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Title:
UREA DERIVATIVE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/026564
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a novel compound having an antagonistic activity against an NPY Y5 receptor. Specifically disclosed is a compound which is a group represented by the formula below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of the compound or the salt. [Chemical formula] wherein X represents a hydrogen or the like; Y represents a group: , , , or ; Z represents -NR7- or the like; R1 represents a hydrogen or the like; R2 and R3 independently represent a hydrogen or the like; n represents a number of 0 or 1; and p represents a number of 0 to 6.

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Inventors:
YANO TOSHISADA (JP)
Application Number:
PCT/JP2007/066607
Publication Date:
March 06, 2008
Filing Date:
August 28, 2007
Export Citation:
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Assignee:
SHIONOGI & CO (JP)
YANO TOSHISADA (JP)
International Classes:
C07D263/58; A61K31/423; A61K31/454; A61K31/496; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P9/04; A61P9/10; A61P9/12; A61P15/00; A61P25/00; A61P25/08; A61P25/24; A61P43/00; C07D413/12
Domestic Patent References:
WO2001037826A12001-05-31
WO2005103018A12005-11-03
WO2001037826A12001-05-31
WO2002022592A22002-03-21
WO2002049648A12002-06-27
WO2005103018A12005-11-03
WO1996016542A11996-06-06
Foreign References:
JP2001122865A2001-05-08
JP2004509108A2004-03-25
JP2004516267A2004-06-03
JP2005500338A2005-01-06
US6329395B12001-12-11
JP2003096056A2003-04-03
US4350781A1982-09-21
JP2001122865A2001-05-08
JPH0396056A1991-04-22
EP0045892A11982-02-17
Other References:
FOTSCH C. ET AL.: "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Trisubstituted Phenyl Urea Derivatives as Neuropeptide Y5 Receptor Antagonists", J. MED. CHEM., vol. 44, no. 14, 2001, pages 2344 - 2356, XP003019966
BLOCK M.H. ET AL.: "Discovery and Optimization of a Series of Carbazole Ureas as NPY5 Antagonists for the Treatment of Obesity", J. MED. CHEM., vol. 45, no. 16, 2002, pages 3509 - 3523, XP001119444
FINN J. ET AL.: "High-throughput synthesis optimization of sulfonamide NPY Y5 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 13, 2002, pages 1771 - 1774, XP003019967
AQUINO C.J. ET AL.: "Synthesis and structure activity relationship of guanidines as NPY Y5 antagonists", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 12, no. 10, 2004, pages 2691 - 2708, XP003019968
TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 15, 1994, pages 153
TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, vol. 18, 1997, pages 372
PEPTIDES, vol. 1.8, 1997, pages 445
INUI, A. ET AL., ENDOCRINOLOGY, vol. 131, 1992, pages 2090 - 2096
Attorney, Agent or Firm:
TAKAYAMA, Hirotsugu et al. (Intellectual Property Department,12-4, Sagisu 5-chome,Fukushima-ku, Osaka-shi, Osaka 02, JP)
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Claims:
式(I):

(式中、
Xは
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアリールチオ、-S(O)m-R 4 、-C(=O)R 4 、-C(=S)NR 4 R 5 または-C(=O)NR 4 R 5 であり、
Yは
であり、
Zは-O-または-NR 7 -であり、
R 1 は
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいスルファモイルであり、
R 4 は
水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルコキシまたは置換されていてもよいアリールオキシであり(ただし、Xが-S(O)m-R 4 である場合、R 4 は水素ではない)、
R 2 、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアシルであり、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
pは0~6である)
で示される基である化合物(ただし、
N-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-N'-[2-[ethyl(3-methylphenyl)
amino]ethyl]-urea, 
N-[3-(diethylamino)propyl]-N'-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-5-yl)-urea
および
N,N''-1,6-hexanediylbis[N'-(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)]-ureaを除く)、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式(I):

が式(II):
である、請求項1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Yが

である(ここでR 6 は請求項1と同義)、請求項1または2記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 6 が水素または置換されていてもよいアルキルである、請求項3記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Zが-O-である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
nが0である、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Xが-S(O)m-R 4 (ここでmは2である)、-C(=O)R 4 、-C(=S)NR 4 R 5 または-C(=O)NR 4 R 5 である(ここでR 4 およびR 5 は請求項1と同義)、請求項1~6のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 4 が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 5 が水素または置換されていてもよいアルキルである、請求項7記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 1 が水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 2 が水素である、請求項1~10のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 3 が置換されていてもよいアルキルである、請求項1~11のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
R 3 がイソプロピルである、請求項12記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
請求項1~13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
NPY Y5受容体拮抗作用を有する、請求項14記載の医薬組成物。
摂食抑制剤または抗肥満薬である、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
請求項1~13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、NPY Y5の関与する疾患の予防または治療方法。
NPY Y5受容体の関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項1~13のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
式(V):

(式中、R 1 は請求項1と同義)で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Description:
ウレア誘導体

 本発明はNPY Y5受容体拮抗作用を有し、医 薬、特に、抗肥満薬として有用な新規化合物 に関する。

 ニューロペプチドY(以下、NPYとする)は36 のアミノ酸残基からなるペプチドで、1982年 豚の脳から分離された。NPYはヒトおよび動 の中枢神経系および末梢組織に広く分布し いる。

 これまでの報告において、NPYは中枢神経 においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学 促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等 有していることが判明しており、さらにう 病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン 等の中枢神経系疾患に深く関与している可 性もある。また、末梢組織においては、NPY 血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こす め、循環器系障害にも関与していると考え れる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン 常等の代謝性疾患にも関与していることが られている(非特許文献1参照)。従って、NPY 容体拮抗剤は上記のようなNPY受容体が関与 る種々の疾患に対する予防または治療薬と る可能性がある。

 NPY受容体には、現在までにY1、Y2、Y3、Y4 Y5およびY6のサブタイプが発見されている(非 特許文献2参照)。Y5受容体は少なくとも摂食 能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬 なることが示唆されている(非特許文献3参照 )。

 本発明に係る化合物と類似構造を有し、NPY Y5受容体拮抗作用を有するウレア誘導体が特 許文献1~4に記載されているが、本発明化合物 のようにベンゾオキサゾリノンで置換された ウレア誘導体は開示されていない。特許文献 5から7にはウレア誘導体が開示されている。 許文献5には、N-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin- 6-yl)-N'-[2-[ethyl(3-methylphenyl)amino]ethyl]-urea、特許 文献6には、N-[3-(diethylamino)propyl]-N'-(2,3-dihydro-2 -oxo-1H-benzimidazol-5-yl)-
urea、特許文献7には、N,N''-1,6-hexanediylbis[N'-(2,3 -dihydro-2-oxo-6-
benzoxazolyl)]-ureaが記載されている。しかし、 れらの文献には、NPY Y5受容体拮抗作用につ ては記載されていない。

Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1 994) Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1 997) Peptides, Vol.18, 445(1997)

国際公開第01/037826号パンフレット

特開2001-122865号パンフレット

国際公開第02/022592号パンフレット

国際公開第02/049648号パンフレット

国際公開第05/103018号パンフレット

特開03/096056号パンフレット

EP45892号パンフレット

 本発明の目的は、優れたNPY Y5受容体拮抗 作用を有する新規化合物を提供することにあ る。

本発明は、以下のものを提供する。
(1)
式(I):

(式中、
Xは
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されて いてもよいアルキル、置換されていてもよい アルケニル、置換されていてもよいアルキニ ル、置換されていてもよいシクロアルキル、 置換されていてもよいシクロアルケニル、置 換されていてもよいアリール、置換されてい てもよいヘテロアリール、置換されていても よいヘテロサイクル、置換されていてもよい アミノ、置換されていてもよいアルコキシ、 置換されていてもよいアルコキシカルボニル 、置換されていてもよいアリールオキシ、置 換されていてもよいアリールオキシカルボニ ル、置換されていてもよいアルキルチオ、置 換されていてもよいアリールチオ、-S(O)m-R 4 、-C(=O)R 4 、-C(=S)NR 4 R 5 または-C(=O)NR 4 R 5 であり、
Yは
であり、
Zは-O-または-NR 7 -であり、
R 1 は
水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハ ロゲン、シアノ、メルカプト、置換されてい てもよいアルキル、置換されていてもよいア ルケニル、置換されていてもよいアルキニル 、置換されていてもよいシクロアルキル、置 換されていてもよいシクロアルケニル、置換 されていてもよいアリール、置換されていて もよいヘテロアリール、置換されていてもよ いヘテロサイクル、置換されていてもよいア ミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置 換されていてもよいアルコキシカルボニル、 置換されていてもよいアリールオキシ、置換 されていてもよいアリールオキシカルボニル 、置換されていてもよいアルキルチオ、置換 されていてもよいアリールチオ、置換されて いてもよいカルバモイル、置換されていても よいチオカルバモイル、置換されていてもよ いアシルまたは置換されていてもよいスルフ ァモイルであり、
R 4 は
水素、ヒドロキシ、置換されていてもよいア ルキル、置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、置換され ていてもよいシクロアルキル、置換されてい てもよいシクロアルケニル、置換されていて もよいアリール、置換されていてもよいヘテ ロアリール、置換されていてもよいヘテロサ イクル、置換されていてもよいアミノ、置換 されていてもよいアルコキシまたは置換され ていてもよいアリールオキシであり(ただし Xが-S(O)m-R 4 である場合、R 4 は水素ではない)、
R 2 、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換され ていてもよいアルキルまたは置換されていて もよいアシルであり、
mは1または2であり、
nは0または1であり、
pは0~6である)
で示される基である化合物(ただし、
N-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-6-yl)-N'-[2-[ethyl(3-
methylphenyl)amino]ethyl]-urea、
N-[3-(diethylamino)propyl]-N'-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimid azol-
5-yl)-ureaおよび
N,N''-1,6-hexanediylbis[N'-(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl )]-ureaを除く)、その製薬上許容される塩また それらの溶媒和物。
(2)
式(I):

が式(II):
である、前記(1)の化合物、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
(3)
Yが

である(ここでR 6 は前記(1)と同義)、前記(1)または(2)記載の化 物、その製薬上許容される塩またはそれら 溶媒和物。
(4)
R 6 が水素または置換されていてもよいアルキル である、前記(3)記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)
Zが-O-である、前記(1)~(4)のいずれかに記載の 合物、その製薬上許容される塩またはそれ の溶媒和物。
(6)
nが0である、前記(1)~(5)のいずれかに記載の化 合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物。
(7)
Xが-S(O)m-R 4 (ここでmは2である)、-C(=O)R 4 、-C(=S)NR 4 R 5 または-C(=O)NR 4 R 5 である(ここでR 4 およびR 5 は前記(1)と同義)、前記(1)~(6)のいずれかに記 の化合物、その製薬上許容される塩または れらの溶媒和物。
(8)
R 4 が置換されていてもよいアルキルまたは置換 されていてもよいシクロアルキルである、前 記(7)記載の化合物、その製薬上許容される塩 またはそれらの溶媒和物。
(9)
R 5 が水素または置換されていてもよいアルキル である、前記(7)記載の化合物、その製薬上許 容される塩またはそれらの溶媒和物。
(10)
R 1 が水素、ハロゲンまたは置換されていてもよ いアルキルである、前記(1)~(9)のいずれかに 載の化合物、その製薬上許容される塩また それらの溶媒和物。
(11)
R 2 が水素である、前記(1)~(10)のいずれかに記載 化合物、その製薬上許容される塩またはそ らの溶媒和物。
(12)
R 3 が置換されていてもよいアルキルである、前 記(1)~(11)のいずれかに記載の化合物、その製 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(13)
R 3 がイソプロピルである、前記(12)記載の化合 、その製薬上許容される塩またはそれらの 媒和物。
(14)
前記(1)~(13)のいずれかに記載の化合物、その 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 含有する医薬組成物。
(15)
NPY Y5受容体拮抗作用を有する、前記(14)記載 医薬組成物。
(16)
摂食抑制剤または抗肥満薬である、前記(1)~(1 3)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許 される塩またはそれらの溶媒和物を含有す 医薬組成物。
(17)
前記(1)~(13)のいずれかに記載の化合物、その 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物 投与することを特徴とする、NPY Y5の関与す る疾患の予防または治療方法。
(18)
NPY Y5受容体の関与する疾患の治療剤の製造 ための、前記(1)~(13)のいずれかに記載の化合 物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物の使用。
(19)
式(V):

(式中、R 1 は前記(1)と同義)で示される化合物、その製 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

 本発明の化合物はNPY Y5受容体拮抗作用を 示し、本発明化合物は、医薬品、特に、NPY Y 5の関与する疾患、摂食障害、肥満、神経性 欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲 発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または 眠障害、肥満がリスクファクターとなる疾 、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈 化、急性冠症候群等の治療および/または予 のための医薬として非常に有用である。

 以下に本明細書中で使用する各用語を説 する。なお、本明細書中、各用語は単独で 用されている場合も、または他の用語と一 になって使用されている場合も、同一の意 を有する。

 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素 よびヨウ素を包含する。特にフッ素および 素が好ましい。

「アルキル」とは、炭素数1~10個の直鎖状 は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、 チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ 、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチ 、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n -オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ 。好ましくは、炭素数1~6または1~4個のアル ルであり、例えば、メチル、エチル、n-プ ピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル 、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソ ンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソ キシルが挙げられる。

 R 3 における「アルキル」は好ましくは炭素数1~6 、さらに好ましくは炭素数1~4、最も好ましく はイソプロピルである。

 R 4 における「アルキル」は好ましくは炭素数1~1 0、さらに好ましくは炭素数1~7、最も好まし はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピ ル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、3-ペンチ 、シクロアルキルである。シクロアルキル しては、シクロプロピル、シクロブチル、 クロペンチル、シクロヘキシルが好ましい

 その他の場合における「アルキル」は好 しくは炭素数1~10、さらに好ましくは炭素数 1~6である。

「シクロアルキル」とは、炭素数3~15の環 飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ チル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化 素基などが挙げられる。好ましくは、シク プロピル、シクロブチル、シクロペンチル シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が げられる。

「橋かけ環式炭化水素基」とは、2つ以上 環が2個またはそれ以上の原子を共有してい 炭素数5~8の脂肪族環から水素を1つ除いてで きる基を包含する。具体的にはビシクロ[2.1.0 ]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシク [2.2.2]オクチルおよびビシクロ[3.2.1]オクチ 、トリシクロ[2.2.1.0]ヘプチルなどが挙げら る。

「スピロ炭化水素基」とは、2つの炭化水 環が1個の炭素原子を共有して構成されてい 環から水素を1つ除いてできる基を包含する 。具体的にはスピロ[3.4]オクチルなどが挙げ れる。

「ハロゲン化アルキル」とは、1以上のハ ゲン原子で置換されたアルキルを包含する アルキル部分およびハロゲン部分は上記と 様である。

「アルケニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数2~ 8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味 、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペ ル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1 ,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙 られる。

「シクロアルケニル」は、炭素数3~7個の環 状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例え ば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シ クロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ ヘプテニルが挙げられ、好ましくはシクロプ ロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニ ル、シクロヘキセニルである。シクロアルケ ニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ 環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含 む。

「アルキニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数2~ 8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味 、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニ 等が挙げられる。

「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基 (例:フェニル)及び多環芳香族炭化水素基(例:1 -ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-ア トリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2 -フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェ ントリル、9-フェナントリル等)を意味する 好ましくは、フェニル又はナフチル(1-ナフ ル、2-ナフチル)が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素 環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する 。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄 原子、および/又は窒素原子を環内に1~4個含 でいてもよい5~8員の芳香環から誘導される 置換可能な任意の位置に結合手を有してい もよい基を意味する。縮合芳香族複素環式 は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素 子を環内に1~4個含んでいてもよい5~8員の芳 環が、1~4個の5~8員の芳香族炭素環もしくは の5~8員の芳香族ヘテロ環と縮合している、 換可能な任意の位置に結合手を有していて よい基を意味する。

「ヘテロアリール」としては、例えば、フ リル(例:2-フリル、3-フリル)、チエニル(例:2- エニル、3-チエニル)、ピロリル(例:1-ピロリ ル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル( 例:1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミ ゾリル)、ピラゾリル(例:1-ピラゾリル、3-ピ ゾリル、4-ピラゾリル)、トリアゾリル(例:1, 2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3 -イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル)、テトラゾ ル(例:1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5- トラゾリル)、オキサゾリル(例:2-オキサゾリ ル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソ サゾリル(例:3-イソキサゾリル、4-イソキサ リル、5-イソキサゾリル)、チアゾリル(例:2- チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、 アジアゾリル、イソチアゾリル(例:3-イソチ アゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾ ル)、ピリジル(例:2-ピリジル、3-ピリジル、4 -ピリジル)、ピリダジニル(例:3-ピリダジニル 、4-ピリダジニル)、ピリミジニル(例:2-ピリ ジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、 フラザニル(例:3-フラザニル)、ピラジニル(例 :2-ピラジニル)、オキサジアゾリル(例:1,3,4-オ キサジアゾール-2-イル)、ベンゾフリル(例:2- ンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ [b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フ ル、7-ベンゾ[b]フリル)、ベンゾチエニル(例: 2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4- ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6- ンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル)、ベ ズイミダゾリル(例:1-ベンゾイミダゾリル、2 -ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル 、5-ベンゾイミダゾリル)、ジベンゾフリル、 ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾール、キ ノキサリル(例:2-キノキサリニル、5-キノキサ リニル、6-キノキサリニル)、シンノリニル( :3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノ ニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8- ンノリニル)、キナゾリル(例:2-キナゾリニ 、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナ リニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル)、 キノリル(例:2-キノリル、3-キノリル、4-キノ ル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8 -キノリル)、フタラジニル(例:1-フタラジニル 、5-フタラジニル、6-フタラジニル)、イソキ リル(例:1-イソキノリル、3-イソキノリル、4 -イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノ ル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、プ ル、プテリジニル(例:2-プテリジニル、4-プ リジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル) 、カルバゾリル、フェナントリジニル、アク リジニル(例:1-アクリジニル、2-アクリジニル 、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリ ジニル)、インドリル(例:1-インドリル、2-イ ドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-イ ドリル、6-インドリル、7-インドリル)、イソ インドリル、ファナジニル(例:1-フェナジニ 、2-フェナジニル)又はフェノチアジニル(例: 1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3- フェノチアジニル、4-フェノチアジニル)等が 挙げられる。

「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄 原子、及び/又は窒素原子を環内に1~4個含ん いてもよく、置換可能な任意の位置に結合 を有していてもよい非芳香族複素環式基を 味する。また、そのような非芳香族複素環 基がさらに炭素数1~4のアルキル鎖で架橋さ ていてもよく、シクロアルカン(5~6員環が好 しい)やベンゼン環が縮合していてもよい。 非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい 。好ましくは5~8員環である。例えば、1-ピロ ニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロ ジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、 1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミ ダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダ リジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリ ル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピ ゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリ ジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピ リジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル 2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホ ニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル があげられる。

 「アルコキシ」、「アルコキシカルボニ 」、「アルキルスルホニル」、「アルキル ルボニル」および「アルキルチオ」のアル ル部分は、上記「アルキル」を意味する。

 「アリールオキシ」、「アリールオキシ ルボニル」、「アリールスルホニル」、「 リールカルボニル」および「アリールチオ のアリール部分は、上記「アリール」を意 する。

 「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテ アリールスルホニル」および「ヘテロアリ ルオキシカルボニル」のヘテロアリール部 は、上記「ヘテロアリール」を意味する。

 「ヘテロサイクルカルボニル」、「ヘテ サイクルスルホニル」および「ヘテロサイ ルオキシカルボニル」のヘテロサイクル部 は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。

 「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ 分およびハロゲン部分は上記と同様である

「アシル」とは、ホルミル、置換されてい てもよいアルキルカルボニル、置換されてい てもよいアルケニルカルボニル、置換されて いてもよいシクロアルキルカルボニル、置換 されていてもよいシクロアルケニルカルボニ ル、置換されていてもよいアリールカルボニ ル、置換されていてもよいヘテロアリールカ ルボニル、置換されていてもよいヘテロサイ クルカルボニルを意味する。

「アラルキル」とは、上記「アリール」が 1~3個置換した上記「アルキル」を意味する。

 「アラルキルカルボニル」のアラルキル 分は上記と同様である。

「アルキレン」とは、メチレンが1~6個連続 した2価の基を包含し、具体的にはメチレン エチレン、トリメチレン、テトラメチレン ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が げられる。

「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分 は上記「アルキレン」と同様であり、好まし くはメチレンジオキシまたはエチレンジオキ シである。

「アルケニレン」とは、メチレンが2~6個連 続した2価の基であって、炭素-炭素結合の少 くとも1つが二重結合であるものを包含する 。

「シクロアルキレン」とは、上記「シクロ アルキル」から水素原子を1つ除いてできる2 の基である。

「シクロアルケニレン」とは、上記シクロ アルキレンの環内に少なくとも1つの二重結 を有する基を包含する。

「アリーレン」とは、上記「アリール」か ら水素原子を1つ除いてできる2価の基を包含 る。

「ヘテロサイクルジイル」とは、上記「ヘ テロサイクル」から水素原子を1つ除いてで る2価の基を包含する。好ましくはピペリジ ジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイ 、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピ リジンジイルまたはピロールジイルであり より好ましくはピペリジンジイルである。

「ヘテロアリーレン」とは、上記「ヘテロ サイクルジイル」のうち、芳香属性を有する ものを包含する。具体的にはピロールジイル 、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、 ピリジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミ ジンジイル、ピラジンジイル、トリアゾール ジイル、トリアジンジイル、イソオキサゾー ルジイル、オキサゾールジイル、オキサジア ゾールジイル、イソチアゾールジイル、チア ゾールジイル、チアジアゾールジイル、フラ ンジイルおよびチオフェンジイル等が挙げら れる。

「置換されていてもよいアルキル」、「置換 されていてもよいアルケニル」、「置換され ていてもよいアルキニル」、「置換されてい てもよいシクロアルキル」、「置換されてい てもよいシクロアルケニル」、「置換されて いてもよいアリール」、「置換されていても よいヘテロアリール」、「置換されていても よいヘテロサイクル」、「置換されていても よいアルコキシ」、「置換されていてもよい アルコキシカルボニル」、「置換されていて もよいアリールオキシ」、「置換されていて もよいアリールオキシカルボニル」、「置換 されていてもよいアルキルチオ」、「置換さ れていてもよいアリールチオ」、「置換され ていてもよいアシル」、「置換されていても よいアラルキルカルボニル」、「置換されて いてもよいアルキルスルホニル」、「置換さ れていてもよいアリールスルホニル」、「置 換されていてもよいアルキレン」、「置換さ れていてもよいアルキレンジオキシ」、「置 換されていてもよいアルケニレン」、「置換 されていてもよいシクロアルキレン」、「置 換されていてもよいシクロアルケニレン」、 「置換されていてもよいアリーレン」、「置 換されていてもよいヘテロサイクルジイル」 、「置換されていてもよいヘテロアリーレン 」における置換基としては、例えば、ヒドロ キシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化ア ルキル(例:CF 3 、CH 2 CF 3 、CH 2 CCl 3 )、アルキル(例:メチル、エチル、イソプロピ ル、tert-ブチル)、アルケニル(例:ビニル)、ア ルキニル(例:エチニル)、シクロアルキル(例: クロプロピル)、シクロアルケニル(例:シク プロペニル)、アルコキシ(例:メトキシ、エ キシ、プロポキシ、ブトキシ)、ハロゲン化 アルコキシ(例:OCF 3 )、アルケニルオキシ(例:ビニルオキシ、アリ ルオキシ)、アルコキシカルボニル(例:メトキ シカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブ キシカルボニル)、ニトロ、ニトロソ、置換 されていてもよいアミノ(例:アルキルアミノ( 例:メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル ミノ)、アシルアミノ(例:アセチルアミノ、 ンゾイルアミノ)、アラルキルアミノ(例:ベ ジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシ ミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アル ルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ ヘテロサイクルカルボニルアミノ、アリー スルホニルアミノ)、アジド、アリール(例: ェニル)、アラルキル(例:ベンジル)、シアノ 、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト 、イソチオシアナト、メルカプト、アルキル チオ(例:メチルチオ)、アルキルスルホニル( :メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置 換されていてもよいカルバモイル(例:アルキ カルバモイル(例:メチルカルバモイル、エ ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル)、 ルキルスルホニルカルバモイル)、スルファ モイル、アシル(例:ホルミル、アセチル)、ホ ルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チ オホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボ キシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スル フォ、スルホニル、スルフィニル、スルホア ミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミ ジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、 ヘテロアリール、ヘテロサイクル、アルキレ ン、アルキレンジオキシ(-O-CH 2 -O-、-O-CH 2 -CH 2 -O-、-O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -O-等)、アルケニレン、シクロアルキレン、 クロアルケニレン、アリーレン、ヘテロサ クルジイル、ヘテロアリーレン、ヘテロサ クルカルボニル、アリールオキシ、アリー オキシカルボニル、アリールスルホニル、 リールチオ等からなる群から選択される。1~ 4個の当該置換基で置換されていてもよい。

 「置換されていてもよいアミノ」、「置 されていてもよいカルバモイル」、「置換 れていてもよいチオカルバモイル」、「置 されていてもよいスルファモイル」の置換 としては、アルキル、アルケニル、アリー 、ヘテロアリール、アルキルカルボニル、 リールカルボニル、ヘテロアリールカルボ ル、ヘテロサイクルカルボニル、アルコキ カルボニル、アリールオキシカルボニル、 テロアリールオキシカルボニル、ヘテロサ クルオキシカルボニル、スルファモイル、 ルキルスルホニル、カルバモイル、シクロ ルキルスルホニル、アリールスルホニル、 テロアリールスルホニル、ヘテロサイクル ルホニル、アシル、ヒドロキシ、スルフィ ルなどが挙げられる。

 本発明に係る化合物には、各々の化合物 生成可能であり、製薬上許容される塩を包 する。「製薬上許容される塩」としては、 えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無 酸の塩;パラトルエンスルホン酸、メタンス ルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機 酸の塩;アンモニウム、トリメチルアンモニ ムまたはトリエチルアンモニウム等の有機 基の塩;ナトリウムまたはカリウム等のアル リ金属の塩;およびカルシウムまたはマグネ シウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げる ことができる。

 本発明に係る化合物はその溶媒和物を包 し、化合物(I)に対する。好ましくは水和物 あり、本発明に係る化合物1分子が任意の数 の水分子と配位していてもよい。

 本発明に係る化合物(I)が不斉炭素原子を する場合には、ラセミ体、両対掌体および ての立体異性体(幾何異性体、エピマー、鏡 像異性体等)を含む。また、本発明に係る化 物(I)が二重結合を有する場合にE体およびZ体 が存在し得るときはそのいずれをも含む。ま た、Yがシクロアルキレンを含む場合にはシ 体およびトランス体のいずれをも含む。ト ンス体が好ましい。

 本発明に係る化合物(I)は、例えば次の方 で合成することが出来る。各記号の意味は 上記(1)に記載の基と同義である。また、抽 ・精製などは、通常の有機化学の実験で行 処理を行えばよい。


(式中、Halはハロゲン、その他の記号は前記 同義であり、式(III-1)で示される化合物は公 の化合物を用いてもよく、公知の化合物か 常法により誘導された化合物を用いてもよ 。)

第1工程
 式(III-1)で示される化合物に塩基存在下で、 R 3 -Halを反応させて、式(III-2)で示される化合物 製造する工程である。
反応は、溶媒としては、N-ジメチルホルムア ド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水 類(例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど )、飽和炭化水素類(例、シクロヘキサン、ヘ サンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例、ジ ロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエ ンなど)、エーテル類(例、テトラヒドロフ ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、1,2-ジ トキシエタンなど)、エステル類(例、酢酸 チル、酢酸エチルなど)、ケトン類(例、アセ トン、メチルエチルケトンなど)、ニトリル (例、アセトニトリルなど)、アルコール類( 、メタノール、エタノール、t-ブタノールな ど)、水およびそれらの混合溶媒等が挙げら る。塩基としては、例えば金属水素化物(例 水素化ナトリウムなど)、金属水酸化物(例 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸 リチウム、水酸化バリウムなど)、金属炭酸 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭 酸セシウムなど)、金属アルコキシド(例、ナ リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド カリウムt-ブトキシドなど)、炭酸水素ナト ウム、金属ナトリウム、有機アミン(例、ト リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ ン、DBU、2,6-ルチジン、ピリジンなど)、ピリ ンが挙げられる。好ましくは、溶媒として ロゲン化炭化水素類(例、ジクロロメタン、 クロロホルムなど)、エーテル類(例、テトラ ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ など)、N-ジメチルホルムアミド、塩基とし 金属水素化物(例、水素化ナトリウムなど) 金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシ 、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブト シドなど)、金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム 、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど)を用 て、R 3 -Hal存在下で行えばよい。-30~110℃で0.5~24時間 応させればよい。

第2工程
 式(III-2)で示される化合物を還元して式(III-3 )で示される化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、触媒を用い、水素気 流下で常圧または加圧下で行えばよい。溶媒 は上記第1工程記載と同様の溶媒を用いるこ ができる。触媒は、パラジウム/炭素、水酸 パラジウム/炭素、パラジウム/アルミナ、 ラジウム/炭酸バリウム、パラジウム/硫酸バ リウム、パラジウム/炭酸カルシウムなどが げられる。好ましくは、溶媒としてアルコ ル類(例、メタノール、エタノール、t-ブタ ールなど)、水およびそれらの混合溶媒、エ テル類(例、酢酸メチル、酢酸エチルなど) 触媒としては、パラジウム/炭素などを用い 、水素気流下、常圧もしくは加圧下で-20~50 で0.5~24時間反応させればよい。

第3工程
 式(III-3)で示される化合物と式(III-4)で示さ る化合物を反応させて、式(III-5)で示される 合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えば よい。上記第1工程記載と同様の溶媒および 基を用いることができる。好ましくは、溶 としてハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロ タン、クロロホルムなど)、塩基として有機 アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロ ルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジン、ピリジ など)を用い、-20~50℃で0.5~24時間反応させれ ばよい。


(式中、Halはハロゲン、Bocはt-ブトキシカルボ ニル基、その他の記号は前記と同義であり、 式(III-6)で示される化合物は公知の化合物を いてもよく、公知の化合物から常法により 導された化合物を用いてもよい。)

第4工程
 式(III-6)で示される化合物に、X-Halを反応さ て、式(III-7)で示される化合物を製造する工 程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基およびX-Hal存在 で行えばよい。上記第1工程記載と同様の溶 媒および塩基を用いることができる。好まし くは、溶媒としてハロゲン化炭化水素類(例 ジクロロメタン、クロロホルムなど)、塩基 して有機アミン(例、トリエチルアミン、ジ イソプロピルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジ 、ピリジンなど)を用い、X-Hal存在下で-50~50 で0.5~24時間反応させればよい。

第5工程
 式(III-7)で示される化合物のBoc基を脱保護し 、式(III-8)で示される化合物を製造する工程 ある。
反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で行えば よい。上記第1工程記載と同様の溶媒を用い ことができる。好ましくは、溶媒としてエ テル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチル ーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン など)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エ ルなど)、アルコール類(例、メタノール、 タノール、t-ブタノールなど)を用い、酸触 としては、塩酸またはトリフルオロ酢酸を い、-20~50℃で0.5~24時間反応させればよい。 られる化合物は塩として、または中和して リー体として得ることもできる。

(式中、記号は前記と同義である。)

第6工程
 式(III-5)で示される化合物と式(III-8)で示さ る化合物を反応させ、式(I-1)で示される化合 物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えば よい。上記第1工程記載と同様の溶媒および 基を用いることができる。好ましくは、溶 としてハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロ タン、クロロホルムなど)、塩基として有機 アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロ ルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジン、ピリジ など)を用い、-20~50℃で0.5~24時間反応させれ ばよい。


(式中、記号は前記と同義である。)

第7~9工程
 上記第6工程と同様の条件下で行えばよく、 各工程で用いられる式(III-9)、(III-10)および(II I-11)で示される化合物は公知の化合物を用い もよく、公知の化合物から常法により誘導 れた化合物を用いてもよい。


(式中、記号は前記と同義である。)

第10工程
 式(III-12)で示される化合物と式(III-13)で示さ れる化合物を反応させ、式(I-5)で示される化 物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、DPPAと塩基存在下で えばよい。上記第1工程記載と同様の溶媒お び塩基を用いることができる。好ましくは 溶媒として芳香族炭化水素類(例、トルエン 、ベンゼン、キシレンなど)、塩基として有 アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロ ルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジン、ピリジ ンなど)を用い、DPPA存在下、-20~110℃で0.5~24時 間反応させればよい。


(式中、記号は前記と同義である。)
第11工程
 上記第10工程と同様の条件下で行えばよく (III-14)で示される化合物は公知の化合物を用 いてもよく、公知の化合物から常法により誘 導された化合物を用いてもよい。


(式中、Halはハロゲン、Bocはt-ブトキシカルボ ニル基、その他の記号は前記と同義であり、 式(III-5)で示される化合物は公知の化合物を いてもよく、公知の化合物から常法により 導された化合物を用いてもよい。)

第12工程
 式(III-5)で示される化合物に、式(III-15)で示 れる化合物を反応させて、式(III-16)で示さ る化合物を製造する工程である。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えば よい。上記第1工程記載と同様の溶媒および 基を用いることができる。好ましくは、溶 としてハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロ タン、クロロホルムなど)、塩基として有機 アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロ ルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジン、ピリジ など)を用い、-20~50℃で0.5~24時間反応させれ ばよい。

第13工程
 式(III-16)で示される化合物のBoc基を脱保護 、式(III-17)で示される化合物を製造する工程 である。
反応は、適当な溶媒中、酸性条件下で行えば よい。上記第1工程記載と同様の溶媒を用い ことができる。好ましくは、溶媒としてエ テル類(例、テトラヒドロフラン、ジエチル ーテル、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン など)、エステル類(例、酢酸メチル、酢酸エ ルなど)、アルコール類(例、メタノール、 タノール、t-ブタノールなど)を用い、酸触 としては、塩酸またはトリフルオロ酢酸を い、-20~50℃で0.5~24時間反応させればよい。 られる化合物は塩として、または中和して リー体として得ることもできる。

第14工程
 式(III-17)で示される化合物とX-Halを反応させ 、式(I-7)で示される化合物を製造する工程で る。
反応は、適当な溶媒中、塩基存在下で行えば よい。上記第1工程記載と同様の溶媒および 基を用いることができる。好ましくは、溶 としてハロゲン化炭化水素類(例、ジクロロ タン、クロロホルムなど)、塩基として有機 アミン(例、トリエチルアミン、ジイソプロ ルエチルアミン、DBU、2,6-ルチジン、ピリジ など)を用い、-20~50℃で0.5~24時間反応させれ ばよい。
本発明化合物の中間体として、特に以下の化 合物が有用である。
式(V):

(式中、R 1 は前記(1)と同義)で示される化合物、その製 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
 特に、以下の式で示される化合物が好まし 。
式(VI):

(式中、R 1 は前記(1)と同義)で示される化合物、その製 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
 R 1 はとしては、前記(1)の中で、特に、水素、カ ルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、 置換されていてもよいアルキル、置換されて いてもよいアミノ、置換されていてもよいア ルコキシが好ましい。

 本発明に係る化合物は全てNPY Y5受容体拮抗 作用を有しているが、特に好ましい化合物と しては、以下の化合物が挙げられる。
 式(I)において、
Xとしては、置換されていてもよいアルキル 置換されていてもよいシクロアルキル、置 されていてもよいアリール、置換されてい もよいヘテロアリール、-S(O)m-R 4 、-C(=O)R 4 、-C(=S)NR 4 R 5 、-C(=O)NR 4 R 5 が挙げられる。特に、Xとしては、-S(O)m-R 4 、-C(=O)R 4 、-C(=S)NR 4 R 5 が好ましい。

Yとしては、

が挙げられる。特に、Yとしては

が好ましい。

Zは-O-、-NR 7 -が挙げられる。特に、Zとしては、-O-が好ま い。
R 1 は水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、 ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいア ルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいアリール、置換さ れていてもよいヘテロアリール、置換されて いてもよいヘテロサイクル、置換されていて もよいアミノ、置換されていてもよいアルコ キシ、置換されていてもよいアリールオキシ が挙げられる。特にR 1 としては水素、カルボキシ、ヒドロキシ、ニ トロ、ハロゲン、置換されていてもよいアル キル、置換されていてもよいアミノ、置換さ れていてもよいアルコキシが好ましい。

R 4 は水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい アルキル、置換されていてもよいアルケニル 、置換されていてもよいアルキニル、置換さ れていてもよいシクロアルキル、置換されて いてもよいシクロアルケニル、置換されてい てもよいアリール、置換されていてもよいヘ テロアリール、置換されていてもよいヘテロ サイクル、置換されていてもよいアミノ、置 換されていてもよいアルコキシまたは置換さ れていてもよいアリールオキシが挙げられる (ただし、Xが-S(O)m-R 4 である場合、R 4 は水素ではない)。特に、R 4 としては、置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキルが好ま しい。

R 2 、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 は各々独立して水素、ヒドロキシ、置換され ていてもよいアルキルまたは置換されていて もよいアシルが挙げられる。特に、R 2 、R 3 、R 5 、R 6 およびR 7 としては各々独立して水素、置換されていて もよいアルキルが好ましい。
mは1または2が挙げられる。特に、mとしては 2が好ましい。
nは0または1が挙げられる。特に、nとしては 0が好ましい。
pは0~6が挙げられる。特に、pとしては、4が好 ましい。

 本発明のNPY Y5受容体拮抗剤はNPY Y5の関与 る疾患全般に有効に作用するが、特に肥満 予防および/または治療並びに摂食抑制に有 である。また、肥満がリスクファクターと る疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症 動脈硬化、急性冠症候群等の予防/およびま たは治療に対しても有効である。
なお、本発明のNPY Y5受容体拮抗剤は、上記 患に対する他の薬剤と併用して使用しても く、上記疾患に対する他の薬剤との合剤と て用いてもよい。

 さらに、本発明のNPY Y5受容体拮抗剤はNPY  Y1およびY2受容体に対する親和性は低く、高 いY5受容体選択性を有している。NPYは末梢で 続性の欠陥収縮作用を惹起するが、この作 は主としてY1受容体を介している。Y5受容体 はこのような作用に全く関与しないことから 、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可 能性は低く、安全な医薬として好適に用いる ことが可能であると考えられる。

 NPY Y5受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗 肥満効果を示すものである。そのため、消化 吸収を阻害することによって抗肥満効果を示 す薬剤に見られるような消化不良等の副作用 や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポ ーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副 作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つ である。

 本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂 抑制剤として投与する場合、経口的、非経 的のいずれの方法でも投与することができ 。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、 剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤 バッカル剤または舌下剤等の通常用いられ 剤型に調製して投与すればよい。非経口投 は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注 剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用 られるいずれの剤型でも好適に投与するこ ができる。本発明に係る化合物は経口吸収 が高いため、経口剤として好適に使用でき 。

 本発明に係る化合物の有効量にその剤型 適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、 沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要 応じて混合し医薬製剤とすることができる 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処 を行なって製剤とすればよい。

 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖 ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし は結晶セルロ-ス等、結合剤としてはメチル セルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-ス、ヒ ロキシプロピルセルロ-ス、ゼラチンもしく はポリビニルピロリドン等、崩壊剤としては カルボキシメチルセルロ-ス、カルボキシメ ルセルロ-スナトリウム、デンプン、アルギ 酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリ 硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロ -ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカ カオ脂、マクロゴ-ルもしくはメチルセルロ- 等を用いることができる。また、液剤もし は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する 合には通常使用されている溶解補助剤、懸 化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤 を適宜添加しても良く、経口投与の場合に 嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。

 本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂 抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体 、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮し 上で設定することが望ましいが、成人に経 投与する場合、通常0.05~100mg/kg/日であり、 ましくは0.1~10mg/kg/日の範囲内である。非経 投与の場合には投与経路により大きく異な が、通常0.005~10mg/kg/日であり、好ましくは0.0 1~1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回~数回 に分けて投与すれば良い。

 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳し 説明するが、これらは本発明を限定するも ではない。
参考例1

市販の 6-ニトロベンズオキサゾール-2(3H)-オ  1 (15 g, 83.28 mmol) を DMF (200 mL) に溶解 させ室温で撹拌しながら炭酸カリウム (23.02 g, 166 mmol)、2-ブロモプロパン (10.2 mL, 108  mmol) を加えた。その後90℃で4時間加熱撹拌 た。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽 した。水洗後飽和食塩水で洗い、無水硫酸 トリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下 去し、固体の粗生成物を得た。ジイソプロ ルエーテルで洗うことにより目的物 2 を得 た(16.2 g, 収率88%)。得られたニトロ化合物 2  (16 g, 72 mmol) をメタノール (200 mL)- ジオ キサン (200 mL) の混合溶媒に溶解させ10% パ ラジウム炭素 (5.0 g) を加え、水素雰囲気下 6時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、 媒を減圧下除去することによりアミン体 3 得た (14.2 g, 収率99%)。得られたアミン体 3  (4.2 g, 21.85 mmol) をジクロロメタン (60 mL)  に溶解させ0℃で撹拌しながらピリジン (3.4 5 g, 43.70 mmol), クロロギ酸 4-ニトロフェニ  (4.4 g, 21.85 mmol) を加えた。室温まで昇 し6時間撹拌した。反応溶液にジイソプロピ エーテル (200mL) を加え、析出してきた固 をろ取することにより目的化合物 4 (9.2 g, 収率89%) を得た。
4  1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.45 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.34-4.55 (m, 1H ), 7.29 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J= 8.4  Hz), 8.03 (t, 1H, J= 5.4 Hz), 8.48-8.64 (m, 1H), 8 .91 (d, 1H, J= 5.4 Hz).

参考例2

市販の 1-Boc-ピペラジン 5 (3.0 g, 16.11 mmol) を塩化メチレン (30 mL) に溶解させ -40℃で 撹拌しながらトリエチルアミン (5.61 mL, 40.2 8 mmol), エタンスルホニルクロライド (1.83 m L, 19.33 mmol) を加えた。徐々に昇温しながら 14時間撹拌した。反応溶液を水にあけ酢酸エ ルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩 で洗った後硫酸ナトリウムで乾燥した。減 下溶媒を除去した後シリカゲルカラムクロ トグラフィーで精製しエタンスルホニル化  6 (3.82 g, 収率85%) を得た。6 (3.82 g, 13.7 2 mmol) をジオキサン (5 mL)- 塩化メチレン  (5 mL) の混合溶媒に溶解させ室温で撹拌しな がら4規定塩酸(ジオキサン溶媒) (8.58 mL, 34.3 1 mmol) を加えた。室温で15時間撹拌し析出し た固体をろ取することにより目的化合物 7 ( 2.76 g, 収率94%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 3.06-3.22 (m, 6H), 3.414-3.3.52 (m,4H), 9.59 (brs, 1H).


4 (450 mg, 1.26 mmol), 7 (280 mg, 1.30 mmol) を 化メチレン (7 mL)-THF (7 mL) の混合溶媒に 解させ室温で撹拌しながらトリエチルアミ  (0.44 mL, 3.15 mmol) を加え17時間撹拌した。 溶媒を減圧下除去した後、残さを酢酸エチル に溶解させ2規定水酸化ナトリウム水溶液で いさらに水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥 溶媒を除去した。得られた粗生成物を酢酸 チルとジイソプロピルエーテルから再結晶 II-1 (335 mg, 収率64%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.43 (s, 3H), 1.46  (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 4H), 3.45-3.6 0 (m, 4H), 4.34-4.52 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7. 53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.14-1.22 (m, 2H), 1.36-2.00 (m, 12H), 2.64-3. 15 (m,7H), 3.20-4.19 (m, 6H), 4.31-4.52 (m, 1H), 7.1 5-7.28 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.23 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1 .46 (s, 3H), 3.18-3.43 (m, 5H), 3.45-3.54 (m, 4H),  4.36-4.51 (m, 1H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.20-1.58 (m, 13H), 1.79-1.92 (m, 2H), 2.86 ( t, 2H, J= 11.7 Hz), 3.21-3.38 (m, 2H), 3.78 (m, 2H ), 3.93-4.09 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.1 2-7.26 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.31-1.40 (m, 2H ), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.76-1.95 (m, 2H),  2.79-3.08 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.82-4.18 (m,  2H), 4.35-4.56 (m, 1H), 7.04-7.40 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.9 0 (t, 2H, J= 11.9 Hz), 3.03 (m, 2H), 3.24-3.38 (m,  1H), 3.94-4.09 (m, 2H), 4.32-4.55 (m, 1H), 7.10-7.3 3 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.16-1.40 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H ), 1.74-1.96 (m, 2H), 2.80-3.03 (m, 4H), 3.22-3.46 ( m, 2H), 3.88-4.19 (m, 2H), 4.30-4.54 (m, 1H), 7.07-7 .35 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.41 (m, 2H), 1.43 (s, 3H ), 1.45 (s, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.86 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 3.21-3.38 (m, 1H), 3.92-4.14 (m, 2H), 4 .36-4.50 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.13-7.3 2 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.26-1.50 (m, 3H ), 1.74-1.90 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.08-3.24 ( m, 2H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 3H), 3.92-4 .10 (m, 2H), 7.05-7.28 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.28-1.39 (m, 2H ), 1.43 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H),  3.04 (t, 2H, J= 10.8 Hz), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.46-3 .74 (m, 3H), 4.33-4.52 (m, 1H), 6.23 (d, 1H, J= 7. 8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.26 (d, 1H , J= 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J= 1.8 Hz),  8.43 (s,  1H).


原料カルボン酸5 (520 mg, 2.19 mmol) と DPPA ( 0.47 mL, 2.19 mmol) をトルエン (8 mL) に溶解 せ室温で撹拌しながらトリエチルアミン (0 .31 mL, 2.19 mmol) を加えた。その後90℃で3時 30分撹拌した。室温にまで温度を下げた後 アミン 3 (350 mg, 1.82 mmol) を塩化メチレン  (8mL) に溶かした溶液を滴下した。その後65 で2時間撹拌した。反応溶液を水にあけ酢酸 エチルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグ ネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロ マトグラフィーにより精製しII-11 (620 mg, 収 率80%) を得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.26 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 10H), 2.92-3.18 ( m, 4H), 4.33-4.52 (m, 1H), 6.12 (t, 1H, J= 5.7 Hz) , 6.87 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J= 8.7 H z), 7.24 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.48 ( s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.05-1.25 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.27-1.41 (m , 2H), 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.79-1.99 (m, 4 H), 2.98-3.16 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 1H), 4.36-4.48  (m, 1H), 6.00 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J=  8.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.23 (d, 1H,  J= 8.4 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.16-1.59 (m, 13H), 1.75-1.97 (m, 4H), 2.88-3. 16 (m, 3H), 3.22-3.44 (m, 1H), 4.35-4.50 (m, 1H), 6 .02 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.94-7.08 (m, 2H), 7.24 (d , 1H, J= 5.4 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.21 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.40 (m, 4H ), 1.42 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.83-1.91 (m, 4H),  2.94-3.21 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 1H), 4.33-4.51 (m,  1H), 6.01 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 6.93-7.02 (m, 2H), 7 .24 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H ).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.35 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1 .51 (s, 3H), 1.54-1.73 (m, 3H), 2.96-3.34 (m, 5H),  4.40-4.58 (m, 1H), 5.00-5.16 (m, 1H), 6.95 (d, 1H,  J= 8.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.36 (s, 1H) .


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.18 (t, 3H, J= 7.8 Hz), 1.40-1.65 (m, 10H),  2.80-3.16 (m, 6H), 4.35-4.52 (m, 1H), 6.12 (t, 1H,  J= 8.4 Hz), 6.80-7.11 (m, 2H), 7.25 (d, 1H, J= 8 .7 Hz), 7.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).


カーバメート 4 (12.88 g, 27.24 mmol) を塩化 チレン (150 mL)-THF (150 mL) の混合溶媒に溶 させ0℃で撹拌しながら 1-Boc-4-メチルアミ ピペリジン8 (6.13 g, 28.60 mmol), トリエチル アミン (9.5 mL, 68.10 mmol) を加えた。室温に まで昇温し15時間撹拌した。溶媒を減圧下除 し、冷水つづいて1規定水酸化ナトリウム水 溶液を加えた。生じた固体をろ取しII-17 (11.2 8 g, 収率96%) を得た。得られた化合物 (11.28  g, 26.10 mmol) をジオキサン (50 mL)-塩化メ レン(60 mL) 混合溶媒に溶解させ、室温で撹 しながら4規定塩酸ジオキサン溶液 (13 mL)  を加えた。室温で17時間撹拌した後溶媒を減 下除去し目的化合物 II-18 (9.74 g, 収率 qua nt.) を得た。
II-18: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.60-1.76 (m, 2H ), 1.88-2.16 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.85-3.14 (m, 2 H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.27-4.52 (m, 2H), 7.20-7.32  (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.87 (brs, 1H ).


アミン II-18 (400 mg, 1.08 mmol) を塩化メチレ ン (8 mL)-THF (8mL) 混合溶媒に溶解させ0℃で 拌しながらトリエチルアミン (0.76 mL, 5.40 mmol), シクロプロピルスルホニル クロリド (0.23 g, 1.62 mmol) を加えた。室温にまで昇 し22時間撹拌した。減圧下溶媒を除去した後 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 した。得られた生成物をイソプロピルアルコ ール-メタノールから再結晶し、II-19 (360 mg, 収率76%) を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.94-1.08 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.51 (s , 3H), 1.54 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.22-2.34 ( m, 1H), 2.80-3.03 (m, 5H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.36-4 .60 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.94-7.10 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
以下に示した化合物も同様にして合成した。


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.37 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.51 (s, 3H), 1.54  (s, 3H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.80-3.04 (m, 7H), 3.8 6-3.96 (m, 2H), 4.34-4.60 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6. 92-7.10 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 1.8 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1 .54 (s, 3H), 1.57-1.85 (m, 4H), 2.83-3.08 (m, 3H),  3.10-3.25 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.36-4.62 (m,  3H), 6.37 (s, 1H), 6.95-7.12 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J= 2.1 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.32-1.46 (m, 5H), 1.50-1.98 (m, 5H), 2.70-3.0 8 (m, 7H), 3.71-4.00 (m, 4H), 4.37-4.53 (m, 1H), 6. 40 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.04-7.14 (m,  1H), 7.46 (s, 1H).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.51 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.75-1.88 (m, 3H ), 2.63-2.86 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 3.83-3.98 (m, 2 H), 4.36-4.62 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.96-7.11 (m,  2H), 7.45 (d, 1H, J= 2.1 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.30-1.44 (m, 8H), 1.62-1.85 (m, 4H), 2.91 (s , 3H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.05-3.28 (m, 2H), 3.77-4. 02 (m, 4H), 4.35-4.56 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.87  (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz) , 7.46 (d, 1H, J= 1.8 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.95-1.08 (m, 2H), 1.12-1.26 (m, 2H), 1.32-1.4 6 (m, 4H), 1.73-1.89 (m, 3H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2. 83-3.08 (m, 5H), 3.78-4.02 (m, 4H), 4.34-4.52 (m, 1H ), 6.43 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.08 (d d, 1H, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 2.1 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.36 (t, 3H, J= 7.5 Hz), 1.66-1.98 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.70-4.05 (m, 4H), 4.3 2-4.57 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J= 1.8 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44-1.92 (m, 8H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.78-3.0 3 (m, 5H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.89-4.04 (m, 2H), 4. 35-4.56 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.4  Hz), 7.09 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.49 (d, 1H,  J= 1.8 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.93-1.07 (m, 2H), 1.10-1.23 (m, 2H), 1.53-1.6 9 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 2. 78-3.01 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4 .35-4.52 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J= 8. 4 Hz), 7.08 (dd, 1H, J= 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (d, 1H , J= 2.1 Hz).


1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.54-1.85 (m, 4H ), 2.80-3.08 (m, 4H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.38 (s, 3 H), 3.82-4.01 (m, 2H), 4.37-4.55 (m, 1H), 6.35 (s,  1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.07 (dd, 1H, J= 8. 4, 2.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J= 2.1 Hz).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.44-0.57 (m, 2H), 0.60-0.74 (m, 2H), 1.43 (s , 3H), 1.46 (s, 3H), 1.48-1.71 (m, 4H), 2.78 (s, 3 H), 2.83-3.05 (m, 3H), 4.22-4.58 (m, 2H), 4.64-4.83  (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 2H), 8.33 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1 .52-1.70 (m, 4H), 2.66-3.03 (m, 5H), 4.20-4.38 (m, 1 H), 4.39-4.56 (m, 1H), 4.58-4.83 (m, 2H), 6.72 (s,  1H), 7.16-7.34 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 8 .33 (s, 1H).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.18-1.45 (m, 12H), 1.53-1.74 (m, 4H), 2.82 ( s, 3H), 2.98-3.16 (s, 2H), 3.60-3.94 (m, 4H), 4.10-4 .36 (m, 1H), 7.04-7.36 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J= 1. 8 Hz), 8.31 (d, 1H, J= 3.0 Hz).


1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1 .55-1.75 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.96-3.18 (m, 2H),  3.62-3.88 (m, 2H), 4.06-4.35 (m, 1H), 4.37-4.54 (m,  1H), 7.10-7.38 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).

以下の化合物の分析は液体クロマトグラフィ ーマススペクトロメトリー(LC-MS)で行った。 定にはウォーターズ製のLC-MS装置を用いた。
カラムとして、Phenomenex社製の Luna5μC18(2)100A( 50mm × 4.60mmφ)を使用し、
流速 3.0mL/min でアセトニトリル濃度(10%~100%/3 分)の直線勾配をかけて溶出し測定した。

 上記実施例と同様に、本発明化合物として 例えば以下の化合物も合成することができ 。Xに使われる略号として次の置換基が用い られる。

Yに使われる略号として次の置換基が用いら る。

R 1 に使われる略号として次の置換基が用いられ る。

R 2 に使われる略号として次の置換基が用いられ る。

Zに使われる略号として次の置換基が用いら る。

R 3 に使われる略号として次の置換基が用いられ る。

 具体的に、式(IV)を用いて定義された化合物 を示す。

(X,Y,R 1 ,R 2 ,Z,R 3 ,n)=(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-3,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -1,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -1,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -2,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -2,1),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-5,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-6,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-1,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,0),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,1),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-1,Y-7,R 1 -2,R 2
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-2,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-6,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R
1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -1,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -1,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-1,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-2,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -1,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -1,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -2,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -2,1),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,0),(X-20,Y-7,R 1 -2,R 2 -2,Z-3,R 3 -3,1)

試験例1
 NPY Y5受容体に対する親和性
 ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列(WO96/16 542号参照)を、発現ベクター pME18S(Takebe et al . Mol. Cell. Biol. 8, 8957)にクローニングした 得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬(商 、Gibco BRL社)を用いて、宿主細胞CHOに使用説 明書にしたがってトランスフェクションし、 NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
 NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製し た膜標品を、本発明に係る化合物および30,000  cpmの[ 125 I]ペプタイドYY(終濃度60 pM:アマーシャム社製 )とともに、アッセイ緩衝液(0.1% 牛血清アル ミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4)中 、25℃、2時間インキュベーションした後、1 % ポリエチレンイミン処理したグラスフィル ターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、p H 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラ スフィルター上の放射活性を求めた。非特異 的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、 特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物 50%阻害濃度(IC 50 値)を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 20 90-2096 (1992) 参照]。結果を以下に示す。
実施例II-2  1.85nM
実施例II-12 0.55nM
実施例II-14 0.32nM
 本発明に係る化合物は、NPY Y5受容体に対す るペプタイドYY(NPYと同属物質)の結合を阻害 た。即ち、本化合物はNPY Y5受容体に対して 和性を示した。

試験例2
 エーテル麻酔下、雄性C57BL/6Jマウス(12-14 週 齢、25-30g)の外後頭稜から鼻背部まで正中に って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させ 。露出部bregma よりlambdaに向かって約 1 mm 方、正中線から左側に約1mmの位置に電気ド ルを用いて直径約1mmの穴を開けた。麻酔か 覚醒後のマウスに0.5%ヒドロキシプロピルメ ルセルロース(信越化学株式会社製)水溶液 るいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強 経口投与し、投与1時間後、NPY Y5受容体特異 的アゴニスト([ cPP 1-7 ,NPY 19-23 ,Ala 31 ,Aib 32 ,Gln 34 ]-hPancreatic Polypeptide:Tocris社製)0.1nmolを先に設 た頭部開口部よりカニューレを用いて注入 た。注入2時間後および4時間後にマウスの 食量を測定し、0.5%ヒドロキシメチルセルロ ス溶液投与群と被検物質投与群との間の摂 量の差を調査した。その結果、本発明化合 を6mg/kgの用量で投与した場合、0.5%ヒドロキ シプロピルメチルセルロースを投与した場合 と比較して摂食量が有意に52~85%抑制された。

製剤例1 錠剤
  化合物(I)         15mg
  デンプン           15mg
  乳糖             15mg
  結晶性セルロース       19mg
  ポリビニルアルコール      3mg
  蒸留水            30ml
  ステアリン酸カルシウム     3mg
 ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一 混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大き の顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシ ムを添加して圧縮成形して錠剤とする。

製剤例2 カプセル剤
  化合物(I)         10mg
  ステアリン酸マグネシウム   10mg
  乳糖             80mg
を均一に混合して粉末または細粒状として散 剤をつくる。それをカプセル容器に充填して カプセル剤とする。

製剤例3 顆粒剤
  化合物(I)           30g
  乳糖              265g
  ステアリン酸マグネシウム      5g
 よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒 、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。

 以上の試験例から明らかなように、本発 に係る化合物はNPY Y5受容体拮抗作用を示す 。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬お よび摂食抑制剤として非常に有用である。




 
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