Harnstoff- und Carbaminsäurederivate, diese Verbindungen ent¬ haltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel

(R ₁ NR ₂ )-A-R ₃ , (I)

deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Ge¬ mischen und deren Salzen, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, vorzugsweise aggregationshemmende Wirkungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,

R _l eine Amidinophenyl-, Amidinobiphenylyl-, Piperidinylphenyl- oder Piperazinylphenylgruppe,

eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R ₄ O-CO-, Piperidinyl- oder Piperazi- nylgruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-

benzazepinylgruppe, wobei die Verknüpfung über den Phenylkern mit dem Stickstoffatom erfolgt,

eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die durch eine R4O-CD- ⁽ CH2 ⁾ _n ^-Gru PP ^e subsituiert ist, wobei

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

r. die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,

R2 eir. Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh- lens cffatomen und

R3 eine R5O- oder (RsNRg) -Gruppe, wobei

R5 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R- oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R^ oder R5 eine I ino- oder Amidinogruppe enthält, und

~.ς ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,

Rη_ eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl-, 4-Piperidinyl- phenyl- oder 4-Piperazinophenylgruppe,

eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R4O-CO-, 4-Piperidinyl- oder Pipera- zinogruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-ylgruppe,

eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine R4O-CO- (CH2) _n -Gruppe substituiert ist, wobei

R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Koh¬ lenstoffatomen und

R3 eine R5O- oder (R5NR5) -Gruppe, wobei

R5 die für R- eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R^ oder R5 eine R4θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R- oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For¬ mel I sind diejenigen, in denen

A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,

R- eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl- , 4-Piperidinyl- phenyl- oder 4-Piperazinophenylgruppe,

eine n-Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine R ₄ O-CO-, 4-Piperidinyl- oder Pipera- zinogruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-ylgruppe,

eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch ein R ₄ O-CO- (CH2) _n -Gruppe subsituiert ist, wobei

R ₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2

Kohlenstoffatomen und n die Zahl 0, 1 oder 2 darstellen,

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Koh¬ lenstoffatomen und

R ₃ eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei

R5 die für R- eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R- oder R5 eine R ₄ θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R- oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt,

bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich derer. Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,

R _l eine 4-Amidinophenyl-, 4-Amidinobiphenylyl- oder 4-Piperidi- nylphenylgruppe,

eine Ξthylgruppe, die in 2-Stellung durch eine 4-Piperidinyl- oder R ₄ θ-CO-Gruppe substituiert ist,

eine gegebenenfalls in 3-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ylgruppe,

eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, die in 4-Stellung durch eine R ₄ O-CO-CH ₂ -CH2-Gruppe subsituiert ist, wobei

R ₄ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

R ₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

R ₃ eine R5O- oder (RsNR ) -Gruppe, wobei

R5 die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzt, daß einer der Reste R- oder R5 eine R ₄ θ-CO-Gruppe und der andere der Reste R _] _ oder R5 eine Imino- oder Amidinogruppe enthält, und

Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere einschließlich derer. Gemische und deren Salze.

Erfir.dungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen der allge¬ meinen Formel I beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ₄ ein Wasserstoffatom darstellt und Ri wie eingangs definiert ist oder R ₄ wie eingangs definiert ist und R^ eine Amidino- oder Iminogruppe enthält:

ϋnerführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(R ₁ NR ₂ )-A-R ₃ , (II)

in der

A und R- bis R3 m t der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R ₃ eine mittels Hydrolyse, Behan¬ deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxyl-, Amidmo- oder Immogruppe überführbare Gruppe enthält,

m e ne Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ₄ ein Wasserstoffatom darstellt und R^ wie eingangs definiert ist oder ₄ wie eingangs definiert ist und R^ eine Amidmo- oder Immcgruppe enthält.

Beispielsweise können funktionelle Derivate der Carboxylgrup- pe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethylsilylester, Orthoester, Iminoester, Ami- dme oder Anhydride, oder die Nitrilgruppe mittels Hydrolyse m e ne Carboxylgruppe,

Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, mit¬ tels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Car¬ boxylgruppe,

Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, mittels Hydro¬ genolyse in eine Carboxylgruppe,

Imir.c ruppen, die durch einen Schutzrest wie durch die For- myl-, Acetyl-, Tπfluoracetyl- , Allyloxycarbonyl-, Ethoxycar- bonyl-, tert.Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe substituiert sind, mittels Hydrolyse in eine Immogruppe,

Immc ruppen, die durch ein Schutzrest wie durch die tert.But- oxycaroonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder

2,4-Dimethoxybenzylgruppe substituiert sind, mittels Hydroge¬ nolyse in eine Iminogruppe und

Imincgruppen, die durch einen Schutzrest wie die Allyloxycar- bonylgruppe substituiert sind, in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium(O) in eine freie Iminogruppe übergeführt werden.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Es¬ sigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemische oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lö¬ sungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Was- ser/Isopropanol, Methanol, Äthanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siede¬ temperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Unter den vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen können ge¬ gebenenfalls vorhandene N-Acyliminogruppen wie eine N-Tri- fluoracetyliminogruppe in die entsprechende Iminogruppe über¬ geführt werden.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei¬ spielsweise einer der Reste R- oder R3 einen durch die tert. Butyloxycarbonylgruppe geschützten Rest, so kann die tert. Butylgruppe auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trif¬ luoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefel¬ säure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebe¬ nenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylen- chlcrid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Di¬ oxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge

einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphor¬ säure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetempe¬ ratur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. Bei den vorstehend erwähnten Reaktionsbedigungen können gegebenenfalls vorhandene N-tert.Butyloxycarbonylamino- oder N-tert.Butyloxycarbonyl- iminogruppen in die entsprechenden Amino- oder Iminogruppen übergeführt werden.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei¬ spielsweise einer der Reste R- oder R3 einen durch die Benz- yloxycarbonylgruppe geschützten Rest, so kann die Benzylgruppe auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysa¬ tors wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureäthyl- ester, Dioxan oder Dirnethylformamid vorzugsweise bei Tempera¬ turen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R _] _ oder R5 eine in 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 2, 3, 4, 5-Tetrahy- dro-lH-3-benzazepinylgruppe darstellt :

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(R!NR ₂ )-A-R3 , (III)

in der

A und R- bis R3 mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R5 eine 2, 3 , 4 , 5-Tetrahydro-lH-3- benzazepinylgruppe darstellt,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z- - R ₇ , (IV)

in der

R ₇ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

Z _] _ eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonsäureester- gruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyl- oxygruppe, oder

Zi zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes

R ₇ ein Sauerstoffatom bedeuten.

Die Alkylierung mit einer Verbindung der Formel IV, in der Zi eine nukleophile Austrittsgruppe darstellt, wird zweckmäßiger¬ weise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydro¬ furan, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebe¬ nenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kalium- carbonat oder Natronlauge oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl- morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Die reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel IV wird in Gegenwart eines komplexen Me¬ tallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natri- umcyanborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungska¬ talysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladi¬ um/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.

c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R- oder R5 eine Amidinogruppe enthält:

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(R _! NR2)-A-R ₃ , (V)

in der

A und R- bis R3 mit der Maßgabe wie eingangs definiert sind, daß einer der Reste R^ oder R5 eine Z2-C(=NH) -Gruppe dar¬ stellt, und

Z2 e ne Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Prcpoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl- thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Prcpylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit Ammoniak oder dessen Säureadditionssalzen.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, mit Ammoniak oder einem entsprechenden Säureadditionssalz wie bei¬ spielsweise dem entsprechenden Carbonat, Acetat oder Chlorid durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man beispiels¬ weise durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils mit einem entpsrechenden Alkohol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einer: Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-Tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugs¬ weise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 30°C.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen¬ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Imino- oder Amid r_.ogru.ppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgrup-

pen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abge¬ spalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Te- trahydropyranylgruppe,

als Schutzrest für eine Amidinogruppe die Benzyloxycarbonyl- gruppe und

als Schutzrest für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Tri- fluoracetyl-, Allyloxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxy- carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wä߬ rigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essig¬ säure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Ge¬ genwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhy¬ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar- bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla¬ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig- säureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor¬ zugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes er¬ folgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonylre- stes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lö¬ sungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Ether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperatu¬ ren zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge oder wäßriger Lithiumhydroxid-Lösung gegebenenfalls in Gegen¬ wart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Be¬ handlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphos- phin) -palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Te¬ trahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Allylgruppen- akzeptors wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwi¬ schen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium(I)chlorid in einem Lö¬ sungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegen¬ wart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperatu¬ ren zwischen 20 und 70°C.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For¬ mel Z , wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei¬ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen¬ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe

Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 ste- reogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unter¬ schiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromato¬ graphie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diaste- reomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfal¬ len, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomeren rennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren¬ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbeson¬ dere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemi¬ sches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslich¬ keiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Deriva¬ ten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch ak¬ tive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibe zoylWeinsäure, Di-o-TolylWeinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäu¬ re, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chi¬ nasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) - oder (-) -Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier¬ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel¬ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxylgruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or¬ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendun in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba¬ sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhy¬ droxid, Arginin, Cyclohexylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin un Triäthanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele und Ferri, Reaktionen der Orga¬ nischen Chemie, G. Thieme Verlag, Stuttgart) .

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Harnstoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I und deren Salze insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anor¬ ganischen oder organischen Säuren oder Basen, wertvolle Eigenschaften auf. So weisen die neuen Verbindungen der allge¬ meiner. Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neber. einer entzündungshemmenden und den Knochenabbau hemmende Wirkung insbesondere antithrombotische, antiaggregatorische un tumor- bzw. metastasenhemmende Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht:

1. Hemmung der Bindung von ³ H-BIBU 52 an Humanthrombozyten:

Eine Suspension von Humanthrombozyten in Plasma wird mit ³ H-BIΞU 52 [= (3S,5S) -5- [ (4' -Amidino-4-biphenylyl)oxymethyl] - 3- [ (zarboxyl)methyl] -2-pyrrolidinon[3- ³ H-4-biphenylyl] ] , das den literaturbekannten Liganden ¹²⁵ J-Fibrinogen ersetzt, (sieh DE-A- ,214,245) und verschiedenen Konzentrationen der zu te¬ stenden Substanz inkubiert. Der freie und gebundene Ligand wir durch Zentrifugation getrennt und durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Aus den Meßwerten wird die Hemmung der ³ H-BI3U 52-Bindung durch die Testsubstanz bestimmt.

Hierzu wird aus einer Antikubitalvene Spenderblut entnommen und mit Trinatriumzitrat antikoaguliert (Endkonzentration 13 mM) . Das Blut wird 10 Minuten bei 170 x g zentrifugiert und das überstehende plattchenreiche Plasma (PRP) abgenommen. Das Rest- blut wird zur Gewinnung von Plasma nocheinmal scharf abzentri- fugiert. Das PRP wird mit autologem Plasma 1:10 verdünnt. 750 μl werden mit 50 μl physiologischer Kochsalzlösung, 100 μl TestSubstanzlösung, 50 μl ¹⁴ C-Sucrose (3.700 Bq) und 50 μl ³ H-BIBU 52 (Endkonzentration: 5 nM) bei Raumtemperatur 20 Minu¬ ten inkubiert. Zur Messung der unspezifischen Bindung wird an¬ stelle der Testsubstanz 5 μl BIBU 52 (Endkonzentration: 30 μM) eingesetzt. Die Proben werden 20 Sekunden bei 10000 x g zentri¬ fugiert und der Überstand abgezogen. 100 μl hiervon werden zur Bestimmung des freien Liganden gemessen. Das Pellet wird in 500 μl 0,2N NaOH gelöst, 450 μl werden mit 2 ml Szintillator und 25 μl 5N HCl versetzt und gemessen. Das im Pellet noch verbliebene Restplasma wird aus dem ¹⁴ C-Gehalt bestimmt, der gebundene Li- gand aus der ³ H-Messung. Nach Abzug der unspezifischen Bindung wird die Pelletaktivität gegen die Konzentration der Testsub¬ stanz aufgetragen und die Konzentration für eine 50%ige Hemmung der Bindung ermittelt.

2. Antithrombotische Wirkung:

M ho i

Die Thrombozytenaggregation wird nach der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170. 397 (1964)) in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Zur Gerinnungshemmung wird das 3lut mit Natriumeitrat 3,14 % im Volumenverhältnis 1:10 versetzt.

Collagen-induzierte Aσσregation

Der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte der Plattchensus- pension wird nach Zugabe der aggregationsauslösenden Substanz

photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit ge¬ schlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurch¬ lässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der "optical densi- ty" .

Die Collagen-Menge wird möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversibel verlaufende Reaktionskurve ergibt. Verwendet wird das handelsübliche Collagen der Firma Hormonche¬ mie, München.

Vor der Collagen-Zugabe wird das Plasma jeweils 10 Minuten mit der Substanz bei 37°C inkubiert.

Aus den erhaltenen Meßzahlen wird graphisch eine EC50 bestimmt, die sich auf eine 50%ige Änderung der "optical density" im Sinne einer Aggregationshemmung bezieht.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse:

Auf Grund ihrer Verträglichkeit und Hemmwirkung auf Zell-Zell- bzw. Zeil-Matrix-Wechselwirkungen eignen sich die neuen Harn¬ stoff- und Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung bzw. Ver¬ hütung von Krankheiten, bei denen kleinere oder größere Zell- Aggregate auftreten oder Zeil-Matrixinteraktionen eine Rolle spielen, z.B. bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von venösen und

arteriellen Thrombosen, von zerebrovasculären Erkrankungen, von Lungene bolien, des Herzinfarktes, der Arteriosklerose, der Osteoporose und der Metastasierung von Tumoren und der Therapie genetisch bedingter oder auch erworbener Störungen der Interaktionen von Zellen untereinander oder mit soliden Strukturen. Weiterhin eignen sich diese zur Begleittherapie bei der Thrombolyse mit Fibrinolytica oder Gefäßinterventionen wie transluminaler Angioplastie oder auch bei der Therapie von Schockzuständen, der Psoriasis, des Diabetes und von Entzündun¬ gen.

Für die Bekämpfung bzw. Verhütung der vorstehend erwähnten Krankheiten liegt die Dosis zwischen 0,1 μg und 30 mg/kg Kör¬ pergewicht, vorzugsweise bei 1 μg bis 15 mg/kg Körpergewicht, bei bis zu 4 Gaben pro Tag. Hierzu lassen sich die erfindungs- gemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie Thromboxan-Rezep- tor-Antagonisten und Thromboxansynthesehemmer oder deren Kombi¬ nationen, Serotonin-Antagonisten, α-Rezeptorantagonisten, Al- kylnirrate wie Glycerintrinitrat, Phosphodiesterasehemmer, Pro- stacyclin und deren Analoga, Fibrinolytica wie tPA, Prouroki- nase, Urokinase, Streptokinase, oder Antikoagulantien wie Hepa- rin, Dermatansulfat, aktiviertes Protein C, Vitamin K-Antago- nisten, Hirudin, Inhibitoren des Thrombins oder anderer akti¬ vierter Gerinnungsfaktoren, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronen¬ säure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Was¬ ser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Stearyl- alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanze wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen¬ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläu¬ tern:

Herstellung der Ausgangsverbindungen:

Beispiel I

N- (4 ' -Cyano-4-biphenylyl) -N' - (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -sulfamid

a) N- ;2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -sulfaminsäure- (2-hydroxy-phe- nyl . - _° ster

Zu einer Lösung von 1,54 g ß-Alaninethylester-hydrochlorid und 1,55 g N-Ethyl-diisopropylamin gibt man unter Kühlen mit Eis 1,9 g Brenzkatechinsulfat und läßt anschließend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren. Anschließend dampft man unter Hoch¬ vakuum bei maximal 30°C Badtemperatur zur Trockne ein und rei¬ nigt den Rückstand mittels Chromatographie über Kieselgel (Elu ionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 80/20) . Ausbeute: 1,4 g eines hellen Öls (48 % der Theorie), R _f -Wert: 0,3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 7:3) Ber.: C 45,67 H 5,23 N 4,84 S 11,08 Gef.: 45,87 5,37 5,08 10,82

b) N- (4 ' -Cyano-4-biphenylyl) -N' - (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -sulf¬ amid

Eine Lösung von 1,1 g N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -sulfamin¬ säure- (2-hydroxy-phenyl) -ester und 680 mg 4-Amino-4 ^■ -cyano-bi- phenyl in 5 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen. Diese Lösung wird sorgfältig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das ver¬ bleibende dunkle Öl wird mittels Chromatographie über Kiesel- gel gereinigt (Elutionsmittel: Cyclohexan/Essigester = 70/30). Ausbeute: 800 mg eines dunkel gelben Öls (62 % der Theorie), R _f -Wert: 0,17 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 70:30)

Beispiel II

N- (4-Cyanophenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] - harnstoff

Eine Lösung von 3,58 g 3- (4-Amino-phenyl) -propionsäuremethyl- ester und 2,9 g 4-Cyano-phenylisocyanat in 35 ml 1,2-Dimeth- oxyethan wird bei Raumtemperatur während 18 Stunden stehen gelassen. Anschließend wird unter Vakuum zur Trockne einge¬ dampft und der Rückstand mittels Chromatographie über Kiesel- gel gereinigt (Elutionsmittel : Cyclohexan/Essigester = 1:1) . Ausbeute: 1,2 g eines hellen Festkörpers (18,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 170-173°C.

Beispiel ITT

N- [2- (1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -ethyl] - N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -harnstoff

a) 2- (N-ter .Butyloxvcarbonvl-4-piperidinyl. -ethanol

Zu einer Suspension von 7,3 g Lithiumborhydrid in 180 ml abso¬ luter. Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 76 g N-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyles- sigsäuremethylester. Man erhitzt während 1,5 Stunden auf Rück¬ fluß-Temperatur und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend tropft man unter Rühren 230 ml einer 2n wässeri¬ gen Zitronensäure-Lösung zu und extrahiert mit tert .Butylme- thylether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesät¬ tigter Kochsalzlösung gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingeengt .

Ausbeute: 59,3 g eines hellen dünnflüssigen Öls (97 % der Theorie) .

b) 2- fN-tert .Bn ylnxvnarbonv] -4-piperidiny] . -et-.hvl-.odid

Zu einer Lösung von 13,1 g 2- (N-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi¬ peridinyl) -ethanol, 16,5 g Triphenylphosphin und 5,8 g Imida-

zol in 600 ml Toluol gibt man 16,0 g Jod. Nach etwa 20 Minuten beginnen sich gelbe Kristalle abzuscheiden, die nach einer weiteren Stunde Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und ver¬ worfen,werden. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne ein¬ gedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether ausgekocht und die Petrolether-Lösung mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Petrolether/Essigester = 2:1) . Ausbeute: 14 g eines hellgelben Öls (73 % der Theorie) , Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 95:5)

c) 2- ^f N-ter .Butyloxycarbonyl- -piperidinyl) -ethylamin Eine Lösung von 10,7 g 2- (N-tert .Butyloxycarbonyl-4-pi¬ peridinyl) -ethyljodid in 80 ml Methanol und eine Lösung von 2,7 g Natriumazid in 10 ml Wasser werden zusammen etwa 7 Stun¬ den lang in einem Autoklaven bei 95°C geschüttelt. Nach Abküh¬ len auf Raumtemperatur hydriert man nach Zusatz von Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei 5 bar. Nach beendeter Wasserstoff- Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid erschöpfend extra¬ hiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-net und unter Vakuum zur Trockne ein¬ gedampft.

Ausbeute: 6,3 g eines trüben Öls (88 % der Theorie) , R _f -Wert: 0,5 (Kieselgel; Toluol/Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniak-Lösung = 20/50/20/10)

d) 4-Amino-hydrozimtsäuremethylester

66,8 g 4-Nitro-zimtsäuremethylester werden in Essigester mit 6 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoff-Druck hydriert. Nach beendeter Wasserstoff- Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat un¬ ter Vakuum zur Trockne eingedampft . Ausbeute: 57,3 g (99 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 58-60°C.

e) 4- fS- (Methoxycarbonyl) -ethyl 1 -phpnyl -i aocyanat.

Man verdünnt 43,5 ml einer 20%igen Phosgen-Lösung in Toluol mit 100 ml Toluol und tropft hierzu unter Eis-Kühlung eine Lö¬ sung von 5 g 4-Amino-hydrozimtsäuremethylester in 50 ml To¬ luol. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während einer Stunde auf 70-80°C und während weiterer 4 Stunden auf 160°C. An¬ schließend dampft man unter Vakuum zur Trockne ein. Ausbeute: 5,8 g eines gelb-braunen Öls (100 % der Theorie) .

f) N- [2- (1-tert.Butyloxycarbonyl-4-piperidinyl) -ethyl] -N' - - .2-τnet.hoxγπarbnι.vl-et.hvl _ -phenvT 1 -Harnstoff

Zu einer Lösung von 3,1 g 2- (N-tert .Butyloxycarbonyl-4-piperi¬ dinyl] -ethylamin in 15 ml Dioxan gibt man bei Raumtemperatur 2,8 g 4- [2- (Methoxycarbonyl) -ethyl] -phenyl-isocyanat, gelöst in 10 ml Dioxan, und läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen verbleibt ein braunes Öl, welches mittels Chromatographie über Kieselgel gereinigt wird (Elutionsmittel : Cyclohexan/Essigester = 40:60) . Ausbeute: 4,2 g eines hellgelben Öls (71 % der Theorie) , R _f -Wert: 0,3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 40:60) .

Beispiel TV

N- [trans- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl) ] -N' - [4- [4- (1-trifluor- acetyl) -piperidinyl] -phenyl] -harnstoff

a) 4- .'4-Nitro-phenyl. -1-trifluoracetyl -piperidin Man löst 80 g 4-Phenyl-l-trifluoracetyl-piperidin in 400 ml Eisessig und 200 ml Acetanhydrid und gibt zu der so herge¬ stellten Lösung unter Kühlung mit Eis/Wasser 1,6 g Natriumni¬ trit. Unter Rühren und weiterer Kühlung tropft man 51,9 ml rauchende Salpetersäure zu. Bei dieser Zugabe muß die Tempera¬ tur des Reaktionsmediums unter +10°C gehalten werden. Nach be¬ endeter Zugabe läßt man über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und gießt anschließend portionsweise auf 1000 ml Wasser, das

200 g Eis enthält. Mittels 8n Natronlauge wird innerhalb 4 1/2 Stunden ein pH von 8 eingestellt. Hierbei darf die Temperatur 20°C nicht übersteigen. Man extrahiert erschöpfend mit Me¬ thylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchlorid-Phasen mit C,ln Natronlauge und anschließend mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus 1000 ml Cyclohexan und 120 ml Essigester kristallisiert. Ausbeute: 109,4 g (58 % der Theorie), Schmelzpunkt: 100-102°C.

b) 4- '4-Amirιn-phenyl) -1-trifluoracetyl -piperidin

60,4 g 4- (4-Nitro-phenyl) -1-trifluoracetyl-piperidin werden in

700 ml Essigester mit 7 g Palladium auf Aktivkohle (10%ig) bei

Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Es wird filtriert und eingedampft.

Ausbeute: 54,4 g (100 % der Theorie),

R _f -Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

c) ans-4-Methoxycarbonyl-cyclohexylisoeyana

In e ne Suspension von 14,7 g trans-4-Amino-cyclohexancarbon- säuremethylester in 70 ml Toluol werden unter Rühren und bei 145°C Ölbadtemperatur 200 ml einer 1,93 molaren Lösung von Phosgen in Toluol während 4 Stunden eingetropft. Nach beende¬ ter Zugabe erhitzt man weitere 2 Stunden auf Rückfluß-Tempera¬ tur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 13,9 g gelbes Öl (100 % der Theorie).

d) N- itrans- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl) ] -N' - [4- [4- (1-tri- uoracetyl) -piperidinyl! -phenyll -harnstoff

Zu einer Lösung von 1,9 g 4- (4-Amino-phenyl) -1-trifluoracetyl- piperidin in 15 ml absolutem Dioxan tropft man bei Raumtempe¬ ratur und unter Rühren eine Lösung von 0,8 g trans-4-Methoxy¬ carbonyl-cyclohexylisoeyanat in 5 ml absolutem Dioxan und er¬ wärmt nach beendeter Zugabe während 2 Stunden auf 50°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne ein-

gedampft. Der Rückstand wird in tert.Butyl-methylether aufge¬ rührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,67 g (84 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 215-216°C. R _f -Wert: 0,30 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)

Beispiel V

N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl] -cyclohexyl) ] -N ¹ - [ (3-tri- fluoracetyl) -2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -harn- stoff

a) 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin

17,3 g 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepin werden in 200 ml Essigester mit 3 g Palladium auf Ak¬ tivkohle (10 % Palladium) bei Raumtemperatur und einem Wasser¬ stoffdruck von 50 psi eine Stunde hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl-methylether erhitzt und abgekühlt. Der Nieder¬ schlag wird abgesaugt, mit tert.Butyl-methylether gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 12,2 g (79 % der Theorie) ,

Schmelzpunkt: 102-104°C.

R _f -Wert: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

b) 7-Nitro-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azepir.

Zu einer Lösung von 23,3 g 3-Trifluoracetyl-2, 3 ,4, 5-tetrahy- dro-lK-3-benzazepin [R _f -Wert: 0,76 (Kieselgel; Cyclohexan/- Essigester = 1:1) , hergestellt durch Umsetzung von 2,3,4,5- Tetrahydro-lH-3-benzazepin mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin] in 60 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 0 bis 8°C eine Mischung aus 9,7 g Kaliumnitrat und 50 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft. Es wird auf Raumtemperatur er¬ wärmt, auf 1 1 Eis gegossen und mit Essigester extrahiert.

Die vereinigten Essigesterphasen werden mit Wasser und mit ge¬ sättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und einge¬ dampft. Der Rückstand wird mit tert.Butyl-methylether erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, das Produkt abgesaugt und mit tert.Butyl-methylether gewaschen. Ausbeute: 16,2 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: 116-119°C. R _f -Wert: 0,57 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)

b) N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N' - (3- trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harn-

Stθf_

Zu 1,38 g Imidazol und 2, 04 g N,N' -Carbonyldiimidazol in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von 0 bis 10°C 3 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3,4,δ-tetrahydro-lH-S- benzazepin in 15 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach etwa 10 Minuten Rühren gibt man 1,63 g N-Ethyl-diisopropylamin zu und anschließend 2,93 g trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo- hexylamin-hydrochlorid und rührt weitere 3 Stunden bei Raum¬ temperatur. Anschließend engt man unter Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essigester-Lö- sung wird mit verdünnter wässeriger Zitronensäure-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (47,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 165-170°C.

R _f -Wert: 0,42 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Ber.: C 58,84 H 6,44 N 8,95 Gef. : 58,85 6,54 8,94

Beispiel VI

N- (3-Trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) carbaminsäure- [4-trans- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] ester

a) (3-Trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-bezazepin-7-yl) - isQcyanat

Zu einer Lösung von 24,3 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-2,3 ,4, 5- tetrahydro-lH-3-benzazepin in 350 ml Toluol gibt man unter Rühren und Kühlen mit Eis/Methanol bei -5°C tropfenweise 146 ml einer 1,93 molaren Lösung von Phosgen in Toluol. Man rührt eine weitere Stunde ohne Kühlung und erhitzt anschlie¬ ßend während einer Stunde auf 70°C und während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute: 26,39 g (98,76 % der Theorie) . Dunkelbraunes Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert.

b) 4 - ran.s- (2 -Methoxycarbonyl -ethyl ) -r.yclohexanr.1

208 g 4-Hydroxy-hydrozimtsäuremethylester werden in 1000 ml Methanol mit 25 g Rhodium/Platin-Katalysator bei Raumtempera¬ tur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Kata¬ lysator wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rück¬ stand wird bei 0,4 mbar destilliert. Kp. : 108°C.

Das Destillat wird über Kieselgel in die eis- und trans-Form getrennt, wobei Cyclohexan/Essigester = 3:2 als Elutionsmittel dient.

R _f -Wert der trans-Verbindung: 0,31 (Kieselgel; Cyclohexan/

Essigester = 3:2)

c) N- (3-Trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin- 7-yl) -carbaminsäure- [4-trans- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo- yyl 1 -fs PT

Eine Lösung von 1 , 8 g (3 -Trifluoracetyl-2 , 3 , 4 , 5-tetrahydro-lH- 3 -benzazepin-7-yl) - isoeyanat und 1 , 2 g 4 -trans- (2 -Methoxycar-

bonyl-ethyl) -cyclohexanol in 5 ml Dioxan wird nach 18-stün- dige Stehen bei Raumtemperatur unter Vakuum zur Trockne ein¬ geengt.. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei Cyclohexan/Essigester = 3:2 als Elutionsmittel dient. Ausbeute: 2,7 g (90 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 129-132°C. R _f -Werr: 0,58 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 3:2)

Beispiel VIT

N- [4-ιrans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl- carbaminsäure- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benza- zepiπ-7-yl] -ester

a) 7-Hydroxy-3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- zepir.

Zu ei er Suspension von 6,1 g 7-Amino-3-trifluoracetyl-

2, 3 , , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 122 ml einer 5,4 igen (Vol V) wässerigen Schwefelsäure tropft man unter Rühren und Eis/Methanol-Außenkühlung langsam eine Lösung von 1,6 g Natri¬ umnitrit in 6 ml Wasser, rührt eine Stunde bei 0°C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt eine Stunde lang auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen im Eisbad saugt man die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Ausbeute: 4,7 g (77 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 167-169°C.

R _f -Wert: 0,35 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)

b) Chlorameisensäure- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-

^• a-hp-73zepin-7-yl ) -ester

Zu einer Suspension von 4,6 g 7-Hydroxy-3-trifluoracetyl-

2, 3 , , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin in 40 ml Toluol gibt man 2,3 g N,N-Dimethylanilin und tropft anschließend unter Rühren und Ξiskühlung 16,6 g einer 1,93 molaren Phosgenlösung in To¬ luol zu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wobei sich ein dicker Brei bildet. Man verdünnt mit Toluol und Wasser,

trennt die Toluol-Phase ab und wäscht sie sorgfältig mit ver¬ dünnter Salzsäure und mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man ein gelb-rotes Öl. Ausbeute: 5,6 g (98 % der Theorie) .

c) (trans-N-Benzyl-N-methyl-4-amino-cyclohexan) -3-propion- säure-met y ester

Eine Suspension von (trans-4-Benzylamino-cyclohexan) -3-pro- pionsäuremethylester in Wasser wird zusammen mit etwas Ameisensäure und Formalinlδsung während 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter Natriumearbonat-Lösung verteilt. Die Methylenchlorid-Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromato¬ graphie über AI2O3 (N, Stufe 3) gereinigt, wobei Cyclohe¬ xan/Essigester = 100:5 als Elutionsmittel verwendet wird.

Öl, R _f -Wert: 0,25 (Kieselgel; AI2O3 ; Cyclohexan/Essigester =

100:7)

d) f rans-4-Methylamino-cyclohexan ⁾ -3-p-rnpionsäureme hy ester 2,3 g (trans-N-Benzyl-N-methyl-4-amino-cyclohexan) -3-propion- säuremethylester werden in 30 ml Methanol mit 500 mg Palla¬ dium auf Aktivkohle (10 %ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt.

Ausbeute: 1,55 g 01(97 % der Theorie) ,

R _f -Wert: 0,68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)

e) N- [4-trans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl- carbaminsäure- (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benz- azegin-7-yl) -ester

Eine Lösung von 2,2 g Chlorameisensäure- (3-trifluoracetyl- 2, 3 , , 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -ester, 1,5 g (trans- 4-Methylamino-cyclohexan) -3-propionsäuremethylester und 830 mg Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid wird 2 Tage bei Raumtem¬ peratur stehen gelassen. Man verdünnt mit Methylenchlorid und Wasser und säuert mit 2n wässeriger Zitronensäure an. Die or-

ganische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrock¬ net und eingedampft. Das verbleibende braun-gelbe Öl wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei Cyclohe¬ xan/Essigester = 75:25 als Elutionsmittel verwendet wird. Ausbeute: 2,1 g Öl (64 % der Theorie), R _f -Wert: 0,25 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 75:25)

Herstellung der Endverbindungen:

Beispiel 1

N- (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) -N' - (2-carboxy-ethyl) -sulf mid

200 mg N- (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) -N' - (2-methoxycarbonyl- ethyl) -sulfamid werden in 6 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser gelöst. In diese Lösung gibt man unter Rühren 1,95 ml einer 1- molaren Lithiumhydroxid-Lösung. Nach 10 Minuten setzt man 105 mg Ammonchlorid zu, engt auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit Wasser. Das gebildete Kristallisat wird abge¬ saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 130 mg (74 % der Theorie) , Schmelzpunkt: über 265°C.

R _f -Wert: 0,83 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N- [4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-carboxy-ethyl) -phenyl] - harnstoff

Man verseift mit 4n Natronlauge bei Raumtemperatur.

Schmelzpunkt: über 250°C.

R _f -Wert: 0,55 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 61,55 H 5,65 N 16,89 Gef. : 61,74 5,58 16,53

(2) N- [trans- (4-Carboxy-cyclohexyl) ] -N' - [4- (4-piperidinyl) - phenyl] -harnstoff

Hergestellt aus N- [trans- (4-Methoxycarbonyl-cyclohexyl) ] -N' - [4- [4- (1-trifluoracetyl) -piperidinyl] -phenyl] -harnstoff mit Natronlauge.

Schmelzpunkt: über 250°C.

R _f -Wert: 0,69 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)

(3) N- [2,3,4, 5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -carbaminsäure- [4-trans- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ester-hydrochlorid

Man verseift mit 2n Natronlauge bei Raumtemperatur.

Schmelzpunkt: über 250°C.

Rf-Wert: 0,52 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 60,52 H 7,36 N 7,06 Cl 8,93 Gef. : 60,29 7,44 7,04 8,86

(4) N- [4-trans- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-carb¬ aminsäure- (2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -ester Hergestellt aus N- [4-trans- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -N-methyl-carbaminsäure- (3-trifluoracetyl-2 ,3,4, 5-tetra- hydrc-lH-3-benzazepin-7-yl) -ester mit 4n Natronlauge. Schmelzpunkt: 211-214°C.

Rf-Wert: 0,36 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4)

(5) - (2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' - [4- (2-carb- oxy-ethyl) -phenyl] -harnstoff

Hergestellt aus N- (3-Trifluoracetyl-2, 3 ,4, 5-tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-yl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -harn¬ stoff mit 4n Natronlauge.

(6) N- (2, 3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' - [4- (2-carb- oxy) -ethyl] -N' -methyl-harnstoff

Hergestellt aus N- (3-Trifluoracetyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3- benzazepin-7-yl) -N' - [2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N ¹ -me¬ thyl-harnstoff mit 4n Natronlauge.

Be i spiel 2

N- (4 ' -Amidino-4-biphenylyl) -N' - (2-methoxycarbonyl-ethyl) - sulfamid

Man überschichtet 20 ml Methanol mit 10 ml Petroläther und leitet unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein. Man gibt nun eine Lösung von 450 mg N- (4 ' -Cyano-4-biphe- nylyl) -N' - (2-methoxycarbonyl-ethyl) -sulfamid in 4 ml absolutem Methanol zu und läßt während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hiernach engt man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 15 ml Methanol, setzt 1 g Ammoncarbonat zu, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) gereinigt. Ausbeute: 350 mg (71 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 176°C (Sinterung) .

Ber. : C 48,63 H 5,32 N 12,97 S 7,42 Cl 9,03 Gef. : 48,58 5,27 12,66 7,51 8,81

Analcg Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) - phenyl] -harnstoff

Schmelzpunkt: 195-197°C, Sinterung ab 154°C.

Rf-Werr: 0,4 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 54,75 H 5,87 N 14,19 Cl 8,98 Gef. : 54,72 5,90 14,22 8,86

(2) N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) - phenyl] -N ¹ -methyl-harnstoff

Hergestellt aus N- (4-Cyano-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl; -phenyl] -N' -methyl-harnstoff

(3) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N ¹ - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl) -phenyl] -harnstoff

Hergestellt aus N- (4-Cyano-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-methoxy¬ carbonyl-ethyl) -phenyl] -harnstoff

(4) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff

Hergestellt aus N- (4-Cyano-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-methoxy- carbonyl-ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff

Beisp-iel 3

N- [4- [2-Carboxy-ethyD -phenyl] -N' - [2- (4-piperidinyl) -ethyl] - harnstoff-hydrochlorid

740 mg N- [4- [2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N' - [2- (4-pipe- ridinyl) -ethyl] -harnstoff-hydrochlorid werden in 7 ml 3n Salz¬ säure gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeit erhitzt man 30 Minuten lang auf dem Dampfbad und rührt anschließend über Nach bei Raumtemperatur. Man kühlt mit Eis, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aceton und anschließend mit Ether. Ausbeute: 650 mg (88 % der Theorie) , Schmelzpunkt: 204-207°C (Zers.) . R _f -Wert: 0,53 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber. : C 55,55 H 7,49 N 11,43 Cl 9,65 Gef. : 55,45 7,41 11,52 9,61

Analog Beispiel 3 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N'-(2, 3,4, 5- te rahydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff-hydrochlorid Hergestellt aus N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -N' - (3-trifluoracetyl-2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzaze- pin-7-yl) -harnstoff mit 3n Salzsäure/Eisessig = 1:1.

Schmelzpunkt: 200-204°C (Zers.) .

R _f -Wert: 0,54 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 57,00 H 7,34 N 9,97 Cl 14,65 Gef.: 56,53 7,75 9,89 14,48

(2) N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4-i2-Carboxy-ethyD -phenyl] -N' - methyl-harnstoff-hydrochlorid

Hergestellt aus N- (4-Amidino-phenyl) -N' - [4- (2-methoxycarbonyl- ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff und 3n Salzsäure.

(3) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-carboxy-ethyl) - phenyl] -harnstoff-hydrochlorid

Hergestellt aus N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -harnstoff und 3n Salzsäure.

(4) N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-carboxy-ethyl) - phenyl] -N' -methyl-harnstoff-hydrochlorid

Hergestellt aus N- (4-Amidino-phenyl) -N-methyl-N' - [4- (2-meth- oxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N' -methyl-harnstoff und 3n Salzsäu¬ re.

(5) N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-N' - [2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -harnstoff-hydro¬ chlorid

Hergestellt aus N- [trans-4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -cyclo¬ hexyl] -N-methyl-N' - [3-trifluoracetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-benzazepin-7-yl] -harnstoff und 3n Salzsäure.

Beispiel 4

N- [4- (2-Methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] -N ¹ - [2- (4-piperidinyl) - ethyl] -harnstoff-hydrochlorid

In eine Lösung von 4,1 g N- [2- [4- (1-tert.Butyloxycarbonyl-pi¬ peridinyl) ] -ethyl] -N' - [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -phenyl] - harnstoff in 60 ml absolutem Methanol und 20 ml Petrolether leitet man 10 Minuten lang Chlorwasserstoffgas ein und läßt

eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Hiernach engt man im Vakuum zur Trockne ein, digeriert den öligen Rückstand mit

Acetcr. und verreibt anschließend mit Ether, der etwa 3 % Ace- ton enthält. Die so entstehende Kristall-Suspension wird

70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit werden die Kristalle abgesaugt und mit Ether gewaschen.

Ausbeute: 3,0 g (86 % der Theorie),

Schmelzpunkt: 118-121°C (Zers.).

R _f -Wert: 0,4 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 58,45 H 7,63 N 11,36 Cl 9,58 Gef.: 60,54 8,04 11,61 9,46

Beispiel 5

N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N' - (3-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff-hydrochlorid

Zu einer Suspension von 1 g N- [trans-4- (2-Carboxy-ethyl) -cy¬ clohexyl] -N' - (2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harn¬ stoff-hydrochlorid und 425 mg Natriumhydrogencarbonat in 6 ml Wasser gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,6 ml Formal- dehyά und 0,95 ml Ameisensäure und rührt weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur und danach weitere 4 Stunden bei 70°C. Man gibt weitere 0,2 ml Formaldehyd und 0,3 ml Ameisensäure zu und läßt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dieser Zeit engt man unter Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 5 ml 3n Salzsäure und engt erneut zur Trockne ein. Der Rück¬ stand wird mit 5 ml Wasser verrührt. Der Festkörper wird abge¬ saugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 490 mg (45,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 250°C. R _f -Wert: 0,49 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 58,94 H 8,00 N 9,81 Cl 8,28 Gef.: 58,93 7,99 9,81 8,52

Analog Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten:

(1) N- (3-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl] -carb¬ aminsäure- [4-trans- (2-carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -ester-hydro- chlorid

R _f -Wert: 0,56 (Reversed Phase Kieselgel; Methanol/5%ige wässerige Kochsalzlösung = 6:4) Ber.: C 58,80 H 7,75 N 6,53 Cl 8,26 Gef. : 58,54 7,78 6,57 8,40

(2) N- [4-trans- (2-Carboxy-ethyl) -cyclohexyl] -N-methyl-carb- amidsäure- (3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) - ester

(3) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N' - (3-methyl-2, 3 ,4, 5-tetra- hydro-1H-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff

(4) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N-methyl-N' - (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -harnstoff

(5) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N' - (3-methyl-2, 3,4, 5-tetra- hydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' -methyl-harnstoff

(6) N- [4- (2-Carboxy-ethyl) -phenyl] -N-methyl-N' - (3-methyl- 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-yl) -N' -methyl-harnstoff

Beispiel 6

Trockenampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 1 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 2,5 mg

Mannitol 50,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfül¬ lung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfer¬ tigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Be spiel 7

Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel fl

Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Milchzucker 98,0 mg

(3) Maisstärke 50,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg

(5) Magnesiumstearat 2.0 mσ

215, 0 mg

Herstellung:

(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Be piel 9

Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Milchzucker 136,0 mg

(3) Maisstärke 80,0 mg

(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg

(5) Magnesiumstearat .0 mg

600,0 mg

Herstellung:

(1) , !2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge¬ mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 10

Kapsein mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 50,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg

(4) Magnesiumstearat 2.0 mα

160, 0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 11

Kapsein mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff 350,0 mg

(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg

(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg

(4) Magnesiumstearat 4,0 mg

430, 0 mg

Herstellung:

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus ,2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.