Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sol¬ len.

Bekannter technischer Hintergrund

Im US-Patent 3,957,786 werden substituierte Uracilderivate beschrieben, die sich insbesondere durch eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung aus¬ zeichnen.

Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschrie¬ benen Verbindungen ausgeprägte Affinität für 5-HT, .-Rezeptoren und eine differenzierte Affinität für Subtypen der α,-Adrenozeptoren besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beiliegendes

Formelblatt), worin

Rl 1-4C-Alkyl bedeutet,

R2 1-4C-Alkyl bedeutet,

R3 Wasserstoff (H), 1-7C-Alkyl, 3-7C-Alkenyl , l-4C-Alkoxy, Halogen, Halo-l-4C-alkyl, Cyan-l-4C-alkyl , l-4C-Alkoxycarbonyl, Nitro, Hydroxyiminomethyl, Methoxyi inomethyl oder eine Gruppe -CH.--RI bedeutet, worin RI den in der Formel I an den Substituenten R3 gebundenen Rest bedeutet,

A einen geradkettigen oder verzweigten 1-5C-Alkylenrest bedeutet,

Ar einen durch R4, R5 und R6 substituierten Phenylrest bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl , Hydroxy, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, A ino oder l-4C-Alkylcarbonylamino bedeutet,

R5 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R6 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R4 und R5 zueinander orthoständig sind und gemeinsam einen

1-Hydroxymethyl-ethylendioxyrest [-0-CH(CH ₂ OH)-CH ₂ -0-] bedeuten und R6 Wasserstoff bedeutet, X die Gruppierung NH oder CO-NH bedeutet,

Y Sauerstoff (0) oder Schwefel (S) bedeutet und Z CO oder SC bedeutet, und ihre Salze, wobei

R3 nicht Wasserstoff (H), 1-7C-Alkyl, Halogen oder Nitro bedeutet, wenn

R4 Wasserstoff, Halogen, l-4C-Alkoxy oder Trifluormethyl ,

R5 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy,

R6 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy,

X die Gruppierung NH,

Y Sauerstoff (0) und Z CO bedeutet.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.

1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (2-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (2-Methylpentyl-), Neohexyl- (2,2-Dime- thylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dime- thylpropyl-), Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Iso¬ propyl-, Ethyl- und der Methylrest.

3-7C-Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Als bevorzugte 3-7C-Alkenylreste seien der 2-Bu- tenyl-, der 3-Butenyl-, der 1-Propenyl- und der 2-Propenylrest (Allylrest) genannt.

l-4C-Alkoxy steht für einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.

Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

Halo-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch eines der vorstehend genannten Halogenatome substituiert ist. Beispielsweise sei der 3-Chlorpropylrest genannt.

Cyan-l-4C-alkyl steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste, der durch eine Cyangruppe substituiert ist. Beispielsweise sei der 2-Cyan- ethylrest genannt.

l-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten l-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.

Hydroxyiminomethyl steht für den Rest -CH=N-0H, Methoxyiminomethyl für den Rest -CH=N-0CH ₃ .

Wenn R3 die Bedeutung -CH ₂ -RI hat, so liegt eine Verbindung der Formel RI-CH ₂ -RI vor, worin RI den in der Formel I an den Substituenten R3 ge¬ bundenen Rest bedeutet.

Geradkettiges oder verzweigtes 1-5C-Alkylen ist beispielsweise Methylen (-CH ₂ ), Ethylen (-CH ₂ -CH ₂ -), Trimethylen (-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -) , Tetramethylen (CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -), 1,2-Dimethylethylen [-CH(CH ₃ )-CH(CH ₃ )-j, 1,1-Dime- thylethylen [-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -], 1,1-Dimethylpropylen [-C(CH ₃ ) ₂ -CH ₂ -CH ₂ -], 2,2-Dimethylethylen [-CH ₂ -C(CH ₃ ) ₂ -], Isopropyliden [-C(CH ₃ ) ₂ -] und 1-Methylethylen [-CH(CH ₃ )-CH ₂ -] . Bevorzugt ist die Gruppe Trimethylen (Propylen).

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy seien bei¬ spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Tri- fluormethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluor ethoxyrest ge¬ nannt.

l-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.

l-4C-Alkylcarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch einen der vorstehend genannten l-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispiels¬ weise sei der Acetamidorest genannt.

Wenn R4 und R5 gemeinsam einen 1-Hydroxymethyl-ethylen-dioxyrest bedeuten, so liegt - gemeinsam mit dem Phenylrest, an den R4 und R5 gebunden sind - ein 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxanylrest vor, wobei sich die Substituenten R4 und R5 bevorzugt in 2- und 3-Position zur Phenylbindungs- stelle befinden, so daß bevorzugt ein 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-l,4- benzodioxan-5-ylrest vorliegt. Bei diesem Rest handelt es sich um einen chiralen Rest. Die Erfindung umfaßt sowohl die Enantiomeren als auch Mischungen der Enantiomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis, ein¬ schließlich der Racemate. Bevorzugt ist der 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl- l,4-benzodioxan-5-ylrest, bei dem im chiralen Kohlenstoffatom die Substi¬ tuenten (gemäß Cahn, Ingold und Prelog) in S-Konfiguration angeordnet sind.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I vor allem alle Säureadditi¬ onssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträg¬ lichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielswei¬ se bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze überge¬ führt. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säure¬ additionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäu¬ re, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bern¬ steinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfon- säure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrba- sige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimo- laren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.

Besonders erwähnenswert sind solche Verbindungen der Formel I, worin

R2 1-4C-Alkyl bedeutet,

R3 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 3-4C-Alkenyl , l-4C-Alkoxy, Cyan-1-4C- alkyl, l-4C-Alkoxycarbonyl, Hydroxyiminomethyl, Methoxyiminomethyl oder eine Gruppe -Ü -RI bedeutet, worin RI den in der Formel I an den Sub- stituenten R3 gebundenen Rest bedeutet,

A einen geradkettigen 2-4C-Alkylenrest bedeutet,

Ar einen durch R4, R5 und R6 substituierten Phenylrest bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, l-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy, Amino oder 1-4C-A1kylcarbonylamino bedeutet, R5 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R6 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R4 und R5 zueinander orthoständig sind und gemeinsam einen 1-Hydroxy- methyl-ethylendioxyrest [-0-CH(CH ₂ 0H)-CH ₂ -0-] bedeuten und R6 Wasserstoff bedeutet,

X die Gruppierung NH oder CO-NH bedeutet,

Y Sauerstoff (0) oder Schwefel (S) bedeutet und Z CO oder S0 ₂ bedeutet, und ihre Salze, wobei

R3 nicht Wasserstoff (H) oder 1-4C-Alkyl bedeutet, wenn

R4 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy,

R5 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy,

R6 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy,

X die Gruppierung NH,

Y Sauerstoff (0) und Z CO bedeutet.

Weiterhin sind solche Verbindungen der Formel I besonders erwähnenswert, worin

Rl 1-4C-Al kyl bedeutet,

R2 1-4C-Al kyl bedeutet,

R3 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 3-4C-Alkenyl , l-4C-Alkoxy, Cyan-1-4C- alkyl, l-4C-Alkoxycarbonyl , Hydroxyiminomethyl, Methoxyiminomethyl oder eine Gruppe -CH ₂ -RI bedeutet, worin Rl den in der Formel I an den Sub- stituenten R3 gebundenen Rest bedeutet,

A einen Trimethylenrest bedeutet,

Ar einen durch R4, R5 und R6 substituierten Phenylrest bedeutet, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Hydroxy, l-4C-Alkoxy oder ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes l-4C-Alkoxy bedeutet, R5 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy bedeutet und R6 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R4 und R5 zueinander orthoständig sind und gemeinsam einen 1-Hydroxy- ethyl-ethylendioxyrest [-0-CH(CH ₂ 0H)-CH ₂ -0-] bedeuten und R6 Wasserstoff bedeutet,

X die Gruppierung NH oder CO-NH bedeutet,

Y Sauerstoff (0) bedeutet und

Z CO bedeutet, und ihre Salze, wobei

R3 nicht Wasserstoff (H) oder 1-4C-Alkyl bedeutet, wenn

R4 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy,

R5 Wasserstoff, Halogen oder l-4C-Alkoxy,

R6 Wasserstoff oder l-4C-Alkoxy und

X die Gruppierung NH bedeutet.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) Verbindungen der Formel II (siehe beiliegendes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und M eine Ab¬ gangsgruppe (z.B. -Br oder -Cl) oder eine an eine Carbonylgruppe gebun¬ dene Abgangsgruppe (z.B. -CO-Br oder -C0-C1) bedeutet, mit Verbindungen der Formel III (siehe beiliegendes Formelblatt), worin A und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben umsetzt, oder daß man

b) Verbindungen der Formel IV (siehe beiliegendes Formelblatt), worin Rl, R2, R3, A, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und L eine

Abgangsgruppe (z.B. ein Halogenatom) bedeutet, mit Verbindungen der Formel V (siehe beiliegendes Formelblatt), worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder daß man

c) Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, mit sol¬ chen reaktiven Verbindungen umsetzt, die - unter Abspaltung dieses Wasserstoffatoms in einer Kondensationsreaktion, oder unter Addition dieses Wasserstoffatoms an eine Doppelbindung - den gewünschten, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R3 ergeben, oder daß man

d) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen R3 die Gruppe -CH ₂ -RI bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, mit Formaldehyd umsetzt, oder daß man

e) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen R3 Hydroxyiminomethyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R3 -CH=0 bedeutet, mit Hydroxylamin umsetzt, oder daß man

f) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen R3 Methoxyiminomethyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R3 Hydroxyiminomethyl bedeutet, methyliert, oder daß man

g) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen Y Schwefel (S) bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen Y Sauerstoff (0) bedeutet, sulfi- diert, oder daß man

h) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen R4 Amino bedeutet, Verbin¬ dungen der Formel I, in denen R4 Nitro bedeutet, reduziert, oder daß man

i) zur Herstellung der Verbindungen I, in denen R4 l-4C-Alkylcarbonylamino bedeutet, Verbindungen der Formel I, in denen R4 Amino bedeutet, acy- liert,

und daß man gewünschtenfalls anschließend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt, oder daß man erhaltene Salze in die freien Ver¬ bindungen überführt.

Die Durchführung des Verfahrens entsprechend den Varianten a) bis i) er¬ folgt als Analogieverfahren auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise.

Die Umsetzung erfolgt jeweils in geeigneten, inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eventuell erforderlicher Hilfsreagenzien (wie beispielsweise Hilfsbasen, etwa bei den Varianten a, b oder i) und bei der für die je¬ weilige Reaktion zweckmäßigen Temperatur.

Welche Lösungsmittel und Hilfsreagenzien im einzelnen infrage kommen, bei welchen Temperaturen zu arbeiten ist und welche Reaktionszeiten eingehalten werden müssen, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Die nachfolgenden Beispiele dienen hierzu als exemplarische Erläuterung.

Bei spiel e

1. 1,3.5-Trimethyl-6- \T3-T4-(3,4-dibrom-6-methoχyphenyl )-1-piperazinyl1- propyl1amino!-2.4πH.3H)-pyrimidindion

3,8 g (20 mmol) l,3,5-Trimethyl-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyrimidindion werden mit 9,6 g (20 mmol) l-(3-Aminopropyl)-4-(3,4-dibrom-6-methoxyphenyl)-piperazin und 15,2 ml (80 mmol, 11,5 ml) Tripropylamin in 40 ml Dimethylsulfoxid 5 h auf 140 ^β C erwärmt.

Nach Aufnehmen mit 600 ml Essigester, waschen mit 200 ml 1 N NaOH, zweimal mit 400 ml Wasser und 200 ml NaCl-gesättigtem Wasser wird die organische Phase mit MgSO, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchro- atographisch über 400 g Kieselgel (Fließmittel erst Essigester, später Essigester/Methanol = 10:1) gereinigt. Man erhält auf diese Weise 3,0 g (27 %) der Titelverbindung vom Schmp. 153-155°C.

Das Vorprodukt l-(3-Aminopropyl)-4-(3,4-dibrom-6-methoxyphenyl)-piperazin ist erhältlich durch Bromierung von l-(2-Methoxyphenyl)-piperazin mit Brom in a) konz. H ₂ S0 ₄ und anschließend b) in Eisessig, Umsetzung mit N-(3- Brompropyl)phthalimid zu l-[3-(N-Phthalimidopropyl)]-4-(3,4-dibrom-6-meth- oxyphenyl)piperazin (Schmp. 158-161 ^β C) und Spaltung mit Hydrazinhydrat (Zersetzungstemperatur des Dioxalats 204'C).

2. BisT1.3-dimethyl-6-rr3-r4-f2-methoχyphenyl)-l-piperazinyl1p ropyl!ami¬ no!-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-5,5'lmethan

7,75 g (20 mmol) l,3-Dimethyl-6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl]amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion werden mit 50 ml eines Ethanol/Wasser- Gemisches (80:20) und 6,4 ml (80 mmol) einer 36,3 %igen wäßrigen Formalde¬ hyd-Lösung versetzt und 5 h bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von 0,4 g KOH wird weitere 2 h bei 50 ^β C gerührt, die Lösung im Vakuum bis zum zäh-öligen Rückstand eingeengt, mit 50 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit NaCl-Lösung gewaschen, über Na ₂ S0. getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 6,6 g (83 %) der Titelverbindung vom Schmp. 133-136'C.

Die Herstellung des als Ausgangsprodukt dienenden l,3-Dimethyl-6-[[3-[4- (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(lH,3H)-pyr imidindions ist in der DE-PS 1 942405 beschrieben.

^■ 3. 5-Cvanethyl-1.3-Dimethyl-6-rr3-T4-(2-ethoχyphenyll-l-pi erazinyl1 ro¬ pyl!amino!-2,4(lH.3H)-pyrimidindion

4,3 g (15 mmol) 6-(3-Chlorpropylamino)-5-cyanethy-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)- pyrimidindion und 4,2 g (15 mmol) l-(2-Ethoxyphenyl)piperazin werden in 50 ml Xylol mit 11,4 ml (60 mmol) Tripropylamin 14 h auf 140 ^β C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser und 200 ml Essigester aufgenommen, mit 300 ml 1 N NaOH versetzt, extrahiert und getrennt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter NaCl-Lösung gewa¬ schen, getrocknet und das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Öl säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral, Fließmittel anfangs Essigester/Petrolether 1:1, später nur Petrolether) . Aus den Produktfrak¬ tionen erhält man in einer Ausbeute von 57 % die Titelverbindung vom Schmp. 133-136 ^β C (aus Ether) .

Das Vorprodukt 6-(3-Chloropropylamino)-5-cyanethy!-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)- pyrimidindion wird durch Reaktion von 6-(3-Chloropropylamino)-l,3-dime- thyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion mit Acrylnitril erhalten (Aceton/K ₂ C0-,, 18 h 60 ^β C, Ausbeute 50 %, Schmp. 122-124 ^β C).

4. Bisri,3-dimethyl-6-rr3-T4-(2-ethoχy-4-fluorphenyl1-1- iperazinyl!pro¬ pyl lamino1-2,4flH.3H)-pyrimidindion-5,5 lmethan

Analog zu Beispiel 2 erhält man aus l,3-Dimethyl-6-[[3-[4-(2-ethoxy-4- fluorphenyl)-l-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidi ndion mit Form¬ aldehyd und K0H (Molverhältnis 1:5:1) nach 20 h Rühren bei RT die Titel¬ verbindung in einer Ausbeute von 76 % vom Schmp. 141-143 ^* C (aus Essig¬ ester).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte l,3-Dimethyl-6-[3-[4-(2-ethoxy-4-fluor- phenyl)l-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion wird analog dem im Beispiel 2 genannten Ausgangsprodukt hergestellt (Ausbeute 56 %, Schmp. 148-150'C).

- n -

5. l , 3-Dimethyl -2 , 4 ( lH, 3H) -pyrimidi ndi on-6-carbonsäure- r r3- r4- f 2-meth- oxyphenyl ) - l -pi perazi nynpropyl 1 amidl

3,5 g (20 mmol) l,3-Dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-6-carbonsäure werden zur Herstellung des Säurechlorids mit 20 ml Thionylchlorid 1 h am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung werden 5 g (20 mmol) l-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-aminopropyl)piperazin und 3 g (30 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 18 h bei RT wer¬ den 150 ml Wasser, 20 ml 2 N NaOH und 50 ml Dichlormethan zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Aus dem Rückstand erhält man 3,6 g (43 %) der Titelverbindung vom Schmp. von 96-99"C (nach Umfallen aus Was- ser/Ethanol = 4:1 und Umkristallisieren aus Toluol/Ether; die Substanz enthält 0,5 Mol Wasser).

Die Herstellung der l,3-Dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion-6-carbonsäure ist beschrieben von M. P. Groziak im J. Am. Chem. Soc. 104, 6434 (1982).

6. 1.3,5-Trimethyl-6-[73-r4-(2-tetrafluorethoχyphenyl )-1-piperazinyl!pro¬ pyl!aminol-2,4(IH.3H)-pyri idindion

Analog zum Beispiel 1 wird durch Einsatz von 6-Ch1or-l,3,5-trimethyl-2,4- (lH,3H)-pyrimidindion und l-(3-Aminopropyl)-4-(2-tetrafluorethoxyphenyl)- piperazin mit Triethylamin in 20 ml Ethylenglykol onomethylether (16 h Rückfluß) die TitelVerbindung in einer Ausbeute von 15 % vom Schmp. 120-124'C erhalten.

Das Vorprodukt l-(3-Aminopropyl)-4-(2-tetrafluorethoxyphenyl)piperazin er¬ hält man analog zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Vorprodukt durch Spal¬ tung des l-(N-Phtha!imidopropyl)-4-(2-tetrafluoroethoxyphenyl)piperaz ins nach bekannter Methode (Ausbeute 35 %, Zersetzungstemperatur des Dihydro- chlorids, das ein Mol Wasser enthält, 153"C).

7. 5-A11y1-I,3-dimethyl-6-rr3-r4- ⁽ 2-etho ^χy -4-fluorphenvD-l-piperazinyl1- propyl1amino!-2,4(lH,3H)-pyrimidindion

Analog zu Beispiel 3 wird durch Reaktion von 5-Allyl-l,3-dimethyl-6-(3- chlorpropylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion mit l-(2-Ethoxy-4-fluorphenyl)- piperazin in Xylol und Tripropylamin (14 h Rückfluß) nach säulenchromato- graphischer Reinigung die Titelverbindung vom Schmp. 103-105°C in einer Ausbeute von 55 % erhalten.

Das Ausgangsprodukt 5-Allyl-l,3-dimethyl-6-(3-chlorpropylamino)-2,4(lH,3H)- pyrimidindion erhält man durch Reaktion von l,3-Dimethyl-6-(3-chloropro- pylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion mit Allylbromid (Aceton/K ₂ C0 ₃ , 70 h 60'C), Ausbeute 80%, Schmp. 74-76'C.

Das Hydrochlorid des l-(2-Ethoxy-4-fluorphenyl)piperazins wird aus 2-Eth- oxy-4-fluoranilin und Bis(2-chlorethyl)amin erhalten; Ausbeute 56 %, Schmp. 199-200'C.

8. 5-Cvanethyl-1.3-dimethyl-6-rr3-T4-(2-tetrafluorethoχyphenyl )-l-pipera¬ zinyllpropyllamino!-2.4(lH.3H)-pyrimidindion

Analog zum Beispiel 3 erhält man die Titelverbindung aus 5-Cyanethyl-6-(3- chlorpropylamino)-l,3-dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion mit l-(2-Tetra- fluorethoxyphenyl)piperazin. Ausbeute 41 %, Schmp. 130-132 ^β C.

Das als Ausgangsprodukt dienende l-(2-Tetrafluorethoxyphenyl)-piperazin wird aus 2-Tetrafluorethoxyanilin und Bis(2-chlorethyl)amin erhalten (Aus¬ beute an öligem Hydrochlorid 44 %) .

9. 1.3.5-Trimethyl-6-rr3-r4-f(2.3-dihydro-2-hydroxymethyl .-l^-benzodio- xin-S-yl )-l-piperazinyl1 ropyllaminol-2.4(lH.3H)-pyrimidindion

Analog zum Beispiel 1 wird unter Einsatz von l-(3-Aminopropyl)-4-((2,3-di- hydro-2-hydroxymethyl)-l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin, das durch Spaltung der entsprechenden Phthalimidoverbindung erhalten wird (Ausbeute 73 %, Öl), die Titelverbindung hergestellt (Ausbeute 61 %, Schmp. 119-122'C).

l-(3-Aminopropyl)-4-((2,3-dihydro-2-hydroxymethyl)-l,4-benzo dioxin-5-yl)pi perazin ist erhältlich aus l-((2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl)-l,4-benzo- dioxin-5-yl)piperazin (dessen Benzoesäureester in EP 138280 beschrieben ist) analog zur Herstellung des Vorproduktes des Beispiels 1 mit N-(3-Brompropyl)phthalimid und Spaltung mit Hydrazinhydrat (Ausbeute 73 %)

10. Bisri.3-dimethyl-6-rr3-r4-ι(2.3-dihvdro-2-hvdroxymethyll-1. 4-benzodio- xin-5-yl 1-1-pi erazinylIpropyllaminol-2.4flH.3H)pyrimidindion- 5.5'lmethan

Analog zu Beispiel 2 oder 4 erhält man durch Einsatz von 1,3-Dimethyl- 6-[[3-[4-((2,3-dihydro-2-hydroxymethyl)-l,4-benzodioxin-5-y! )-l-piperazi- nyl]propy!]amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion die Titelverbindung in einer Ausbeute von 83 % mit einem Schmp. von 134-137 ^β C.

Die Ausgangsverbindung ist durch Reaktion von 6-(3-Chlorpropylamino)-l,3- dimethyl-2,4(lH,3H)-pyrimidindion mit l-((2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl)- l,4-benzodioxin-5-yl)piperazin zu erhalten (Ausbeute 55 %, Zersetzungs¬ temperatur des Trihydrochlorids 208 ^β C).

11. 5-A11yl-l,3-dimethyl-6-rr3-r4-(2-tetrafluorethoχyphenyl )-1-piperazi¬ nyl1propyl1amino1-2,4(lH,3H)-pyrimidindion

Nach der Methode des Beispiels 3 werden das Pyrimidindion des Beispiels 7 und das Piperazin des Beispiels 8 umgesetzt. Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 25 % mit einer Zersetzungstemperatur des Fumarats von 145"C erhalten.

12. 1.3-Di ethyl-5-ethoχycarbonyl-6-[73-r4-(2-methoχyphenyP-l-piperaz i¬ nyl!propyl!amino1-2.4ÜH,3H)-pyrimidindion

Die Reaktion der Ausgangsverbindung des Beispiels 2 mit Chloressigsäure- ethylester (Suspension in Pyridin, erst 0 ^β C, dann 1 h bei 22 ^β C, dann 0,5 h

Rückfluß, Reinigung säulenchromatographisch) ergibt die Titelverbindung in 39 %iger Ausbeute vom Schmp. 104-106 ^β C.

13. 1.3,5-Trimethyl-6-fT3-T4-f2-hvdroχyphenv! )-l-piperazinyllpropyllami¬ no!-2.4(lH,3H)-pyrimidindion

Das aus 6,8 g (30 mmol) l,3,5-Trimethyl-6-(3-hydroxypropylamino)- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion mit Thionylchlorid hergestellte 1,3,5-Trimethyl- 6-(3-chlorpropylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion wird mit 4,5 g (25 mmol) l-(2-Hydroxyphenyl)piperazin in 140 ml Xylol und 20 ml Tripropylamin 15 h am Rückfluß gekocht. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene dunkle Öl wird säulenchromatographisch über Kieselge! mit Dichlor ethan/Methanol (1-10 %) gereinigt. Aus den Produktfraktionen wird aus Essigester/Ethanol mit Fumarsäure das Fumarat gefällt, Ausbeute 5,9 g (47 %), Schmp. 203-205'C.

Die Ausgangsverbindung l-(2-Hydroxyphenyl)piperazin wird durch Spaltung von l-(2-Methoxyphenyl)piperazin mit Pyridin-Hydrochlorid nach bekanntem Ver¬ fahren (Molverhältnis 1:10, 4 h 180°C) in einer Ausbeute von 92 % vom Schmp. 125-128'C erhalten.

14. 1,3,5-Trimethyl-6-rr3-T4-f2-methoχy-4-nitrophenv!)-l-pipera zinyllpro¬ pyllamino!-2,4(IH,3H)-pyrimidindion

Analog zum Beispiel 13 wird l,3,5-Trimethyl-6-(3-chlorpropy!amino)- 2,4(lH,3H)-pyrimidindion (130 mmol) mit l-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)pipera- zin (100 mmol) und Tripropylamin (75 ml) in 300 ml Diglyme 14 h am Rückfluß gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird wie üblich aufge¬ arbeitet und nach säulenchromatographischer Reinigung erhält man die Titel- Verbindung in 79 %iger Ausbeute (Schmp. 131-133'C).

l-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)piperazin wird erhalten nach Nitrierung von l-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)piperazin mit 33 %iger Salpetersäure in Eis¬ essig und anschließender Hydrolyse durch Kochen mit konz. Salzsäure, Aus¬ beute 58 %, Schmp. 89-91'C.

15. 1,3-Dimethyl-5-methoχyiminomethyl-6-173-r4-(2-methoχypheny l)-I-pipera¬ zinyl1 ropyl!amino!-2,4(1H.3H)- yrimidindion

20,1 g (43,5 mmol) l,3-Dimethyl-5-hydroxyiminomethyl-6-[[3-[4-(2-methoxy- phenyl)-l-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion werden in 100 ml Ethanol gelöst, 11,6 ml (61 mmol) 30 %ige Natriummethylat-Lösung und 5,8 ml (7,7 g, 61 mmol) Dimethylsulfat zugeben und es wird 2 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren des Ethanols im Vakuum wird mit 100 ml Wasser und 50 ml I N NaOH versetzt und dreimal mit 75 ml Dichlormethan extrahiert; die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Ethanol kristallisiert. Auf diese Weise werden 14,6 g (76 %) der Titelverbindung mit einem Schmp. 107-109'C erhalten.

16. 1,3-Dimethyl-5-hydroxyiminomethyl-6-173-74-.2-methoχyphenyl )-l-pipera¬ zinyl1propyl!amino!-2,4(1H.3H)-pyri idindion

Aus l,3-Dimethyl-5-formyl-6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazin yl]propyl]- amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion, das aus l,3-Dimethyl-6-[[3-[4-(2-meth- oxyphenyl)1-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindi on durch Re¬ aktion mit P0C /DMF nach Vilsmeier-Haak erhalten wird (Ausbeute 78 %, Schmp. 121-123"C), wird die Titelverbindung mit Hydroxyla in-Hydrochlo- rid/Natriumacetat in Ethanol (2 h Rückfluß) erhalten. Ausbeute nach Umkri- stallisation aus Methanol 48 % des Methanol-Adduktes, Zersetzungstemperatur ab 96 ^β C.

17. l,3-Dimethyl-5-methoχy-6-r3-(4-r2-methoχypheny!l-I-piperaz inyl)-pro¬ pyl!amino-2,4-flH.3H)-pyrimidindion

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 1,3-Dime- thyl-5-methoxy-6-chlor-2,4(lH,3H)-pyri idindion und l-(3-Aminopropyl)-4- (2-methoxyphenyl)-piperazin die Titelverbindung in 79 %iger Ausbeute vom Schmp. 112-113 ^β C.

18. 5-(3-r4-(2-Methoχy-phenv1 )-piperazin-1-yll-propylamino)-2,6-dimethyl- l,l-dioxo-6H-π,2,61 hiadi zin-3-on

Analog zum Beispiel 1 wird unter Verwendung von 120 mmol 6H-2,3-Dihydro- 2,6-dimethyl-3-oxo-5-chlor-l,2,6-thiadiazine-l,l-dioxide und 240 mmol l-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-aminopropy!)piperazin durch 1,5 stündiges Schmel¬ zen bei 125 ^β C und nach Reinigung mittels Säulenchromatographie über Kiesel¬ gel und Umkristallisieren aus Essigester die TitelVerbindung vom Schmp. 137-139'C erhalten (Ausbeute 36 %) .

Die Ausgangsverbindung 6H-2,3-Dihydro-2,6-dimethyl-3-oxo-5-chlor-1,2,6- thiadiazin-l,l-dioxid ist erhältlich durch Chlorierung der 5-Hydroxyver- bindung mit P0C1 ₃ /H.-P0 ₄ (2 h Rückfluß), Ausbeute 40 %, Schmp. 51-2 ^* C. Die Herstellung der Hydroxyverbindung ist bekannt und erfolgt durch Umsatz von Dimethylsulfamid und Malonsäuredichlorid [P. Goya et al., Can. J. Chem. 65, 298 (1987)], Ausbeute 89 %, Schmp. 92-93 ^β C.

19. 6-(3-r4-f2-Methoxy-phenyl )-pjperazin-I-yl!-propylamino)-1,3-dimethyl- 4-thioxo-3,4-dihydro-IH-pyrimidin-2-on

Nach der Methode von A. R. Lapucha, Synthesis 1987, 256 werden aus je 10 mmol 1,3-Dimethyl-6-[(3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl )ami- no]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion und Tetraphosphordecasulfid P ₄ S, ₀ in 15 ml Diglyme und 40 mmol NaHC0 ₃ (4 h erhitzen auf 140 ^β C) 35 % der Titelverbin¬ dung vom Schmp. 171-174°C erhalten.

20. 1.3,5-Trimethy1-6-rr3-r4-(4-amino-2-methoxyphenyl )-1-piperazinyllpro- pyl!aminol-2.4.1H,3H)-pyrimidindion

50 mmol l,3,5-Trimethyl-6-[(3-[4-(2-methoxy-4-nitrophenyl )-l-piperazinyl]- propyl)amino]-2,4(lH,3H)-pyrimidindion werden nach bekannter Methode in Ethanol/Wasser mit Hydrazinhydrat/Raney-Nickel reduziert. Man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung und Umkristallisation aus Ethylacetat 73 % der Titelverbindung vom Schmp. 146-148°C. Die Ausgangssubstanz ist das Produkt des Beispiels 14.

21. 1.3,5-Trimethyl-6-rr3-r4-(4-acetv1am no-2-methoχyphenyl )-1-pi erazi¬ nyl!propyl1amino!-2,4(1H.3H)-pyrimidindion

Die Substanz des Beispiels 20 wird in bekannter Weise mit Essigsäureanhy¬ drid acetyliert (1 h 110'C). Man erhält in einer Ausbeute von 28 % die Ti telverbindung vom Schmp. 178-180 ^β C.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmako- logische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine hohe Affinität zu 5-HT-.-Rezeptorbindungsstellen auf. Darüberhinaus zeichnen sie sich durch eine differenzierte α,-Adrenozep- tor-Subtyp-antagonistische Wirksamkeit aus. Trotz ihrer Affinität zur 5-HT,.-Bindungsstelle und zu α,-Rezeptor-Subtypen weisen sie aber nur eine vergleichsweise weniger stark ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung auf.

In ihren ausgezeichneten Eigenschaften, die verbunden sind mit einer großen therapeutischen Breite und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze als besonders geeig¬ net für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin, wobei sie insbeson¬ dere zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden können, die durch 5-HT,.-Agonisten bzw. α.-Adrenorezeptorenblocker therapierbar sind. In die¬ sem Zusammenhang sind vor allem Krankheiten zu nennen, die auf zentralner¬ vösen Störungen beruhen (z.B. akute und chronische Angstzustände, Depres¬ sionen, Anorexie, SexualStörungen, Psychosen), Schlafstörungen, senile Stö¬ rungen der mentalen Funktion (z.B. senile Demenz), cerebrale Ischämien, apoplexia cerebri, aber auch Krankheiten, die mit einer übersteigerten Vasokonstriktion (z.B. arterieller Bluthochdruck) oder einer erhöhten Muskelkontraktion in bestimmten Bereichen (z.B. neurogene Blasenstörungen, Prostatahypertrophie) einhergehen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Ver¬ bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorste¬ hend genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun¬ gen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy¬ laxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krank¬ heiten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder meh¬ rere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen phar¬ makologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pfla¬ stern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine magensaftresi- stente Form) erzielt werden kann.

Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulie- rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu¬ fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten- hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgem können beispielsweise Antioxidan- tien, Dispergiermittel, E ulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per- meationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet wer¬ den.

Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,05 bis etwa 30, vorzugsweise 0,1 bis 10, insbesondere 0,2 bis 6 mg/kg Körper¬ gewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer paren- teralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur An¬ wendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosie-

rung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeuti¬ schen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestand¬ teile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminium¬ hydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispiels¬ weise Diazepam; Spas olytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholi- nergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Amino¬ säuren enthalten.

Biologische Untersuchungen

Bestimmung der Affinitäten von Substanzen zu α--Rezeptor-Subtypen und 5-HT ^' ,.-Rezeptoren

Die Affinität von Substanzen zu α--Rezeptor-Subtypen wurde in Radioliganden

3 Bindungsstudien mit [ H]Prazosin als Radio!igand bestimmt. 50-200 μg Mem¬ branen aus Rattenhirn-Kortex wurden in einem Gesamtvolumen von 0,5-1 ml mit 3 [ H]Prazosin (0,2 bis 0,5 nmol/1) in Gegenwart steigender Konzentrationen an Substanzen inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/1 Tris/HCl pH 7,5, 1 mmol/! EDTA, 0,1 mmol/1 PMSF verwendet. Die unspezifische Bindung wurde in separaten Ansätzen in Gegenwart von 10 μmol/1 Phentolamin oder 1 μmol/1 Prazosin bestimmt. Nach 1 h bei 37 ^β C wurde die gebundene Radioak¬ tivität durch rasche Filtration des Inkubationsansatzes bei 0 ^β C über Glas¬ faserfilter von der freien Radioaktivität getrennt. Die Filter wurden zwei¬ mal mit je 3,5 ml kaltem Filtrationspuffer (50 mmol/1 Tris/HCl pH 7,4, 10 mmol/1 MgCl ₂ , 10 % Polyethylenglykol 6000) gewaschen. Die filtergebun¬ dene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeits-Szintillationszählung be¬ stimmt. Substanzen mit Subtypselektivität für die α,-Rezeptorsubtypen wur¬ den erneut in Gegenwart von 3 nmol/1 WB 4101 getestet. WB 4101 blockiert

3 die Bindung von [ H]Prazosin zum α, .-Rezeptorsubtyp und die verbleibende

Bindung entspricht derjenigen am α-n-Rezeptor.

Die Affinität von Substanzen zum 5-HT,. 7-tezeptor wurde in Radioliganden Bindungsstudien mit [ H]8-0H-DPAT als Radioligand bestimmt. 50-150 μg Mem¬ branen aus Schweinehirn-Kortex wurden in einem Gesamtvolumen von 0,25-0,5 ml mit [ ³ H]8-0H-DPAT (0,2 bis 0,4 nmol/1) in Gegenwart steigender Konzentrationen an Substanzen inkubiert. Als Inkubationspuffer wurde 50 mmol/1 Tris/HCl pH 8,2, 1 mmol/1 1 MnCl ₂ verwendet. Die unspezifische Bindung wurde in separaten Ansätzen in Gegenwart von 10 μmol/1 5-HT be¬ stimmt. Nach 30 min bei 23 ^β C wurde die gebundene Radioaktivität durch rasche Filtration des Inkubationsansatzes bei 0"C über Glasfaserfilter von der freien Radioaktivität getrennt. Die Filter wurden zweimal mit je 3,5 ml kaltem Filtrationspuffer (50 mmol/1 Tris/HCl pH 7,4, 10 mmol/1 MgCl _2> 10 % Polyethylenglykol 6000) gewaschen. Die filtergebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt.

Für jede Substanz wurden Dosis-Antwortkurven mittels nichtlinearer Regres¬ sion mit dem Inplot-Programm (GraphPad, Sorento, CAL, USA) erstellt. IC ₅₀ -Werte wurden um die eingesetzte Konzentration des Radioliganden nach der Formel von Cheng und Prusoff korrigiert. Die resultierenden K,-Werte (siehe nachfolgende Tabelle) geben die Affinität der jeweiligen Substanz zum getesteten Rezeptor wieder. Die gemäß dem vorstehend näher erläuterten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfol¬ genden Tabelle mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Ver¬ bindungen in den Beispielen entsprechen.

Tabel l e

Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu α--Rezeptor-Subtypen und 5-HT _1A -Rezeptoren, ausgedrückt in pK _j -Werten