磷酸氢二钠, 磷酸二氢钠等; 氧 化剂选自双氧水, 间氯过氧苯甲酸等, 优选双氧水; 反应温度 -10-1(TC。

(6) , 化合物 VII在 THF,氯化亚铜催化下与 4- (N,N-二甲基氨基)苯基溴化镁格氏试剂 加成后得到化合物 VIII, 反应原料与格氏试剂摩尔比 1:1.5-5,反应温度 -10-40'C, 反应时间

(7)化合物 VIII在二氯甲垸和稀酸中搅拌下水解得到化合 IX, 酸选自盐酸、 硫酸、 硫酸氢钠等无机酸, 优选为 0.2-4N HC1溶液, 反应温度 -10-50°C, 反应时间 l-5h。

(8)化合物 IX用冰醋酸、高氯酸或醋酐酰化反应得到醋酸 利司他(化合物 I:), 优选 高氯酸和醋酐中加入冰醋酸; 反应温度 -40-25Ό , 优选 -10-25Ό ; 冰醋酸的量占冰醋酸、 高 氯酸、 醋酐构成的乙酰化试剂体积的 1-50%V/V, 优选 10-15%V V, 冰醋酸的加入使得反 应在 0-25°C就能进行而没有副反应, 而文献 CN200780021915.9需在 -30-20 °C反应。

(9) 醋酸乌利司他粗品用乙醇和异丙醇 (0.5-1:9)结晶得到纯度 99%以上的醋酸乌利司 他 I。

上述方法中步骤 (2) 提供了制备醋酸乌利司他关键中间体式 IV化合物的制备方法。 上述方法中步骤(3)提供了制备醋酸乌利司他 一关键中间体式 V化合物的制备方法。 本发明制备关键中间体式 V化合物的一个优选方案是化合物 III与羟基保护基试剂反 应后得到式 IV化合物, 反应结束后不经分离直接将反应液用碱调 PH至 7-8,然后与甲基 锂或甲基格氏试剂反应,反应结束后直接或经 处理后在溶剂和酸性条件下水解得到化合物 V; 所述羟基保护基试剂选自酸酐、 酸或酰氯, 乙烯基乙醚、 乙烯基正丙醚, 乙烯基正丁 醚、 乙烯基异丁醚或者乙烯基甲醚等乙烯基醚; 或 2,3-二氢吡喃等。

本发明制备醋酸乌利司他的一个优选方案是由 化合物 VI不经分离出各中间体连续反 应得到醋酸乌利司他, 即步骤 (6) 至步骤 (9)一锅法高收率的制备得到目标物。 具体的 说环氧反应结束后, 环氧物经处理后浓缩到适当体积, 与格氏试剂反应后, 用氯化铵水溶 液淬灭后, 直接用酸调 PH至 1-2, 搅拌 1-2小时水解, 再用二氯甲垸萃取, 水洗, 无水硫 酸镁干燥, 过滤后直接用上述乙酰化试剂乙酰化得到目标 物醋酸乌利司他化合物 I。

本发明令人惊奇地发现, 式 IV的中间体更有利于与甲基锂或甲基格式试剂 应, 反 应条件温和, 反应后保护基容易离去, 副反应少, 后处理简单, 收率高, 所用试剂价格便 宜, 成本低。 例如, 步骤 (2)的 17^羟基的保护试剂选自乙烯基乙醚或 2,3-二氢吡喃时由式 III化合物经式 IV中间体制得式 V化合物, 两步收率达 70-75%, 产物纯度 98%以上。 显 然, 式 IV化合物是合成醋酸乌利司他关键的关键中间 , 并构成本发明重要的一部分。

利用本发明的醋酸乌利司他合成中的新的关键 中间体式 IV化合物, 3,20-双缩酮 (化 合物 VI) 收率高,自化合物 II到化合物 VI收率可达约 68%, 成本低。

显然本发明路线短, 共 8步反应, 而且反应条件温和, 更容易进行, 总收率约 25-27% 左右。 而实际操作中化合物 IV可以不用分离出来, 且步骤 (6) 至步骤 (9) 一锅法高收 率的制备得到醋酸乌利司他, 因而实际反应中该路线只需制得三个中间体: 化合物 III,化 合物 V和化合物 VI, 这样操作更简便, 宜于产业化。

本发明还提供了纯化醋酸乌利司他的方法, 即将粗品用 5-20 倍量的乙醇: 异丙醇 (0.5-1 :9)加热溶解冷却至 0-25°C析晶纯化后得到纯度 99%以上的产品。

本发明路线短, 反应条件温和, 方法简单, 所用试剂便宜易得, 收率高, 产物纯度高, 成本低廉, 易于产业化, 具有极高的工业应用价值。 具体实施方式

以下实施例是用来说明本发明, 而不是限制本发明。 HNMR是 Varian INOVA-400核磁共振仪测试,

单晶测试是用 Bruker SMART APEX-II单晶 X射线衍射仪; 测试条件: CuKa辐射, 石墨单色器, 单导管直径 φ= 0.50mm, 晶体与 CCD探测器距离 d= 60.3mm, 管压 40kV, 管流 30mA, 扫描方式: Φ/w扫描。 实施例 1、 3,3-亚乙二氧基 -170-氰基 -17α·羟基 -19-去甲孕留 -5(10),9(11)-二烯 (化合物 III) 制备- 将 3-缩酮(2.0kg, 6.37mol) 甲醇(12L)和氰化钠 (343g,7.0mol)和冰醋酸 (440ml) 加入反应瓶中, 于室温下搅拌反应过夜, 然后倒入 24L冰水中,搅拌 30分钟过滤, 滤饼水 洗三次, 烘干得到白色粉末 2.06kg,mp:176-178°C (分解), 收率 95%, HPLC纯度 98%以 上。

MS: 342(M+1)

单晶测试表明其绝对构型如下:

III

实施例 2、 Πα-[ (±)1-(1-乙氧基)乙基] 氧基 -17/3-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯的制备:

将实施例 1得到的化合物 III (2.0kg,5.87mol)、 THF ( 14L) 以及对甲苯磺酸 (12.0g, 70mmol)加入反应瓶中, 冰水冷却下, 室温下加乙烯基乙醚(668ml, 7.04mol), 保温搅拌 4h, 加入三乙胺 (15ml), 搅拌 10分钟, 水相用二氯甲烷萃取, 合并水洗, 无水硫酸镁干 燥, 减压浓缩处理得到浅黄色或无色油状物 2.43kg, 收率定量 (即收率 100% )。

上述油状物 TLC (展开剂乙酸乙酯: 石油醚 =1:5) 显示两个化合物, 经低温冷冻有固 体析出, 用 10倍量乙酸乙酯石油醚(1:2)结晶得到大部分为 极性大的产物, HPLC>90%。 取少量混合物经柱层析 (300-400目硅胶) 分离得到 IV1 (极性小的)和 IV2 (极性大的)。

化合物 IV1 , 浅黄色油状物: MS: 315(M+1) , 651 (2M+Na); 1HNMR (CDC1 3 ): 0.96(d,3H)), 1.20(t,3H), 1.24-1.34.(m),l .37(d,3H)l .44-1.50(m, 1 H), 1.52(s, 1 H), 1.75- 1.97(m,8H), 2.14-2.22(m), 2.28(s,2H), 2.50-2.70(m), 3.46-3.60(m), 4.0(s,4H), 5.10(q,lH), 5.60(d, 1H)。

化合物 IV2, 白色结晶, 熔点: 131-134'C : MS: 315(M+1), 651 (2M+Na); 1HNMR (CDC1 3 ) : 0.97(d,3H)), 1.26(t,3H), 1.33(d,3H), 1.45-1.49(m), 1.52(s,lH), 1.77-1.97(m,8H), 2.13-2.28 (m,6H), 2.52 (d,lH), 2.77(d,lH), 3.55-3.74(m,2H), 3.98(s,4H), 5.02(q,lH), 5.59(d, 1H)。 实施例 3、 ΙΊα-[ (±)1-(1-乙氧基)乙基] 氧基 -17/3-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯的制备:

将实施例 1得到的化合物 III (50.0g,0.147mol)、 二氯甲烷 (500ml) 以及对甲苯磺酸 (0.3g,1.74mmol)加入反应瓶中, 冰水冷却下, 室温下加乙烯基乙醚(17ml,0.18mol), 保 温搅拌 4h, 反应结束后同样处理得到浅黄色油状物 17OH[ (±)1-(1-乙氧基)乙基] -17|8-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯 60.7g,收率定量。 TLC显示两个化合物。 结 构确认结果同实施例 2。 实施例 4、 Πα-[ (±)1-(1-正丙氧基)乙基] 氧基 -17/3-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯的制备:

改用乙烯基正丙基醚反应, 同实施例 3处理得到浅黄色油状物, 收率定量。 TLC显示 两个化合物。

MS:324(M-OCH(OC 3 H 7 )CH 3 ),368(M-OC 3 H 7 ),450(M+Na),877(2M+Na) 实施例 5、 Πα-[ (±)1-(1-正丁氧基)乙基] 氧基 -17/3-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯的制备:

改用乙烯基正丁基醚反应, 同实施例 3处理得到浅黄色油状物, 收率定量的。 TLC显 示两个化合物。

MS:324(M-OCH(OC 4 H 9 )CH 3 ),368(M-OC 4 H 9 ),464(M+Na),905(2M+Na) 实施例 6、 Πο (±)1-(1-异丁氧基)乙基] 氧基 -17|8-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯的制备:

改用乙烯基异丁基醚反应, 同实施例 3处理得到浅黄色油状物, 收率定量。 TLC显示 两个化合物。

MS:324(M-OCH(OC 4 H9)CH3),368(M-OC4H 9 ),464(M+Na),905(2M+Na) 实施例 7、 Πα-[ (±) (四氢吡喃 -2,-基) ] 氧基 -17/3-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯的制备- 改用 2,3-二氢吡喃反应, 同实施例 3处理得到浅黄色油状物, 收率定量的。 TLC显示 两个化合物。

MS:426(M+1),873(2M+Na) 实施例 8、 化合物 V的制备

将 17QH[ (±)1-(1-乙氧基)乙基] 氧基 -170-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -5(10),9(11)-雌甾二烯 ( 12.0g,29mmol)、 无水 THF ( 120ml) 加入反应瓶中, 冰水冷却下, 于 O-10'C滴加 1.0M 甲基锂 2-甲基四氢呋喃溶液 (58ml,58mmol), 加毕, 0-10°C保温搅拌 4h, 加入水 50ml, 搅拌 10分钟, 分出有机相, 水相用乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 减压浓缩干后, 加入甲 醇 50ml和 2N HC1溶液, 25°C下搅拌 2h,倒入冰水中, 分出有机相, 水相乙酸乙酯萃取, 合并, 干燥, 过滤, 减压浓缩得到浅黄色粉末 6.6g, mp:184-188°C, 收率约 73%。 TLC (展 开剂乙酸乙酯: 石油醚 =1:2) 显示两个化合物。

产物以乙酸乙酯: 石油醚 =1:5为洗脱剂, 经柱层析分离得到 VI (极性小的)和 V2 (极 性大的) ,并经 5倍量乙酸乙酯结晶得到分析用样品。

化合物 VI, 浅黄色粉末, MP:196-200°C。

MS: 315(M+1); !HNMR (CDC1 3 ) : 0.71 (s,3H), 1.28-1.48(m,2H), 1.64 (m,lH), 1.75-1.81 (dd,lH), 1.89-2.02 (m,5H), 2.22 -2.24(br,lH), 2.27(s,3H), 2.45-2.53 (m,3H), 2.67-2.80(m,3H), 2.80(s,lH), 2.86(brs,2H), 5.62(d, 1H)

单晶测试表明其绝对构型如下:

化合物 V2, 浅黄色粉末, MP:197-202°C MS: 315(M+1); !HNMR ( CDC1 3 ) : 0.87(s,3H), 1.34-1.46(m,2H), 1.48-1.53(m,lH), 1.59-1.66(m,lH), 1.83-1.96 (m,4H), 2.10(dt,lH), 2.26-2.30 (s,3H,m,lH), 2.2-2.56(m,5H), 2.73(dt,lH), 2.81-2.91(m,3H), 5.67(s, 1H)

单晶测试表明其绝对构型如下-

实施例 9、 化合物 V的制备

将 17 [ (±)1-(1-乙氧基)乙基] 氧基 -17|8-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -5(10),9(11)-雌甾二烯 ( 10.0g,24.2mmol)、 无水 THF ( 100ml)加入反应瓶中, 冰水冷却下, 于 0-10°C滴加 1.0M 甲基锂 2-甲基四氢呋喃溶液 (48.4ml,48.4mmol), 加毕, 保温搅拌 4h, 加入 4N HC1溶液 10ml, 搅拌 30分钟, 静置, 分出有机相, 水相乙酸乙酯萃取, 合并, 干燥后减压浓缩, 经乙酸乙酯和石油醚结晶得到浅黄色粉末 5.4g, mp:185-188°C, 收率约 71%。

换用 1.6M的甲基锂乙醚溶液反应, 得到类似结果。 实施例 10、 化合物 V的制备

方法同实施例 9,将溶剂改用无水乙醚和 1.6M的甲基锂乙醚溶液反应,得到同样的结 果, 收率 74%。 实施例 11、 化合物 V的制备

原料 17o (±)1-(1-乙氧基)乙基] 氧基 -17jS-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -5(10),9(11)-雌甾二烯 (4.0g, 9.68mmol),将甲基锂改用新鲜制备的甲基格式试 剂反应, 加毕, 保温搅拌 2h, 反 应结束后同实施例 9处理得到浅黄色粉末 2.1g, 收率约 68%。 实施例 12、 化合物 V的制备

将原料换用 17o (±)1-(1-正丙氧基)乙基] 氧基 -170-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯 (8.0g, 18.7mmol), 同实施例 9操作, 得到浅黄色粉末 4.0g, 收率 70%。 实施例 13、 化合物 V的制备

将原料换用 17 [ (±)1-(1-正丁氧基)乙基] 氧基 -170-氰基 -3,3-亚乙二氧基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯(10.0&22.711∞101), 同实施例 9操作, 得到浅黄色粉末 4.7g, 收率 67%。 实施例 14、 化合物 V的制备

将原料换用实施例 7所制备化合物 (213g,50.1mmol), 同实施例 9操作, 得到浅黄色粉 末 11.2g, 收率约 72%。 实施例 15、 化合物 V2的制备:

将 Πα-Ι (±)1-(1-乙氧基)乙基] 氧基 -170-氰基 -3,3-乙二氧 -5(10),9(11)-雌甾二烯 (50.0g,0.121mol),乙醚(500ml),于 0-10'C滴加 1.6M甲基锂乙醚溶液(380ml,0.61mol), 加毕, 室温搅拌 4h, 倒入冰水中, 分出有机相, 水相用乙酸乙酯萃取到无产物, 合并有机 相, 水洗一次, 干燥, 过滤浓缩至恒重约 58g, 加入 20倍量丙酮, 加入 4N HC1溶液 80ml, 25'C搅拌 8h, 倒入 5倍量冰水中, 用二氯甲垸萃取至无产物, 合并有机相, 饱和碳酸氢钠 水溶液和水各洗一次, 干燥, 过滤浓縮至干, 加入乙酸乙酯 50 ml, 冷却, 搅拌 30分钟, 过滤得到浅黄色固体 27.4g, mp:195-199'C,收率约 72%。TLC显示为化合物 V2,HPLC98%。 实施例 16、 化合物 V的制备:

将化合物 III ( 1.5kg,4.40mol)、 THF (7.5L) 以及对甲苯磺酸(5g)加入反应瓶中, 室 温下加乙烯基乙醚(632ml,6.6mol),保温搅拌 3h, 然后冷却至 0'C,用三乙胺将反应液 PH 调至中性, 于 0-10°C滴加 1.6M甲基锂乙醚溶液 (8.0L,12.8mol), 加毕, 保温搅拌 8h, 缓 慢滴加 2N HC1溶液 300ml, 25°C搅拌 4h,静置,分出有机相,水相乙酸乙酯萃取 600ml*6, 合并, 水洗, 干燥后减压浓缩恒重, 经 5倍量乙酸乙酯加热溶解, 冷却结晶得到浅黄色粉 末 1036g, mp:183-187°C , 收率约 75%,HPLC显示 VI约 15%, V2约占 83%。 实施例 17、 3,3,20,20-双 (亚乙二氧基) -17ο羟基 -19-去甲孕甾 -5(10),9(11)-二烯 (化合物 VI) 的制备:

将化合物 V(1035g, 3.30mol)、 二氯甲烷(11L)、 乙二醇 (1000ml, 17.9mol)、 原甲酸三 甲酯 (1400ml,8.4mol)加入反应釜中, 然后于 25'C下加入对甲苯磺酸 (30g,0.15mol), 于 室温反应 5h原料消失后, 将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中 (5kg) ,搅拌 30分钟, 水 相用二氯甲垸萃取至无产物 2L*2次, 合并有机相, 水洗一次, 有机相无水硫酸镁干燥, 加入吡啶 10ml,40'C减压浓縮至无二氯甲垸, 加入甲醇 600m冷却 0-10'C, 搅拌 30分钟, 过滤, 烘干得到 1192g,收率 90%。 实施例 18、 3,3,20,20-双(亚乙二氧基) -17α·羟基 -50 0α·环氧 -19-去甲孕留 -9(11)-烯(化合 物 VII) 的制备:

将化合物 VI( 1190g, 2.96mol ),二氯甲烷( 12L ),吡啶( 20ml )、三水六氟丙酮( 270mU .93 mol),冷却至 0-5°C,缓慢滴加 50%双氧水(970ml,20mol),于 -5-5°C反应 3-4h原料消失后, 分出有机相, 水相用二氯甲烷萃取两次合并, 用 10%硫代硫酸钠水溶液(500ml) 洗涤一 次, 有机相水洗至中性 (500ml*2 ), 无水硫酸镁干燥, 减压浓縮至恒重约 1310g (理论 US g Sc Oa "环氧物: 5j5,10/3环氧物 =8:2, (HPLC检测)产物无需纯化即可投入下一步反 应。 实施例 19、 3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-5α, 17α·二羟基 -ll/S-[4-(N,N-二甲基氨基) -苯基 ]-19- 去甲孕甾 -9(11)-烯 (化合物 VIII) 的制备:

将 Mg ( 165g,6.87mol)、 1,2-二溴乙垸 (2ml) 和 THF (200ml) 加入三口烧瓶, 滴加 4-溴 -Ν,Ν-二甲基苯胺 (1380g,6.9mol)和 THF(3000ml),加热引发反应后保持 40-50'C下滴加, 加毕, 于 40-50°C搅拌反应 3h 得到灰黑色格氏试剂, 冷却至 25'C, 加入氯化亚铜 (43g,0.44mol),冷却下滴加实施例二十所制备环氧 物 (约含 5 10ο^环氧物 2.3mol)的二氯 甲烷 (4L) 溶液, 保持温度 10-20'C, 加毕保温搅拌 2h,倒入冰的 3000ml饱和的 NH 4 C1水 溶液中, 搅拌 10分钟, 分出有机相, 水相用二氯甲烷萃取 2000ml*5次, 有机相合并水洗 3次, 无水硫酸镁干燥, 减压浓缩至泡沫状, 加入乙酸乙酯 800ml, 70'C加热 10分钟, 冷 却至 IO-20'C搅拌 30分钟, 过滤, 乙酸乙酯洗涤两次, 烘干得到近白色粉末 957g,两步收 率 60%, mp:230-234。C, HPLC>95%。 实施例 20、 17 羟基 -11(8-[4- (Ν,Ν-二甲基氨基) -苯基 ]-19-去甲孕甾 -4,9 ( 10) -二烯 -3,20- 二酮 (化合物 IX) 的制备:

将实施例 21得到化合物 VΠI(950g,1.76mol)、2N HCl(4000ml)溶液加入反应瓶中,25°C 下搅拌 2h, TLC检测原料消失后, 用二氯甲烷萃取 5次 3000ml*2, 1000ml*3,合并,依次用 饱和碳酸氢钠水溶液, 水各洗一次, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 浓縮至约 3000ml备用。 实施例 21 , 醋酸乌利司他 (I) 的制备:

将实施例 22得到化合物 IX的二氯甲垸溶液、 冰醋酸(200ml,3.50mol)加入反应瓶中, 冰水冷却至 -10°C, 加入 70%高氯酸(237ml, 3.92mol), 然后搅拌下于 -0-10'C下滴加醋酐 ( 1400ml, 14.9mol), 保温搅拌 lh-2h后, 加入冰水 3kg,分出有机相, 水相用二氯甲垸萃 取 6次 500ml*6,合并,依次用 800ml饱和碳酸氢钠水溶液, 800ml水各洗一次, 无水硫酸镁 干燥, 过滤, 减压浓缩至恒重, 加入异丙醇 800ml,搅拌 30分钟, 过滤 60Ό烘干得到浅黄 色固体 790g, 再用 8000ml异丙醇: 乙醇 (95:5) 加热溶解, 1%活性炭脱色过滤, 冷却至 10'C搅拌 lh,过滤, 60Ό烘干得到浅黄色结晶 586g, mp:151-153,结构确认为醋酸乌利司他, 收率约 70%; HPLC>99%o 实施例 22, 醋酸乌利司他 (I) 的制备:

将式 VI的 3,20-双缩酮 (100g, 0.25mol),二氯甲烷(1L), 吡啶 (5ml)、 三水六氟丙 酮(20ml,143mmol),冷却至 -10-0°C, 滴加 50%双氧水(70ml,1.44mol), 于 -5-5°C反应 2-3h 原料消失后,分出有机相,水相用二氯甲垸萃 取两次合并,用 10%硫代硫酸钠水溶液(10ml) 洗涤一次,有机相水洗两次(50ml*2),无水硫 镁干燥,过滤,减压浓缩至恒重约 200ml。

将 Mg(9.6g,0.4mol)、 1,2-二溴乙垸 (lml)和 THF (50ml)加入三口烧瓶, 滴加 4-溴 -N,N- 二甲基苯胺 (71g,0.35mol)和 THF(200ml)溶液,加热引发反应后保持回流下滴 , 加毕, 于 50-60Ό搅拌反应 3h得到格氏试剂, 冷却至 25°C, 加入氯化亚铜(3g,30mmol),25°C搅拌 30分钟后, 冷却下滴加上述环氧化物的二氯甲垸溶液, 保持温度 IO-20'C , 加毕保温搅拌 2h,倒入冰的 500ml饱和的 N C1水溶液中, 搅拌 10分钟, 分出有机相, 水相用二氯甲垸 萃取 400ml*5次, 有机相合并,加入 1000ml2NHCl溶液。 于 25°C下搅拌 2h,分出有机相, 水相用二氯甲垸萃取 200ml*3,合并有机相, 依次用饱和碳酸氢钠水溶液, 水各洗一次, 无 水硫酸镁干燥, 过滤, 滤液转入反应瓶中, 加入冰醋酸(18ml,315mmol), 冷却至 -10-0°C , 加入 70%高氯酸 (24ml,295mmol), 然后搅拌下于 -10-0°C滴加醋酑 ( 140mU.49mol), 保 温搅拌 30分钟后, 水相用二氯甲垸萃取两次 200ml*3,合并,依次用饱和碳酸氢钠水溶液, 水各洗一次,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓 缩至干约 110g,经用 10倍量异丙醇:乙醇 (95:5) 重结晶得到浅黄色结晶 6L2g, mp:145-148°C ;收率 52%, HPLC>97%。产物再次用异丙醇: 乙醇(95:5)重结晶, 60。C烘干得到浅黄色结晶的产物 46.0g,mp:152-155'C,结构确认为醋 酸乌利司他, 收率 75%, HPLC>99%。