CORPÓREAS

CAMPO DA INVENÇÃO

[01] A presente patente de invenção descreve uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas. Mais especificamente compreende um portal de acesso único que permite a introdução de instrumental endoscópico e administração de substância terapêutica aerossolizada por ultrassom em espaço intracavitário e/ou intraperitoneal e/ou órgãos, através de infusão contínua e/ou em pulsos, com possibilidade de modulação do tamanho das partículas durante o procedimento e modificação das propriedades físicas da substância terapêutica, tal como carregamento elétrico e aquecimento. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[02] A carcinomatose peritoneal é considerada uma doença neoplásica avançada. A esses pacientes são reservados tratamentos que pouco alteram o desfecho fatal. Nos últimos 20 anos, a abordagem terapêutica dessa condição tem sofrido alterações importantes. O melhor entendimento da condição como parte do processo de disseminação neoplásica e uma doença limitada a um único “órgão"- o peritônio- mudou o panorama de tratamento dessa patologia. Esse novo conceito, desenvolvido a partir dos estudos do Dr. Paul H. Sugarbaker, conduziu a rumos diferentes a abordagem de pacientes com carcinomatose peritoneal em neoplasias do trato gastrointestinal, ginecológicas e primarias do peritônio. A associação de citorredução cirúrgica e aplicação de quimioterapia intra-peritoneal se tornam o ponto chave na tentativa de controle da patologia. O uso da quimioterapia intraperitoneal (QIP) surge nesse cenário como um dos pilares nessa nova terapia. A aplicação direta do quimíoterápico no espaço intraperitoneal tem demostrado resultados superiores à quimioterapia sistêmica quando se avalia características como: concentração da droga no espaço peritoneal, penetração nas metástases peritoneais e na toxicidade da quimioterapia. O contato direto do quimíoterápico no espaço peritoneal com os nódulos metastáticos apresentam uma bioatividade superior sobre os tumores quando comparável a atuação da quimioterapia sistêmica, demostrando vantagem na aplicação intraperitoneal no tratamento da carcinomatose.

[03] Na quimioterapia intraperitoneal, o espaço peritoneal é banhado por soluções líquidas carreando o agente quimioterápico. No entanto, essa forma de aplicação apresenta limitações na distribuição homogênea na cavidade e na capacidade de penetração tecidual.

[04] Como uma alternativa ao método comum de aplicação da quimioterapia intra-abdominal, o estado da técnica descreve uma nova modalidade de aplicação denominada PIPAC ( Pressurized Intraperitoneal aerosol chemotherapy), onde a solução quimioterápica é aerossolizada, de forma a potencializar os efeitos de distribuição e de profundidade da penetração do agente quimíoterápico no tecido em virtude do aerossol assumir as características físicas, comportamento e distribuição de um gás e a geração de pressão do pneumoperitônio [Nadiradze G, Giger-Pabst U, Zieren J, Strumberg D, Solass W, Reymond MA. Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (PI PAG) with low-dose Cisplatin and Doxorubicin in gastric peritoneal metastasis. J Gastrointest Surg. 2016;20(2):367-73]. A pressão intraperitoneal modifica a chamada permeabilidade peritoneal, alterando as forças hidrostáticas no tecido, dobrando a concentração de substâncias intraperitoneais no espaço extracelular e aumentando em cinco vezes a condutividade hidráulica do fluido, levando-o ao núcleo das metástases peritoneais [Zakaria el-R, Lofthouse J, Flessner MF. In vivo hydraulic conductivity of muscle: effects of hydrostatic pressure. Am J Physiol. 1997;273(6 Pt 2):H2774-82.] e [Zakaria ER, Lofthouse J, Flessner MF. In vivo effects of hydrostatic pressure on interstítium of abdominal wall muscle. Am J Physiol. 1999;276(2 Pt 2):H517-29.]. Isso consolida o conceito de pneumoperitônio terapêutico como um mecanismo superior a todas as outras modalidades de liberação de quimioterapia intraperitoneal até o momento [Seitenfus, Rafael, et al. Quimioterapia Aerossolizada e Pressurizada Intraperitoneal (PIPAC) por monoportal: aplicação alternativa no controle das metástases peritoneais. Rev. Col. Bras. Cir. voi.45 no.4 Rio de Janeiro, Epub Aug 20, 2018.].

[05] No entanto, dados publicados recentemente mostram que a distribuição espacial dos medicamentos em toda a cavidade abdominal, com base na atual tecnologia PIPAC-MIP®, onde é utilizada uma bomba de microínjeção, não é tão homogênea quanto o esperado [Khosrawipour, V.; Khosrawipour, T.; Diaz-Carballo, D.; Förster, E.; Zieren, J.; Giger-Pabst, U. Ann. Surg. Oncol. 2016, 23, 1220- 1224.doÍ:10.1245/sl 0434-015-4954-9], [Khosrawipour, V.;

Khosrawipour, T.; Kern, A. J. P.; Osma, A,; Kabakci, B.; Diaz-Carballo, D.; Förster, E.; Zieren, J.; Fakhrian, K. J. Câncer Res. Clin. Oncol.2016, 142, 2275-2280. doi:10.1007/s00432-016-2234-0], [Khosrawipour, V.; Khosrawipour, T.; Falkenstein, T. A.; Diaz-Carballo, D.; Förster, E.; Osma, A.; Adamietz, l. A.; Zieren, J.; Fakhrian, K. Anticancer Res.2016, 36, 4595-4600. doi:10.21873/anticanres.11008], [Khosrawipour, V.; Diaz-Carballo, D,; Ali-Haydar, A.; Khosrawipour, T.; Falkenstein, T. A.; Wu, D.; Zieren, J.; Giger-Pabst, U. World J. Surg. Oncol. 2017, 75, 43. doi:10.1186/s12957-017- 1109-4], [Gõhler, D.; Khosrawipour, V.; Khosrawipour, T.; Diaz-Carballo, D.; Falkenstein, T. A.; Zieren, J.; Stintz, M.; Giger-Pabst, U. Surg. Endosc.2017, 31, 1778-1784. doi:10.1007/s00464-016-5174-5] e [ Bellendorf, A.; Khosrawipour, V.; Khosrawipour, T.; Siebigteroth, S.; Cohnen, J.; Díaz-Carballo, D.; Bockisch, A.; Zieren, J.; Giger-Pabst, U. Surg , Endosc. 2017. doi:10.1007/s00464-017-5652-4]. A penetração de profundidade no tecido analisado bem como a peritoneografia cintilográfíca mostrou pontos de acesso no lado oposto da saída do bico do MIP® e regiões insuficientemente abastecidas, como áreas laterais ao jato do aerossol. A falta de homogeneidade na deposição de drogas é atribuída a distribuição do tamanho da gota e a cinética da gota do aerossol gerado pelo MIP® [Gõhler, D.; Khosrawipour, V.; Khosrawipour, T.; Diaz-Carballo, D.; Falkenstein, T. A.; Zieren, J.; Stintz, M.; Giger-Pabst, U. Surg. Endosc. 2017, 31, 1778-1784. doi;10.1007/s00464-016-5174-5]. Análises granulométricas de o aerossol MIP® por espectrometria de dif ração a laser mostrou que cerca de 97,5% em volume do aerossol é composto por gotículas entre 3-200 μm com um tamanho de gota modal ponderado por volume de «25 μm. Tais gotículas são depositadas imediatamente no lado oposto da saída do bico devido à sedimentação gravitacional e impactação inercial. Assim, Gõhler et al. [Gõhler, D.; Khosrawipour, V.; Khosrawipour, T.; Diaz-Carballo, D.; Falkenstein, T. A.; Zieren, J.; Stintz, M.; Giger-Pabst, U. Surg. Endosc. 2017, 31, 1778-1784. doi:10.1007/s00464-016-5174-5] concluíram que a fração de gotículas grossas com base na atual tecnologia PIPAC-MIP é muito grande para fornecer uma distribuição homogênea de medicamentos.

[06] A administração de fluidos aerossolizados em cavidades corporais pode ser realizada através da plataforma monoportal multifuncional, descrita no documento BR102018075741, na qual é previsto um portal de acesso único para o acesso instrumental endoscópico e a aplicação de soluções líquidas aerossolizadas e pressurizadas em qualquer espaço intracavitário ou intraperitoneal, bem como a realização de biópsia e visualização da cavidade abdominal, mediante associação de um obturador e um dispositivo de aerossolização que gera gotículas com diâmetro abaixo de 150μm.

[07] KAKCHEKEEVA [Kakchekeeva, Tinatin, et al. In Vivo Feasibility of Electrostatic Precipitation as an Adjunct to Pressurízed Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (ePIPAC). Ann Surg Oncol, 2016. DOI 10.1245/s10434-016-5108-4] compara a técnica PIPAC com a e-PIPAC que compreende o carregamento eletrostático das partículas aerossolizadas. Nesta técnica, a solução terapêutica aerossolizada injetada no espaço intraperitoneal é carregada eletrostatícamente por um eletrodo posicionado na cavidade abdominal do paciente que emite uma corrente de elétrons, resultando na criação de íons gasosos negativos. Os íons de gás colidem com o material particulado, transmitindo a carga negativa. Um eletrodo de retorno confere uma carga positiva fraca na cavidade abdominal, o que resulta na atração eletrostática das partículas de aerossol carregadas negativamente nas superfícies do tecido do peritônio. Conforme testes realizados com porcos, o ePIPAC melhorou a captação de duas substâncias marcadoras no tecido peritoneal, com potencial para permitir uma absorção mais eficiente da droga e redução do tempo de aplicação.

[08] Mais recentemente, é descrita a tecnologia HINAT (Hyperthermic Intracavitary Nanoaerosol Therapy), detalhada no documento DE1 0201620231 6, que se baseia na geração extra-cavitária de uma earga hipertérmica e unipolar composta por gotículas de tamanho nanométrico fornecidas à cavidade abdominal através de uma porta de acesso intracavitário, tal como trocarte ou agulha de Veres.

[09] Conforme descrito por Gõhler [Gõhler, Daniel, et al. Hyperthermic intracavitary nanoaerosol therapy (HINAT) as an improved approach for pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC): Technical descriptíon, experimental validation and first proof of concept. Beilstein J. Nanotechnol. 2017, 8, 2729-2740. doi:10.3762/bjnano.8.272], o aquecimento do aerossol à uma temperatura entre 41 e 43°C provoca o aumento da taxa de fluxo devido à diminuição da viscosidade dinâmica, densidade e tensão da superfície do líquido, sendo relatados aumento da penetração do medicamento devido à redução da pressão intra-tumoral e aumento da deposição de medicamentos devido à melhoria das condições termoforéticas. A análise da peritoneografia cintílográfica (SPG) e análise de profundidade de penetração multilocal no tecido (ITP) realizada em porcos post-mortem revelou uma deposição quase uniforme de gotículas em todo o peritônio pós-morte e uma penetração mais profunda da droga com menor variação local quando comparado com a abordagem PIPAC-MIP.

[010] O documento DE102017006185 descreve um dispositivo para a introdução dirigida de uma substância em uma cavidade do corpo, dito dispositivo que apresenta um primeiro trocarte para insuflar um gás na cavidade e pelo menos um segundo trocarte conectado a um reservatório de substância e extremidade distai dotada de um bocal para a atomização da substância. As respectivas extremidades proximais dos pelo menos dois trocartes são conectadas fluidamente umas ás outras através de uma respectiva linha de gás, formando uma circulação fechada e fornecendo um circuito de circulação para uma mistura de gás e substância de insuflação.

[011] Mais recentemente, o estado da técnica descreve transdutores que podem ser aplicados em um atomizador de líquido para gerar uma fina névoa, tal como revelado nos documentos US4153201 e US3861852, nos quais é previsto um par de amplificadores ultrassónicos de comprimento de um quarto de onda e um elemento de acionamento ensanduichado entre os amplificadores, e uma segunda seção de amplificação escalonada em metade do comprimento de onda que se prolonga a partir de uma extremidade da primeira seção e tem uma frequência de ressonância teórica igual à frequência de ressonância real da primeira secção. Quando usado como um atomizador líquido, a porção de pequeno diâmetro da seção de amplificação escalonada, que possui uma ponta flangeada, fornece uma superfície de atomização de área aumentada. Estes bicos de atomização ultrassónico são conectados a um gerador de ultrassom, tal como descrito no documento US9242263, que incluí um amplificador para a emissão de um sinal de acionamento para o bico de atomização ultrassónico e um microcontrolador, acoplado ao amplificador, para controlar uma potência de saída do amplificador.

[012] Em que pese as inúmeras modalidades de liberação de quimioterapia intraperitoneal (hipertermia, carregamento elétrico de substância terapêutica, aerossolização, entre outras) atualmente disponíveis para potencializar a ação de agentes terapêuticos, diversos estudos persistem no sentido de melhorar os índices terapêuticos no tratamento de tumores e metástases, comum em várias formas de câncer abdominal. A administração intraperitoneal de medicamentos aumenta a exposição das células cancerígenas à droga e minimiza os efeitos tóxicos para outros órgãos [Kakchekeeva, Tinatin, et al. In Vivo Feasibility of Electrostatic Precipitation as an Adjunct to Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy (ePIPAG). Ann Surg Oncol, 2016. DOI 10.1245/S10434-016-5108-4].

[013] No entanto, ainda são requeridos ajustes para prover a aplicação de drogas intracavitárias de forma mais homogênea, bem como penetração mais profunda de drogas no tecido tumoral, causado sobretudo pela queda rápida da concentração da substância terapêutica, abaixo do nível necessário para destruir as células cancerígenas, onde uma grande parte da carga tumoral residual não é tratada ou é subtratada em função da exposição limitada. Os equipamentos de aerossolização por injeção (ou mecânicos) necessitam de fluxos de injeção sob pressão (> 150 PCI) superior a 25 ml/min para desencadearem aerossolizações estáveis dentro do espectro de 0.7-110 micras, com uma média de 25 micras, conforme demonstrado por Gohler et al. [GOHLER, Daniel, et al. Hyperthermic intracavitary nanoaerosol therapy (HINAT) as an improved approach for pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC): Technical description, experimental validation and first proof of coneept. Beilstein J. Nanotechnol. 2017, 8, 2729-2740.]. Essa velocidade de injeção é atingida após 5 segundos, o que determina uma perda de aerossolização inicial do procedimento.

[014] Por sua vez, a aerossolização por ultrassom apresenta vantagens importantes em relação à aerossolização por injeção. As frequências acima de 30 KHz não necessitam de fluxos de injeção sob pressão (> 150 PCI) superior a 25 ml/min para atingir a aerossolização, que ocorre pela transferência direta da energia à substância líquida, de forma imediata a partir do acionamento do ultrassom. Adicionalmente, o espectro do tamanho da partícula do aerossol produzido pelo ultrassom é mais estreito do que o verificado no espectro do aerossol obtido peios equipamentos convencionais de aerossolização por injeção sob pressão, onde dispositivos de 45 KHz produzem um espectro que varia de 13 a 43 micras, com média de 15 micras, alcançando um espectro de aerossol mais estreito e constante quando comparado aos dispositivos de aerossolização por injeção sob pressão. No entanto, de forma inovadora, os dispositivos de aerossolização por ultrassom permitem modular o tamanho da partícula no curso da aplicação mediante ajuste da potência, condição inexistente nos aparelhos de aerossolização por injeção e pressão,

[015] Dessa forma, é objeto da presente invenção uma plataforma dotada de um portal de acesso único para o acesso de instrumental endoscópico e a administração de uma substância terapêutica aerossolizada por ultrassom a qualquer espaço intracavitário e/ou intraperitoneal e/ou órgãos, com a possibilidade de serem obtidas partículas de tamanho constante e/ou variável e passíveis de serem modificadas em suas propriedades físicas, tal como temperatura e carregamento elétrico, mantendo a névoa terapêutica constante por um maior período de tempo, a fim de ampliar o tempo de exposição da substância terapêutica à uma célula neoplásica, assim como o espectro de ação, de forma a atingir a totalidade da cavidade.

SUMÁRIO

[016] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas que provê um portal de acesso único à cavidade corpórea com um dispositivo aerossolizador ultrassónico para administração de substância terapêutica interligado a um módulo eletrónico que permite modular tanto o tamanho da gotícula da nevoa terapêutica quanto a temperatura da substância e a característica eletrofísica das partículas, sem a necessidade de equipamento de injeção por pressão ou outro equipamento para alteração das características da partícula terapêutica.

[017] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas que permite modular o tamanho da partícula e a frequência de distribuição, de acordo com a substância terapêutica e o tratamento, formando uma névoa terapêutica estável e duradoura e evitando condensação das partículas.

[018] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas que permite a modulação do tamanho da partícula em forma de pulsos em uma única aplicação e a uniformidade do tamanho da partícula.

[019] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas que apresenta uma ponteira em geometria específica para a dispersão mono e/ou multidiredonal da substância terapêutica aerossolizada e a cavitação em toda a cavidade corpórea.

[020] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas em que é possível aquecer a substância terapêutica através do fluxo ultrassónico, alcançando temperaturas entre 40 a 45°C, diminuindo a viscosidade dinâmica, densidade e tensão superficial do líquido, com aumento da penetração do medicamento, conforme relatado na literatura técnica.

[021] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas que permite realizar o carregamento elétrico da partícula, com efeitos comprovados na literatura técnica [Reymond M, Demtroeder C, Solass W, Winnekendonk G, Tempfer C.Electrostatic precipitation Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (ePIPAC): first in-human application. Pleura Peritoneum. 2016 Jun 1;1(2):109-116].

[022] A invenção provê uma plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas que permite controlar o fluxo de entrega da substância terapêutica no espaço a ser tratado e o tempo de aplicação, mediante ajuste no módulo microprocessado do gerador ultrassom de alta frequência (40), característica funcional não evidenciada nos dispositivos de aerossolização do estado da técmica.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[023] A figura 1 apresenta a representação da plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas.

[024] A figura 2 apresenta um diagrama esquemático da plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas.

[025] A figura 3 apresenta vista em corte evidenciando o portal de acesso único posicionado na cavidade corpórea.

[026] A figura 4A apresenta a vista em perspectiva evidenciando o portal de acesso único intracavitário com o aerossolizador ultrassónico acoplado e a figura 4B apresenta a vista em corte.

[027] As figuras 5A e 5B apresentam detalhamento da ponteira acoplada no aerossolizador ultrassónico.

[028] A figura 6A apresenta representação do aerossolizador ultrassónico e a figura 6B apresenta detalhamento do transdutor piezelétrico disposto no cabeçote do aerossolizador.

[029] A figura 7A apresenta representação da ponteira unidirecional e a figura 7B apresenta representação da ponteira multidirecional, sendo α a angulação de saída da névoa terapêutica.

[030] A figura 8 apresenta o gráfico da relação do tamanho da partícula em função da frequência,

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[031] No contexto do presente relatório descritivo, os seguintes termos são conceituados:

[032] “substância terapêutica” compreende um agente ativo sob a forma líquida, farmaceuticamente aceito para ser administrado a humanos, selecionado dentre antibióticos, quimioterápicos, nanoparticulados, antiaderentes, agentes ativados por calor, entre outros;

[033] “névoa terapêutica” compreende um aerodispersóide constituído por partículas líquidas formadas pela ruptura mecânica de um líquido, podendo também ser denominado no contexto da presente invenção de substância terapêutica aerossolizada.

[034] A plataforma de aerossolízação por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas, objeto da presente patente de invenção, compreende um portal de acesso único (10) que permite a introdução de instrumental endoscópico e administração de substância terapêutica aerossolizada em espaço íntracavitário e/ou intraperitoneal e/ou órgãos de humanos através de um aerossolizador ultrassónico (20) interligado a um módulo eletrónico que permite modular tanto o tamanho da gotícula da nevoa terapêutica quanto a temperatura da substância e a característica eietrofísica das partículas, sem a necessidade de equipamento de injeção por pressão ou outro equipamento para alteração das característícas da partícula terapêutica.

[035] A plataforma de aerossolização por ultrassom para aplicação de substâncias terapêuticas em cavidades corpóreas, comparada às tecnologias HINAT ( Hyperthermic Intracavitary Nanoaerosol Therapy) e PIPAC-MIP é apresentada na Tabela 1 a seguir.

[036] Tabela 1: comparativo dos parâmetros das tecnologias HINAT, PIPAC-MIP e Plataforma objeto da presente invenção.

[037] Este portal de acesso único (10), descrito no documento BR1 02012021 227 e utilizado na plataforma monoportal multifuncional revelada no documento BR102018075741, basicamente compreende um trocater (11) inserido na cavidade cirúrgica através de uma única incisão, dito trocater (11) dotado de peio menos um canal interno (101) que se estende entre as extremidades proximai e distai, em dita extremidade proximai sendo disposto um engate rápido para o acoplamento de um vedante com pelo menos um furo passante para o posicionamento dos instrumentais no canal interno (101) a fim de que as extremidades ativas fiquem posicionadas na cavidade corpórea (100). Na proximidade da extremidade proximai do trocater (11) é prevista uma válvula com uma primeira via para insuflação de gás carbônico (CO ₂ ) a fim de formar o pneumoperitôneo e, opcionalmente, uma segunda via para o escape do gás carbônico. Tendo em vista que 0 portal de acesso único já se encontra descrito em patentes anteriores, os detalhes técnicos relacionados à dito portal de acesso único (10) serão ignorados neste documento, apresentando apenas as características necessárias para a descrição suficiente da invenção plataforma de aerossolização por ultrassom, objeto da presente invenção.

[038] No canal interno (101) do portal de acesso único (10) é posicionado um aerossolizador ultrassónico (20) onde a substância terapêutica líquida é decomposta em goticulas, gerando uma névoa terapêutica para ser dissipada em cavidades corpóreas (100) através de uma ponteira (30) posicionada na extremidade distai do canal (101) interno do portal (10) que se encontra na cavidade corpórea.

[039] O aerossolizador ultrassónico (20) basicamente compreende uma estrutura dotada de um cabeçote (21) a partir do qual se prolonga ortogonalmente uma haste ressonante (22) dotada de um canal interno (221) que recebe a substância terapêutica líquida por meio de uma válvula (211 ), e extremidade livre (222) onde é disposta uma ponteira de atomização (30) provida de orifícios (31) para a formação da névoa terapêutica na cavidade corpórea (100).

[040] A válvula (211 ) apresenta um conector de engate rápido ou similar onde é acoplada uma tubulação para permitir o ingresso da substância terapêutica líquida.

[041] No cabeçote (21) são previstos conectores (213) para acoplamento do gerador ultrassom de alta frequência (40) que fornece energia para o aerossolizador (20).

[042] O cabeçote (21) abriga um transdutor piezelétrico de potência (214) cujo sinal elétrico recebido do gerador ultrassom de alta frequência (40) é convertido em oscilações mecânicas. Como é de conhecimento de um técnico no assunto, um transdutor piezelétrico (214) é constituído de cerâmicas comprimidas por duas massas metálicas através de um parafuso de pré-tensão que mantém ditas cerâmicas em compressão. As cerâmicas são polarizadas longitudinalmente e os sentidos de polarização alternados para cada cerâmica na montagem do transdutor e excitada por dois eletrodos metálicos, colocados um em cada uma de suas faces. Quando um sinal elétrico é aplicado a este transdutor (214), o campo criado provoca deformações correspondentes na cerâmica, fazendo-a vibrar fortemente e assim gerar ondas sonoras na frequência correspondente. [043] As ondas sonoras de alta frequência geradas no transdutor (214) são transmitidas para a haste ressonante (22) sob a forma de ondas mecânicas estacionárias, criando uma forma de nós e anti-nós com um efeito "chicote" que aumenta a amplitude vibracional. Dessa forma, a substância terapêutica na forma líquida que ingressa pela válvula (211) do cabeçote (21 ) e percorre o canal interno (212) do dito cabeçote (21), ao ingressar no canal interno (221 ) da haste ressonante (22) em direção à porção extrema (222), se decompõe em gotículas uniformes de tamanho micrométrico, formando uma névoa terapêutica a ser liberada pelos orifícios (31) da ponteira (30) para ser dissipada na cavidade corpórea (100) mediante cavítação.

[044] A ponteira (30) disposta na extremidade livre (222) da haste ressonante (22) pode ser fixa ou intercambiável, permitindo adequar ponteiras (30) de diversos formatos que permitem modificar o formato, o volume de saída e/ou tamanho da partícula aerossolizada a ser dissipada pelas aberturas (31), a fim de direcionar a névoa terapêutica gerada em direção à base e às paredes da cavidade corpórea (100), conforme descrito por Dobre & Bolle (Dobre, M. and Bolle L. Practical design of ultrasoníc spray devices: experimental testing of several atomizer geometries. Experimental Thermal and Fluid Science. Elsevier, 2002).

[045] O gerador ultrassom de alta frequência (40), que fornece energia para o transdutor piezelétrico de potência (214), é interligado a uma unidade de processamento (50) dotado de um programa de computador e uma base de dados com um conjunto de instruções, dita unidade de processamento (50) que identifica a frequência natural do transdutor (214) e o estimula na frequência de trabalho previamente ajustada, de forma a ser obtida a máxima eficiência energética, permitindo a modulação do tamanho da partícula da névoa terapêutica por meio do ajuste da frequência de excitação do transdutor (214), conforme será a seguir descrito.

[046] Através de uma interface (60), o operador ajusta os parâmetros da unidade de processamento (50) para controlar, por exemplo, o fluxo da substância líquida terapêutica no aerossolizador ultrassónico (20) através de intervenção na velocidade da bomba peristáltica (não representada) instalada na linha de alimentação da substância terapêutica para o aerossolizador (20), provendo infusão contínua e/ou em pulsos, bem como ajustando o tempo de entrega/dissipação da substância aerossolizada na cavidade corpórea (100).

[047] Para o carregamento elétrico das partículas da névoa terapêutica, é previsto um eletrodo (não representado) na haste ressonante (22) que emite uma corrente de elétrons que colidem com a substância terapêutica aerossolizada, promovendo o carregamento elétrico das partículas. Na superfície corporal do paciente é prevista uma manta de material de carga positiva que atrai eletrostaticamente as partículas para a superfície da cavidade corpórea em tratamento, garantindo a adesão e a profundidade, dito eletrodo alimentado por meio do fornecimento de energia do gerador ultrassom de alta frequência (40). [048] Para o acionamento à distância do gerador ultrassom de alta frequência (40), é previsto um controle remoto.

[049] As ondas mecânicas que se propagam na haste ressonante (22) geram calor (causado pela interação entre a onda incidente e a onda refletida) que pode ser utilizado para prover o aquecimento da substância terapêutica que se desloca no canal interno (221) da haste ressonante (22). Assim, o fluxo da substância terapêutica pode ser ajustado na bomba peristáltica (não representada) do gerador ultrassom (40), sendo obtidos fluxos da ordem de 1 ,8 l/h a 450 l/h, obtendo temperatura entre 25ºC a 50ºC. Além disso, a temperatura está intimamente ligada ao tamanho da partícula [Avvaru, B. et all. Ultrasonic atomization: Effect of liquid phase properties. Ultrasonics 44 146-158. Elsevier, 2006].

[050] O tamanho médio da partícula da névoa terapêutica é obtido por meio da Equação 1, baseado em LANG (Lang, R. J., Ultrasonic atomization of liquids, J. Acoust. Soc. Am., Vol. 34, No. 1 , 1962, pp. 6-

8).

[051] Equação 1 : D _g = 0,34 x 10 ⁶ x [052] Onde:

[053] Dg = diâmetro médio da partícula/gota (μ)

[054] Y = tensão superficial do líquido (N/m)

[055] p = densidade do líquido a 20°C (kg/m3)

[056] f = frequência de excitação do ultrassom (Hz)

[057] Conforme o aumento da frequência de excitação do transdutor (214), o tamanho da partícula diminuí, ou seja, o tamanho médio da partícula da névoa aerossolizada é inversamente proporcional a frequência. Na frequência de trabalho de 30KHz a 100KHz, o diâmetro da partícula pode ser no mínimo 13 mícron e no máximo de 43 mícron, conforme evidenciado na figura 8.

[058] Opcionalmente, na haste ressonante (22) ou no portal (10) é disposto pelo menos um sensor de temperatura (não representado) que envia sinais à unidade de processamento (50) para o controle da temperatura na cavidade corpórea (100), indicando, por meio de alarme, o atingimento de temperatura distinta daquela previamente parametrizada.

[059] Opcionalmente, no portal (10) é disposto pelo menos um sensor de pressão (não representado) que envia sinais à unidade de processamento (50) para o controle da pressão na cavidade corpórea (100).

[060] Opcionalmente, o aerossolizador ultrassónico (20) é posicionado em bainhas de vídeo-cirurgia de 10 a 12 mm de diâmetro, sendo dispensado o uso do portal de acesso único (10).

[061] A unidade de processamento (50) pode ser acoplada ao gerador de ultrassom (40), provendo uma estrutura única.