L'invention a pour objet sous toutes les formes isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'a 12 atomes de carbone, un radical OH, O-alkyle, OCO-alkyle, renfermant jusqu'a 18 atomes de carbone, un radical 0-aryle ou OCO-aryle renfermant jusqu'a 15 atomes de carbone, R4 repr6sente un radical CH2NH2, CH2NHalkyle renfermant jusqu'a 18 atomes de carbone, CH2N (alkylel) (alkyle2) dans lequel alkylel et alkyle2 identiques ou différents l'un de l'autre,<BR> représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfer- mant jusqu'a 18 atomes de carbone, ou R4 représente un radical CH2-guanidine 6ventuellement substituee ou CH2-amidine éventuellement substitu6e, un radical CH2-h6t6rocycle, CH2-NH-hétérocycle ou CH2-NH-aryle ou CH2-NH-h6t6roaryle éventuellement substitués, R5 représente un radical HO H S -CH2 N C alkyle ou-CH2 N C alkyle renfermant jusqu'à 24 atomes de carbone, un radical

H 0 H S -CH2 N C aryle ou hétéroaryle ou-CH2 N C aryle ou hétéroaryle renfermant jusqu'à 24 atomes de carbone, un radical CH2N3, un radical : un radical un radical : avec RB représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, et Rg représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 18 atomes de carbone, un radical carbocyclique ou hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués, R8 et Rg pouvant également constituer avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle éventuellement substitué, ou R5 représente un radical CH2alkyle, CH2-aryle ou CH2-hétéroaryle éventuellement substitués, CH20alkyle ou Oalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou CH2S-alkyle renfermant jusqu'à 16 atomes de carbone, ou CH2S-aryle ou CH2S- hétéroaryle, éventuellement substitués, R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical

OH, Oalkyle ou OCOalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical S-alkyle, S-aryle ou S-hétéroaryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, tous les radicaux alkyle, aryle, hétéroaryle, les radicaux carbocycliques et hétérocycliques définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène ; le radical ; les radicaux alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés, renfermant 1 à 4 atomes de carbone ; le radical phényle et phénylalkyle, le radical phényle étant lui-mme éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical phényle et le radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ; un radical carbocyclique renfermant 4 ou 6 chaînons ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical OH libre, éthérifié ou estérifié, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I).

Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoique, maléique, fuma- rique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxilique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques.

Dans la définition des substituants : -l'halogène est de préférence le fluor, le brome ou le chlore, Les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, peuvent contenir jusqu'à 24 atomes de carbone, les radicaux alkényle et alkynyle linéaires ou ramifiés, peuvent renfermer jusqu'à 12 atomes de carbone. Ces radicaux alkyle, alkényle et alkynyle sont choisis parmi les radicaux bien connus de l'homme de métier.

-le radical alkyle, alkényle ou alkynyle peut représenter par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle,

isopropyle, n-butyle isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, -le radical aryle est de préférence le radical phényle ou naphtyle, -le radical hétérocyclique peut représenter de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, aztidinyle ou aziridinyle.

Le radical carbocyclique peut représenter notamment un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.

L'invention a plus particulièrement pour objet le composé défini précédemment de formule (IA) : dans lesquels les divers substituants conservent la mme signification que précédemment.

Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer : -les composés de formule (I) dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, -les composés de formule (I) dans lesquels R6 représente un radical OH ou un atome de fluor, -les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical OH, -les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un atome de fluor, -les composés de formule (I) dans lesquels R4 représente un radical CH2NH2, -les composés de formule (I) dans lesquels R4 représente un radical CH2NHCH3 ou CH2NHC2H5, -les composés de formule (I) dans lesquels R5 représente un radical

-les composés de formule (I) dans lesquels R5 représente un radical ou CH2-NH-alkyle avec alkyle linéaire ou ramifié renfermant 8 à 14 atomes de carbone.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et tout spécialement le produit de l'exemple 1 et ses sels. On peut citer par exemple le trifluoroacétate de l'exemple 1.

Les composés de l'invention présentent d'intéressantes propriétés antibiotiques. Ils possèdent une très bonne activité antibiotique notamment sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques et les entérocoques.

Les composés de l'invention peuvent donc tre utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies

septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites, la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.

Les produits de la présente invention peuvent également tre utilisés contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Clamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament et, notamment de médicament antibiotique le produit de l'exemple 1 et ses sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.

Ces compositions peuvent tre administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale ou parentérale.

Elles peuvent tre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en méde- cine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y tre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le

lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à tre dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut tre, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1 en une ou plusieurs prises.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle les divers substituants conservent leur signi- fication précédente, à l'action d'un composé de formule (III) : dans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un radical OC (NH) C (Hal) 3 avec Hal représentant un atome d'halogène ou un radical

avec R représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone les autres substituants R2, R3 et R4 conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à une ou plusieurs des opérations suivantes : addition, substitution, condensation et salification pour obtenir le composé de formule (I) recherché.

Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits nouveaux qui peuvent tre préparés comme indiqué ci-après dans la partie expérimentale.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

EXEMPLE 1 : 1-[5-0-(5-amino-5-déoxy-. béta.-D-ribofuranosyl)- 3,6-didéoxy-6- [ (l-oxohexadécyl) amino]-. béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4-(lH, 3H)-pyrimidinedione STADE A 1- [2-O-acétyl-3, 6-didéoxy-5-O- [ (4-méthoxyphényl) méthyl]-6- [ (l-oxohexadécyl) amino]-. béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2,4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 heures, un mélange renfermant 450 mg de produit stade E, préparé comme indiqué ci-dessous (préparation 1), 25 ml d'acétate d'éthyle, 590 mg d'anhydride palmitique et 120 mg de palladium sur charbon. On filtre, évapore et sèche. On obtient 940 mg de produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.

STADE B 1- [2-O-acétyl-3, 6-didéoxy-6- [ (l-oxohexadécyl) amino-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4-(lu, 3H)- pyrimidinedione On ajoute 240 mg de produit du stade A, dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène dans 7,5 ml d'un mélange de chlorure de méthylène/acide trifluoroacétique (9/1), sous atmosphère d'azote. On agite la solution obtenue pendant 1 heure. On évapore et sèche. On obtient un produit que l'on

reprend dans l'éther puis dans le pentane. On évapore à nouveau. On chromatographie le produit obtenu et obtient 47 mg de produit recherché.

STADE C : 1-[2-O-acétyl-5-0-(5-azido-2, 3-di-O-acétyl-5-déoxy- . béta.-D-ribofuranosyl)-3, 6-didéoxy-6- [ (l-oxohexadécyl) amino] -. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On ajoute à 0°C 330 Al de SnCl4 (solution 1M dans CH2Cl2) dans un mélange de 120 mg de produit du stade précédent, 132 mg de 1,2,3-triacetate de 5-azido-5-doxy-. bta.- D-ribofuranose et 1 ml de chlorure de méthylène, on agite une nuit à température ambiante. On ajoute 3 ml de chlorure de méthylène et 2 ml de carbonate acide de sodium. On agite 15 minutes à la température ambiante. On filtre, on sépare la phase organique et sèche. On évapore, chromatographie sur silice, et récupère 64 mg de produit recherché que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.

STADE D : 1-[5-0-(5-azido-5-déoxy-. béta.-D-ribofuranosyl)- 3,6-didéoxy-6- [ (l-oxohexadécyl) amino]-. béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On maintient sous agitation pendant 15 heures, un mélange de 64 mg de produit du stade précédent et 2 ml d'une solution de méthylate de sodium 0, 1M dans le méthanol. On ajoute 2 ml de méthanol et de la résine IR 120H+. On filtre, évapore et obtient 52 mg de produit recherché.

STADE E : 1-[5-0-(5-amino-5-déoxy-. béta.-D-ribofuranosyl)- 3,6-didéoxy-6- [ (l-oxohexadécyl) amino]-. béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On agite sous atmosphère d'hydrogène, pendant 3 heure 30 minutes, un mélange de 20 mg du produit du stade précédent, 1 ml de méthanol, 26,5 mg de palladium sur charbon à 15 %. On filtre, rince et concentre. On obtient 16 mg de produit recherché.

EXEMPLE 2 : (4-méthylphényl) sulfonate de 1- [6-azido-5-0- [2, 5- didéOxy-5-(éthylamino)-2-fluoro-. béta.-D-arabinofuranosyl]-2- fluoro-2,3,6-tridéoxy-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione STADE A : 3,5-dibenzoate de 2-déoxy-2-fluoro-D-arabinose On ajoute 100 ml d'une solution de carbonate acide de

sodium à 5 % dans l'eau, dans un mélange de 9,05 g de 3,5- dibenzoate de bromure de 2-déoxy-2-fluoro-alpha-D-arabinose et 90 ml d'acétone. On ajoute 50 ml d'eau. On agite pendant 3 h 30. On dilue, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec.

STADE B : 3,5-dibenzoate et 1- (2, 2,2-trichloroéthanimidate) de 2-déoxy-2-fluoro-D-arabinose On maintient sous agitation pendant 2 heures, un mélange de 7,4 g de produit du stade A, 670 mg de carbonate de cesium et 4,12 ml de trichloroacétonitrile. On filtre en rinçant avec du chlorure de méthylène et évapore le solvant. On obtient 9,45 g de produit recherché.

STADE C : 1-[6-azido-5-O-(2-déoxy-3, 5-di-O-benzoyl-2-fluoro- . béta.-D-arabinofuranosyl)-2-fluoro-2, 3,6-trideoxy-. beta.-D- ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On refroidit à-30°C un mélange de 715 mg de produit du stade précédent et 270 mg de 1-(6-azido-2-fluoro-2, 3,6- tridéoxy-béta-D-ribo-hexofuranosyl)-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidine- dione (préparation 2) et 10 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 205 Al de TMSOTf (Trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle). On agite pendant 6 heures. On ajoute à 0°C une solution de carbonate acide de sodium, extrait et récupère la phase organique sur le chlorure de méthylène. On sèche, filtre et évapore le solvant. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (8/2). On obtient 152 mg de produit recherché.

STADE D : 1-[6-azido-5-O-(2-déoxy-2-fluoro-. béta.-D- arabinofuranosyl)-2-fluoro-2,3,6-tridéoxy-. béta.-D-ribo- hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On reprend 152 mg du produit du stade précédent dans 2 ml d'une solution de MeONa/MeOH 0,1 M sous agitation magnétique à température ambiante. On ajoute IR 120 H+ jusqu'à pH neutre. On filtre en rinçant avec du méthanol et évapore le méthanol. On purifie par filtration sur cartouche de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, puis avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol (9/1). On obtient 98 mg de produit recherché.

STADE E 1- [6-azido-5-O- [2-déoxy-2-fluoro-5-O- [ (4- méthylphényl) sulfonyl]-. béta.-D-arabinofuranosyl]-2-fluoro- 2,3,6-tridéoxy-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)- pyrimidinedione On solubilise 403 mg du produit du stade précédent dans 2 ml de pyridine sous atmosphère d'argon et agitation magné- tique. On ajoute 225 mg de chlorure de tosyle. On lave avec une solution d'hydrogénosulfate de sodium à 10 %, puis au carbonate acide de sodium puis une solution aqueuse de NaHCO3 saturée, puis à l'eau. On filtre, sèche sur sulfate de sodium. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/méthanol (97/3). On obtient 360 mg de produit recherché.

STADE F : (4-méthylphényl) sulfonate de 1-[6-azido-5-O-[2, 5- didéOxy-5-(éthylamino)-2-fluoro-. béta.-D-arabinofuranosyl]-2- fluoro-2,3,6-tridéoxy-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On maintient à 60°C pendant 18 heures, un mélange de 80 mg du produit précédent, 2 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 33 %. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène/ méthanol (8/2). On obtient 37 mg de produit recherché.

PREPARATION 1 : 1-[6-azido-3, 6-didéoxy-5-O-[(4-méthoxyphényl) éthyl]-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4-(lH, 3H)-pyrimidine- ione STADE A : 6-azido-3,6-didéoxy-1,2-O-(1-méthyléthylidène)- . alpha.-D-ribo-hexofuranose On chauffe à 60°C pendant 15 minutes, 200 mg de 5,6- anhydro-3-déoxy-1, 2-0- (1-méthyléthylidéne)-. alpha.-D-ribo- hexofuranose dissous dans 2 ml de DMF. On ajoute 350 Al de méthanol et 300 Al de TMSN3. On agite à 60°C pendant 48 heures, refroidit, dilue au chlorure de méthylène, lave et sèche. On obtient un produit que l'on reprend dans le méthanol. On ajoute de la résine, IRA 120H+, on agite 10 minutes à température ambiante, puis on filtre, rince et concentre à sec. On obtient 230 mg du produit recherché.

STADE B : 6-azido-3,6-didéoxy-5-0-[(4-méthoxyphényl) méthyl]- 1,2-O-(1-méthyléthylidène)-. alpha.-D-ribo-hexofuranose

On ajoute à 0°C, 6,27 g d'hydrure de sodium dans une solution renfermant 20 g de produit préparé au stade précédent et dissous dans le DMF. On ajoute 14,15 ml de PMBC1 (chlorure de paraméthoxybnezyle) et on agite 1 heure à température ambiante. On refroidit à 0°C et ajoute 3 ml de méthanol. On agite 30 minutes à température ambiante. On filtre, rajoute du chloroforme et concentre à sec. On obtient 31,7 g de produit recherché.

STADE C : 6-azido-3,6-didéoxy-5-O-[(4-méthoxyphényl) méthyl]- . alpha.-D-ribo-hexofuranose On agite à 40°C pendant 24 heures, une solution renfer- mant 34,8 g de produit du stade B et 500 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 50 %. On agite pendant 36 à 40°C. On dilue avec un litre d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et évapore. On chromatographie sur silice en gluant avec le mélange chlorure de méthylène/ acétate d'éthyle (99,5/0,5) et on récupère 12,5 g de produit attendu.

STADE D : 1,2-diacétate de 6-azido-3,6-didéoxy-5-0- [ (4- méthoxyphényl)méthyl]-D-ribo-hexofuranose On agite sous atmosphère d'argon une solution de 10 g de produit du stade précédent dans 200 ml de pyridine. On ajoute 130 ml d'anhydride acétique. On agite 2 heures, refroidit à 0°C pendant 15 minutes, ajoute 200 ml de méthanol. On évapore le solvant, obtient un produit que l'on reprend dans le chlorure de méthylène, lave avec de l'acide chlorhydrique 0,1 M et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On filtre, sèche et évapore le chlorure de méthylène, on obtient 12,43 g de produit recherché.

STADE E : 1- [2-O-acétyl-6-azido-3, 6-didéoxy-5-O-[(4- methoxyphenyl) méthyl]-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On maintient sous agitation et atmosphère d'argon pendant une heure, un mélange de 3,58 g d'uracile, 120 ml d'acétonitrile, 8 ml de BSA N-O, bis-triméthylsilylacétamide et 11,43 g de produit du stade précédent en solution dans 275 ml d'acétonitrile. On ajoute 9,58 ml de bromure de triméthylsilyle. On maintient sous agitation pendant 18

heures, ajoute 20 ml de triethylamine. On évapore l'actonitrile. On reprend dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse 1M de chlorure de méthylène, puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche et concentre à sec. On filtre sur silice en gluant avec le mélange chlorure de méthylène/mthanol (98/2). On obtient 9,98 g de produit recherché.

PREPARATION 2 : 1-(6-azido-2-fluoro-2, 3,6-tridéoxy-. béta.-D- ribo-hexofuranosyl)-2,4-(lH, 3H)-pyrimidinedione STADE A 1- [6-azido-3, 6-dideoxy-5-O- [ (4-méthoxyphényl) éthyl]-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)-pyrimidine- ione On dissout 10 g de produit de la préparation 1 dans 300 ml d'une solution 0,1 M de méthylate de sodium dans le méthanol. On agite pendant 15 minutes. On amèe à pH 6, filtre, rince au méthanol et évapore le méthanol. On obtient 8,7 g de produit recherché.

STADE B 1- [6-azido-3, 6-didéoxy-5-O- [ (4-méthoxyphényl) méthyl]-2-O-(méthylsulfonyl)-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]- 2,4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On dissout 8,7 g de produit préparé au stade précédent dans 200 ml d'acétone. On ajoute à 0°C 5,9 ml de triethylamine et 2,5 ml de chlorure de mésyle. On agite pendant 1 heure à 0°C et ajoute 5,9 ml de triethylamine et 2,5 ml de chlorure de mésyle et on laisse sous agitation 2 heures supplémentaires. On évapore l'acétone, reprend à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 1M puis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche et évapore l'acétate d'éthyle. On obtient 10,63 g de produit recherché.

STADE C : [2R- (2. alpha., 3a. béta., 9a. béta.)]-2-[2-azido-l (S)- [ (4-m6thoxyph6nyl) m6thoxyl6thyll-6H-furo [21, 31 : 4,5] oxazolo [3,2-a] pyrimidin-6-one On dissout 10,63 g de produit du stade précédent dans 400 ml dacétinitrile. On ajoute 5 ml de DBU. Après 30 minutes, on évapore l'acétonitrile, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, 1M, puis avec du carbonate acide de potassium, puis à l'eau. On filtre, évapore le

solvant. On obtient 9,53 g de produit recherché.

STADE D 1- [6-azido-3, 6-didéoxy-5-O- [ (4-methoxyphényl) méthyl]-. béta.-D-lyxo-hexofuranosyl]-2, 4-(lH, 3H)- pyrimidinedione On ajoute 150 ml d'une solution de soude 1M dans une solution de 9,53 g de produit du stade précédent dans 400 ml d'acétonitrile. On ajoute 150 ml de soude 1M. On agite pendant une nuit. On ajoute une solution d'acide chlorhy- drique 1M jusqu'à l'obtention d'un pH égal à 7. On évapore l'acétonitrile. On reprend dans l'acétate d'éthyle, lave, sèche, filtre et évapore dans l'acétate d'éthyle. On obtient 9,03 g de produit recherché.

STADE E : 1-[6-azido-2-fluoro-5-O-[(4-méthoxyphényl) méthyl]- 2,3,6-tridéoxy-. béta.-D-ribo-hexofuranosyl]-2, 4- (lH, 3H)- pyrimidinedione On dissout 1 g de produit du stade précédent dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 10 ml de pyridine. On refroidit à 0°C et ajoute 6 ml de DAST. On agite pendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de glace et de carbonate acide de sodium. On agite. On filtre et rince au chlorure de méthylène. On lave, extrait, sèche, filtre et évapore le solvant. On obtient un produit que l'on reprend au toluène et évapore pour chasser la pyridine. On chromatographie sur silice en gluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'thyle (8/2) et obtient 1 g de produit recherché.

STADE F : 1-(6-azido-2-fluoro-2, 3,6-tridéoxy-. béta.-D-ribo- hexofuranosyl)-2,4- (lH, 3H)-pyrimidinedione On solubilise 2,11 g de produit du stade précédent dans un minimum de chlorure de méthylène et ajoute 70 ml d'une solution de chlorure de méthylène et de TFA (9/1) refroidie à 0°C. On agite pendant une heure et concentre à sec. On sèche et chromatographie sur silice en gluant avec le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (6/4). On obtient 1,09 g de produit.

En opérant comme précédemment pour les exemples 1 et 2, on a préparé les 18 produits représentés dans le tableau suivant qui constituent les exemples 3 à 20 de la présente invention R2 R4 Rs R6 R7 EX OH CH2NH2 o OH H 1 -CHZ NH--C- (CH2) 4 CH F-CH2NHCH2CH3-CH2N3 F H 2 OH CH2NH2 CH2NH (CH2) 6CH3 OH H 3 OH CH2NH2 CH2-1 (CH2) 1 1 CH3 OH H 4 2 1 3 OH CH2NH2 OH H 5 -CH2 N-CHZ CH3 OH CH2NH2--OH OH H 6 CHz NH-CO OH CH2NH2 OH H 7 -CHZ NH OH CH2NH2 OH H 8 CH2NH (CH2) 2<CI H 9 OH CH2NH2 CH2 s H 9 o Br CH3 OH CH2NH2 Cl H 10 CH2 N OH CH2NH2/==\ H 11 -CH2 NH SCHz 16 OH CH2NH2 S H 12 CH2N H CH2NH2 CH20 (CH2) 2CH3 F H 13 OH CH2NH2 S OH H 14 CH2 NH-C-NH \/Br OH CH2NH2 Cl H 15 CH2N9CH24 V OH CH2NH2 S H 16 CH2 NCHZ OH CH2NH2 OH H 17 I I -CH2 NH--C-NH OH CH2NH2-CH2-NH (CH2) 7-CH3 OH H 18 OH CH2NH2-CH2-NH (CH2) 9-CH3 OH H 19 OH CH2NH2-CH2-NH (CH2) 13-CH3 OH H 20

EXEMPLE 21 DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES On a préparé des composés de formule (I) répondant à la composition suivante : Produit de l'exemple 1 150 mg Excipient q. s. p. 1 g Détail de l'excipient amidon, talc, stéarate de magnésium.

Etude pharmacologique des produits de l'invention Méthode des dilutions en milieu liquide.

On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une série de tubes dans lesquels on répartit une mme quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque

tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37°C, l'inhibition de la croissante est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M. I.) exprimés en microgrammes/cm3.

Les produits de l'invention en particulier le produit de l'exemple 1, présentent une bonne activité sur les souches S. aureus, S. pyogenes et E. faecium.