Verwendung von 2-Phenvlendiaminderivaten zur Behandlung von Infektionen Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 2-Phenylendiaminderivaten zur pro- phylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen. Sie betrifft insbesondere die Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten hervorgerufen wurden.

Malaria ist eine der Hauptursachen fur die hohe Sterblichkeitsrate in tropischen Gebieten mit 300 bis 500 Millionen klinischen Fallen und 1, 5 bis 2, 5 Millionen Todesfallen pro Jahr. Da die Resistenz der Parasiten gegenüber herkömmlichen Antimalariamitteln alarmierend an- steigt, werden dringend neue Mittel benötigt.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Mittel zur Bekämpfung von parasita- ren Infektionen, insbesondere Malaria bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird in völlig iiberraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoff- gruppe der 2-Phenylendiaminderivate gelost. Diese Stoffgruppe zeigt nicht nur eine antiin- fektiöse Wirkung gegen ein-und mehrzellige Parasiten, sondern ebenfalls gegen Viren, Bak- terien und Pilze. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter einzelligen Parasiten ent- sprechend der engen Definition der Parasitologie Protozoen zu verstehen.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind bereits fUr die Krebstherapie vorge- schlagen worden, wie es in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung desselben Anmelders offenbart ist.

Die 2-Phenylendiaminderivate entsprechen der allgemeinen Formel (I) : worin n=0-3 ; R1, R2 = H, Ci. 26-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cl 26-Acyl ; R3 = H, Halogen, Cl 26-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar-Ci. 26-alkyl, Ci. 26-Acyl, CN, N02, R4-X-; mit R4 = H, C1-26Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar-C 1-26-alkyl, C 1-26-Acyl ; X = NH, 0, S, S02, NHS02, OS02,

A =CH2, CHR5, CR5R6, CO, CS, CONR, CSNR4, SO2, PO2, R5, R6 = unabhangig voneinander C1-26-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar- C1-26-alkyl, CN, NO2, COR,7, R7 = H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl, C1-26-alkoxy, Aryloxy, Ar-C1-26-alkoxy, NR8R9, R8, R9 = unabhängig voneinander H, C, 26-Alkyl, Aryl, Ar-Cl 26-alkyl, Heteroaryl, B = C1-26-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, gesättigte Heterocyclen, substituiertes Alkyl mit 1-4 Kettenglieder, wobei als Substituenten Cl 9-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, =0, OH, NH2, NH-CO-R10, NH-SO2-R10, COOR11, CO-NR12R13, CS-NR14R15, SO2OR16, SO2NR17R18, NH-CO-OR19, NH-CO-NR20R21, NHCSNR22R23 auftreten können, Rio-R23 = unabhangig voneinander H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C-26-alkyl, Heteroaryl, D = H, C1-26-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar-C1-26-alkyl,-Y-R24, Halogen, N02, CN, NH-CO- *21, NH-SO2-R26, NH-CO-OR2', NH-CO-NR28R29, NH-CS-NR30R31, Y= O, NH, S, CO, CS, SO2, COO, CONR, CSNR32, SO2NR33, R24-R33 = unabhängig voneinander H, C1-26-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ar-Cl 26-alkyl bedeuten, und (II) worin Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, R34 = H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl, COOR37, Arylsulfonyl, R 31 = H, C1-26-Acyl, COOR38, R36 = unabhangig voneinander H, C-26-Alkyl, R37, R38 = unabhangig voneinander C1-26-alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl bedeuten, oder (Ili)

worin Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, R34 = H, C-26-Alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl, COOR37, Arylsulfonyl, R35 = H, C1-26-Acyl, COOR38 R37, R38 = unabhangig voneinander C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl bedeuten, oder worin Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, m=0-3 R34 = H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl, COOR37, Arylsulfonyl, R37 = C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C 26-alkyl bedeuten, oder G # F # (V) worin F = CH2, CO, CS, SO2, G = COOR39, CONHOH, CONR40R41, CSNR42R43, C1-26-alky- oder arylsubstituiertes Alkyl mit 1-3 Kettengliedern oder Alkyl mit 1-3 Kettengliedern, das am terminalen C-Atom einen Substituenten ausgewählt aus CORR44, CONHOH, CONR45R46, CSNR47R48, SR49, SOR50, 51 SO2NR52R53, PO(OR54)OR55, PO(OR56)NR57 2, OSO2R58, O(PO)OR59, NHSO2R60, NHPO2R61, NHCOR62, NHCSR63, NHCONR64R65, NHCSNR66R67, -S (NH) 2-R68 oder NH (C=NR70) NHR69 tragt, ferner Aryl oder Heteroaryl, R39-R69 = unabhangig voneinander H, Cl 26-Alkyl, Aryl, R70 = CONH2, SO2NH2 bedeuten, oder ' (VI) ist, worin H = CH2, CO, CS, CHR, CR R, S02, SO, P02, I = Cl 26-Alkylen, Cl 26-Alkylen, bei dem eine Methylengruppe durch 0, S, oder NR77 ersetzt ist, oder C2-26-Alkenylen, wobei diese Alkylen-bzw. Alkenylenreste unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, C1-9-Alkyloxy, Aryloxy, COOR74, CONR75R76, NR77R78, NH (C=NR70)NHR69, SR79, SO2R80 substituiert sind, ferner C3 8-Cycloalkylen, unsubstituiert

oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Cl 9-Alkyloxy, Aryloxy, COOR CONR75R76, NR77 R78, SR79, SO2R80 substituiert, C3 8-Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch 0, S oder NR77 unterbrochen ist, Arylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, d. 26-Alkoxy, Aryloxy, COOR, CIONR75R76, NR77R78, SR79, SO2R80 sub- stituiert, R71 - R80 unabhängig voneinander H, Cl 26-Alkyl, Aryl, Ar-C1-26-alkyl, Heteroaryl, J = eine Bindung oder CO, COO, CONR81, CS, CSNR82, SO2, S (NH) 2, SO (NH), SO2O, SO2NR83, PO (RO84), PO(OR85)NR86, NR87 CO, NR88CS, NR89SO2, OSO2, NR90PO(OR84), OPO (OR91), PO (OR84) 0, NR92CONR93, NR94CSNR95, NR96S02NR97, NR98C (NR99) NR'oo, RsaRi = unabhangig voneinander H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar- C-26-alkyl, Heteroaryl, R99 = H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar-C1 26-alkyl, Heteroaryl, CONR'R, CSNR103R104, SO2NR105R106 Rio'-Rio6 = unabhangig voneinander H, C1-26-Alkyl, Aryl, Ar- C1-26-alkyl, Heteroaryl, K = verzweigtes oder unverzweigtes C11-23-Alkyl, verzweigtes oder unverzweigtes C1 1-23- Alkenyl, welches unsubstituiert oder durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, C11-23- Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Ar-Cl 26-alkyl, wobei Aryl, Heteroaryl und Ar- C1-26-alkyl mit weiteren Aryl-, Heteroaryl-und/oder Ar-C1-26-alkylresten substituiert sein können, bedeuten und Salze davon.

Unter den Verbindungen, die durch ihre Wirkung besonders aufgefallen sind, gelten die fol- genden Definitionen : n=0-3, R', R2 und R3 = H, A = CO, S02, B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 4-Nitro- phenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2, 4, 4-Trimethylpentyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)- methyl, 1- (4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylmethyl, D = Benzoyl, Y = ein Rest der Formel (II), worin Z = O, R34 = H, Benzyloxycarbonyl, Trityl, R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, R36=H oder ein Rest der Formel (III),

worin Z = O, R34 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl, *35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder ein Rest der Formel (IV), worin Z = O, m=0-3, R34 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl, oder ein Rest der Formel (V), worin F = CO, CH2, S02, G = COOH, COOMe, CONHOH, CH2-COOH, CH2COOMe, CH2CONHOH, CH2CONH- (C14-C20)-Alkyl, CH2CH2COOH, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHOH, CH2CH2CONH- (C,4- C20)-Alkyl, CH2CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2CONHOH, CH2CH2CH2CONH-(Cl4-C20)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl, oder ein Rest der Formel (VI), worin H = CO, S02, I = Methylen, 1, 2-Ethylen, 1, 3-Trimethylen, 1, 4-Tetramethylen, -CH2-S-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 1, 2-Ethenylen, 1, 1-Ethylen, Prop-l-en-1, 3-ylen, Prop-2-en-1, 3-ylen, Benzy- len, 2-Phenyl-1, l-ethylen, Carboxymethylen, Aminocarbonylmethylen, 2-Carboxy-1, 1- ethylen, 2-Aminocarbonyl-1, 1-ethylen, 3-Carboxy-l, l-propylen, 3-Aminocarbonyl-l, 1- propylen, 2-Methyl-1, 1-propylen, 3-Methyl-1, 1-butylen, 2-Methyl-l, l-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, 1, 2-Phenylen, 1, 3-Phenylen, 1, 2-Naphthylen, 1, 3-Naphthylen, 1, 1- Cyclopentylen, 1, 1-Cyclohexylen, 1, 2-Cyclohexylen, J = eine Bindung, CO, CS, SO2, PO (OMe), PO (OH), CONH, CSNH, S02NH, PO (OH) O, PO (OH) NH, PO (OMe) O, PO (OMe) NH, K= (CI3-Cl9)-Alkyl, (Cl3-Cl9)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Styrylstyryl, 4-Phenylstyryl, 4- Cyanostyryl, 4-Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Methylsulfonylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Chlorphenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 4-Formylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 4- (1, 1-Dicyano-2- vinyl) phenyl, 4-Aminophenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 3, 4-Bis- (benzyloxy) phenyl 3-Phenoxyphenyl, 4-Styrylphenyl 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Fluorenyl, 2- (2-Phenylthiazol-4-yl), 5- (4-Nitrophenyl) thiazo-4-yl) 5- (4-Nitrophenyl) furan-2-yl), 5- (3-

Nitrophenyl) furan-2-yl), 5- (2-Nitrophenyl) furan-2-yl), 5- (4-Bromphenyl) furan-2-yl), 5- (4- Chlorphenyl) furan-2-yl), 5- (3-Trifluormethylphenyl) furan-2-yl), 5- (4- Trifluormethylphenyl) furan-2-yl), 5- (2-Chlor-3-trifluormethylphenyl) furan-2-yl) 3, 4- Methylendioxyphenyl, l-Acetylindol-3-yl, 4'-Nitrobiphenylyl, 5- (4-Bromphenyl) thiophen-2- yl), 5- (4-Methylphenyl) furan-2-yl), 5- (4-Methoxyphenyl) furan-2-yl), 5-Bromthiophen-2-yl, 5-Bromfuran-2-yl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Pyridyl, Chinolin-2-yl, 1-Naphthylvinyl, 2- Naphthylvinyl, 2-Fluorenyl-vinyl, 2- (2-Phenylthiazol-4-yl) vinyl, 2- [5- (4-Nitrophenyl) furan- 2-yl) vinyl, 2- [5- (4-Acetoxy-methylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- [5- (3-Trifluormethylphenyl)- furan-2-yl) vinyl, 4-Benzyloxystyryl, 3, 4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4- (4-nitrobenzyl- oxy) styryl, 2-Methylindol-3-ylvinyl, 1-Acetylindol-3-ylvinyl, 3, 4-Methylendioxystyryl, 4- (1, 1 Dicyano-2-vinyl) styryl, bedeuten, und Salze davon.

Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel (I), fur die gilt : n=0-3, R', R2 = H A CO, S02, B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4- Bromphenylmethyl, 4-Nitrophenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2, 4, 4-Trimethylpentyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 1- (4-Methyl-1-piperazinyl)-1- (4-trifluormethylphenyl)- methyl, 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylmethyl, D = Benzoyl, Y= ein Rest der Formel (IV) worin <BR> <BR> <BR> <BR> Z=O,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> m=0-3, R34 = H, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, oder ein Rest der Formel (V) worin F= CO, CH2 SO2 G = CH2CH2CONH-(Cl4-Cl8)-Alkyl, CH2CH2CH2CONH-(Cl4-Cl8)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl oder ein Rest der Formel (VI) H=CO,

I = Methylen, 1, 2-Ethylen, 1, 3-Trimethylen, 1, 4-Tetramethylen,-CH2-S-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, 1, 2-Ethenylen, 1, 1-Ethylen, Prop-1-en-1, 3-ylen, Prop-2-en-1, 3-ylen, Benzy- len, 2-Phenyl-1, 1-ethylen, 2-Methyl-l, 1-propylen, 3-Methyl-l, l-butylen, 2-Methyl-1, 1- butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, J = PO (OMe), PO (OH), CONH, CSNH, SO2NH, PO (OH) O, PO (OH) NH, PO (OMe) O, PO (OMe) NH, K = (C13-C19)-Alkyl, (C13-C19)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Phenylstyryl, 4-Cyanostyryl, 4- Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methoxyphenyl, l- Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenylvinyl, 2- (2-Phenylthiazol-4-yl) vinyl, 2- [5- (4- Nitrophenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- [5- (4-Acetoxymethylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- [5- (3- Trifluormethylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 3, 4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4- (4- nitrobenzyloxy) styryl, 3, 4-Methylendioxystyryl, 4- (1, 1 Dicyano-2-vinyl) styryl bedeuten, und Salze davon.

Besonders bevorzugt sind Einzelverbindungen, die den nachfolgenden Strukturformeln ent- sprechen : # # H H O N O N O # # # # # # O O O O NH # NH 8 H I O # O # O O O # H # # HO O NH # # w/~11 w0 # # O # H O N O H # # # HO N O O O NH # # # O O NH O # O # # if # H # H N N N O O # # # # O O NH NH O @ MY IN H N H O O # # # # # NH NH # # N N O O # # # # O O NH NH # # O O 0 N O # # # NH # # O # H I H nu O NH # # O

Von diesen Verbindungen sind N- [3- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl)-acetyl] amino]- phenylamino]-4-phenylzimtsdureamid und N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl]- amino] phenyl]- 4-benzyloxyzimtsaureamid ganz besonders bevorzugt.

In den vorstehenden und in den folgenden Formeln und Definitionen bedeuten Acyl insbe- sondere Alkanoyl, auch durch Aryl substituiertes Alkanoyl. Bevorzugt sind Acylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Alkyl, auch in abgeleiteten Begriffen, wie Alkoxy, Alkylen, Al- kenyl und Alkinyl ist geradkettig oder verzweigtkettig. enthalt, soweit nicht anders angege- ben, insbesondere 1 bis 8 C-Atome und ist unsubstituiert oder z. B. durch CN, NH2, NO2,

COOH, CONH2 und Alkoxycarbonyl substituiert. Aryl bedeutet vorwiegend Phenyl, durch z. B. Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Aryl, Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Phenyl, Styryl, Acyl. NO2, COOH, Alkylsulfonyl, S02NH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, durch z. B. Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Acyl, NO2, COOH, S02NH2 substituiertes Naphthyl, fer- ner z. B. auch Fluorenyl und Anthracenyl. Fur Arylen gelten sinngemäß die gleichen Bedeu- tungen. Heteroaryl ist z. B. ein sechsgliedriger Aromat oder ein funfgliedriger Aromat, der 1 bis 4 Heteroatome enthalt, wobei unter Heteroatomen Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zu verstehen sind, beispielsweise Pyridyl, Furanyl, Thiazolyl, ferner z. B. auch Indolyl. Heteroa- ryl ist unsubstituiert oder wie Aryl und insbesondere auch mit Aryl substituiert. Aralkyl be- deutet Alkyl, das durch Aryl mono-oder polysubstituiert, insbesondere mono-bis trisubstitu- iert, ist. Bei Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch 0, S oder NR77 unterbrochen ist, handelt es sich z. B. um über N1 und C2 verkniipftes Pyrrolidin, Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Die Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien und Pilze ein-und mehrzellige Parasiten hervorgerufen werden. Sie zeigen eine besonders starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein-und mehrzelligen Parasiten, insbesondere gegenüber den Erre- gem der Malaria und der Schlafkrankheit.

Die Verbindungen sind vorzugsweise gegen einzellige Parasiten (Protozoen) einsetzbar, ins- besondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozy- stose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamobose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.

Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozysto- se, der Akanthamobose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.

Die effindungsgemäßen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen auch ihre pharmazeu- tisch verträglichen Salze oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch"Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzep- tablen Trager) zubereitet werden.

Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daB die Zubereitung in Form einzel- ner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.

Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Fullstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verste- hen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granu- late können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Full- und Streckmittel, z. B. Starken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.

B. quartemare Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmono- stearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den ublichen, gegebenen- falls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hullen versehen sein und auch so zu- sammengesetzt sein, daB sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.

B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebe- nen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. Cl4-Alkohol mit Cl6-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tra- gerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Starke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zin- koxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthal- ten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polya- midpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.

B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tragerstoffe wie Losungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopro- pylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1, 3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Ole, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Mais- keimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalko- hol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthal- ten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flussige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit-und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgefiihrten pharmazeutischen Zubereitun- gen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 99, 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0, 5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die genannten Formulierungsformen können neben weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs-und geschmacksverbessernde Zusat- ze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die Verbindungen können mit bisher beschriebenen Substanzen mit antiinfektiosen Eigen- schaften verwendet werden. Hierzu gehören insbesondere Verbindungen, die bereits in der Therapie Anwendung gefunden haben oder noch angewendet werden. Hierzu sind insbeson- dere geeignet Stoffe, die in der in der Roten Liste oder in Simon/Stille, Antibiotika-Therapie

in Klinik und Praxis, 9. Auflage 1998 Schattauer Verlag, oder unter http :/www. customs. treas. gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrml29. html im Internet mitaufge- fuhrt. Insbesondere können die Derivate mit Penicillin, Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxypenicillin, Isoxazolylpenicillin, Aminopenicillin, Ampicillin, Amoxixillin, Bacampi- cillin, Carboxypenicillin, Ticarcillin, Temocillin, Acyalaminopenicillin, Azlocillin, Mezlocil- lin, Piperacillin, Apalcillin, Mecillinam, Cephalosporine, Cefazolin-Gruppe, Cefuroxim- Gruppe, Cefoxitin-Gruppe, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol, Latamoxef, Flomoxef, Cefota- xim-Guppe, Cefozidim, Ceftazidim-Gruppe, Ceftazidim, Cefpirom, Cefepim, ubrige Cepha- losporine, Cefsulodin, Cefoperazon, Oralcephalosporine der Cefalexin-Gruppe, Loracarbef, Cefprozil, neue Oralcephalosporine mit erweitertem Spektrum, Cefixim, Cefpodoxim- Proxetil, Cefuroxim-Axetil, Cefetamet, Cefotiam-Hexetil, Cefdinir, Ceftibuten, andere B- Lactam-Antibiotika, Carbapenem, Imipenem/Cilastatin, Meropenem, Biapenem, Aztreonam, B-Lactamase-Hemmer, Clavulansaure/Amoxicillin, Clavulansaure/Ticarcillin, Sulbac- tam/Ampicillin, Tazobactam/Piperacillin, Tetracycline, Oxytetracyclin, Rolitetraxyxlin, Doxycyclin, Minocyclin, Chloramphenicol, Aminoglykoside, Gentamicin, Tobramycin, Ne- tilmicin, Amikacin, Spectinomyxin, Makrolide, Erythromycin, Clarithromycin, Ro- xithromycin, Azithromycin, Dirithromycin, Spiramycin, Josamycin, Lincosamide, Clin- damycin, Fusidinsaure, Glykopeptid-Antibiotika, Vancomycin, Tecoplanin, Pristinamycin- Derivate, Fosfomycin, Antimikrobielle Folsaureantagonisten, Sulfonamide, Co-Trimoxazol, Trimethoprim, andere Diaminopyrimidin-Sulfonamid-Kombinationen, Nitrofurane, Nitrofu- rantoin, Nitrofurazon, Gyrase-Hemmer (Chinolone), Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Bay Y3118, Nitroimidazole, antimykobakterielle Mittel, Isoniazid, Rifampicin, Rifabutin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Capreomycin, Prothionamid, Terizidon, Dapson, Clofazimin, Lokalantibiotika, Bacitracin, Tyrothricin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Paromomycin, Mupirocin, anti- virale Mittel, Acyclovir, Ganciclovir, Azidothymidin, Didanosin, Zalcitabin, Thiacytidin, Stavudin, Ribavirin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Interferone, Tibol- Derivate, Proteinase-Inhibitoren, Antimykotika, Polyene, Amphothericin B, Nystatin, Na- tamycin, Azole, Azole zur septischen Therapie, Miconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluco- nazol, UK-109. 496, Azole für lokale Anwendung, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Oxico- nazol, Bifonazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ciclopiroxolamin, Tolnaftat, Naftifin, Terbinafin, Amorolfin, Antrachinone, Betulinic acid, Semianthrachinone, Xanthone, Naphtoquinone, Aryaminoalkohole, Chinin, Quinidine, Mefloquin, Halofantrin, Chloroquin, Amodiaquin, Acridin, Benzonaphthyridin, Mepacrin, Pyronaridin, Dapson, Sulfonamide, Sulfadoxin, Sul- falene, Trimethoprim, Proguanil, Chlorproguanil, Diaminopyrimidine, Pyrimethamin, Pri- maquin, Aminoquinoline, WR 238, 605, Tetracyclin, Doxycyclin, Clindamycin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Artemisinin, Dihydroartemisinin, 1 Ob Artemether, Arteether, Atr- tesunat, Atovaquon, Suramin, Melarsoprol, Nifurtmox, Stibogluconat-Natrium, Pentamidin, Amphotericin B, Metronidazol, clioquinol, Mebendazol, Niclosamid, Praziquantel, Pyrantel,

Tiabendazol, Diethylcarbamazin, Ivermectin, Bithionol, Oxamniquin, Metrifonat, Piperazin, Embonat kombiniert werden.

Ferner können die Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfo- namid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Meflo- quin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronida- zol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Pipera- zin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Sub- stanzen vorliegen.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in iiblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Tragerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Pu- der, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen ange- wendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen fur die orale Therapie, Gele, AufguBformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische For- mulierungen, Silber-und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch uber das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsge- mäusen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoff- ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vor- teilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0, 05 bis etwa 600, vorzugsweise 0, 5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthalt den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den ge- nannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhangigkeit von der Art und

dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. In- tervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fallen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fallen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zube- reitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, bei- spielsweise, indem (a) ein 2-Acyl-4-nitroanilin mit einem geeigneten Acylchlorid in inertem Losungsmittel bei erhöhter Temperatur acyliert wird, (b) das unter (a) erhaltene 4-Nitroanilid mit Zinn-II-chlorid oder Palladium/Wasserstoff zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert wird, (c) die unter (b) erhaltene Aminoverbindung mit geeigneten substituierten Carbonsäuren, substituierten Carbonsäureanhydriden oder N-substituierten Aminosauren acyliert wird, wobei N-Acylaminosauren in der Regel mittels der gemischten Anhydrid-Methode akti- viert werden ; und (d) falls in (c) geschutzte Aminosäurederivate verwendet werden, ggf. vorhandene Schutz- gruppen unter Verwendung von Standardtechniken der Peptidchemie abgespalten werden.

Die Herstellung der Verbindungen ist in den Schemata 1-4 exemplarisch dargestellt : # H RYE N iii 0 O # NU OAR Schema 1 : (i) R-COC1, Toluol, 80°C ; (ii) SnCl2x2H20, EtOAc, Rückfluß ; (iii) R-COCl, To- iii 5 Schema 2 : (i) R-COCl, Toluol, 80°C ; (ii) SnCl2#2H2O, EtOAc, Rückfluß ; (iii) Bernstein- oder Glutarsaureanhydrid, Toluol/Dioxan, 80°C.

Schema 3 : (i) R2-NH2, Benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat , DI- PEA, DMF, RT, 18 h.

5 Schema 4 : (i) Rl-COCI, Toluol, 80°C ; (ii) SnCl2x2H20, EtOAc, Rückfluß ; (iii) i-BuOCOCI, R2-CO-ß-Alanin, NMM, DMF,-15°C o RT v

Schema 5 : (i) TFA, DCM, Pyridin, 0°C ; (ii) SnCl2x2H20, EtOAc, Rückfluß ; (iii) Biarylacryl- säurechlorid, Toluol/Dioxan, 80°C ; (iv) K2CO3, H20/Dioxan, Rückfluß ; (v) R-COCI, To- luol/Dioxan, 80°C Allgemeine Vorschrift 1 : Ein geeignetes 2-Acyl-4-nitroanilin wird in einer ausreichenden Menge Toluol-evtl. unter Erwarmen-gelost. Anschließend wird eine äquimolare Menge eines geeigneten Carbonsau- rechlorids hinzugegeben und die Mischung 2 h auf 80°C erwarmt. AnschlieBend wird die Re- aktionsmischung eingeengt, worauf in einigen Fallen spontane Kristallisation auftritt. Die Kristalle werden isoliert und im Vakuum getrocknet. Tritt keine spontane Kristallisation auf, wird das Losungsmittel vollstandig abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromato- graphie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Vorschrift 2 : Eine Lösung der nach Vorschrift 1 erhaltenen Verbindung in Ethanol oder Ethylacetat (5 ml/mmol) wird mit Zinn- (II)-chlorid-Dihydrat (5 Aquivalente 1. 125 g/mmol) 2 h zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdunnt, mit gesättigter Nartium- hydrogencarbonat-Lösung auf pH 7-8 gebracht und mit Ethylacetat (3 x 100-200 ml) extra- hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, uber Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vollstandig vom Lö- sungsmittel befreit. In der Regel verbleibt ein Feststoff oder ein 01, das oft innerhalb einiger Tage durchkristallisiert.

Allgemeine Vorschrift 3 : Eine Lösung von einem Aquivalent eines Säurechlorids in Dioxan wird zu eine Lösung einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. AnschlieBend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.

Allgemeine Vorschrift 4 : Eine Lösung von einem Aquivalent eines Säureanhydrids in Dioxan wird zu eine Lösung ei- ner nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. AnschlieBend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.

Allgemeine Vorschrift 5 : Eine Lösung äquimolarer Mengen eines Amins und einer Carbonsaure in DMF wird mit ei- nem Aquivalent 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosp hat und 3 Aquivalenten Diisopropylethylamin versetzt und 18 h bei Zimmertemperatur geruhrt. An- schließend wird mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit 2N Citronensäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Losung und Kochsalzlösung gewaschen. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Produkt wird wie angegeben gereinigt.

Allgemeine Vorschrift 6 : Eine geeignete N-Acylaminosaure wird unter Argon in einer ausreichenden Menge getrocke- tem DMF gelost und nach Zugabe von 2. 28 Äquivalenten N-Methyl- (NMM : 0. 25 ml/mmol Aminosaure) auf-15°C abgekuhlt. AnschlieBend wird ein Aquivalent Chlorameisensaureiso- butylester (0. 13 ml/mmol Aminosäure) zugegeben. Nach fünf Minuten wird zu dieser Mi- schung eine Lösung eines Äquivalentes einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung, in einer ausreichenden Menge getrocknetem DMF gelost, gegeben. Die Reaktionslösung wird

mehrere Stunden gerührt wobei sie langsam Raumtemperatur erreicht. AnschlieBend wird der Ansatz in eine gerührte gesättigte Kochsalzlösung (400-800 ml) gegossen. Die wäßrige Lo- sung wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 N Citro- nensaure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und uber Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des L6- sungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende Rückstand wird durch Säulenchromato- graphie an Kieselgel gereinigt.

Beispiel 1 : 2- [N- [3- [3-Benzoyl-4- (2-phenylpropionyl) amino] phenylamino] carbamoyl]- essigsäuremethylester Stufe 1 : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylpropionsaureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1. 2 g, 5 mmol) und 2- Phenylpropansaurechlorid (0. 842 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1. 098 g (59%) 'H-NMR (CDC13) : # = 1. 55 (d, J=7 Hz, 3H), 3. 74 (q, J=7 Hz, 1H), 7. 19 (m, 1H), 7. 30 (m, 2H), 7. 34 (m, 2H), 7. 45 (m, 2H), 7. 58 (m, 3H), 8. 30 (m, 1H), 8. 35 (m, 1H), 8. 85 (m, 1H), 11. 11 (s, 1H).

Stufe 2 : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylpropionsaureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- phenylpropionsaureamid (1. 020 g, 2. 75 mmol).

Ausbeute : 0. 937 g (99%) 'H-NMR (CDC13) : 6 = 1. 50 (d, J=7 Hz, 3H), 3. 63 (q, J=7 Hz, 1H), 6. 69 (m, 1H), 6. 69 (m 1H), 7. 17 (m, 1H), 7. 25 (m, 2H), 7. 31 (m, 2H), 7. 38 (m, 2H), 7. 51 (m, 1H), 7. 59 (m, 2 H), 8. 25 (m, 1H), 10. 21 (s, 1H).

Stufe 3 : 2- [N- [3- [3-Benzoyl-4- (2-phenylpropionyl) amino] phenylamino] carbamoyl]- essigsäuremethylester C26H24N205 (444. 49 gaol'') Gemäß allgemeiner Vorschrift 3 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (phenyl) propionsaureamid (0. 688 g, 2 mmol) und Malonsauremethylester-chlorid (0. 24 ml, 2. 2 mmol). Säulenchromatographie mit Ethylacetat Hexan 2 : 3.

Ausbeute : 0. 66 g (74%), gelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3305, 2920, 1745, 1665, 1560 cm-1, 1H-NMR (CDCl3) : # = 1. 61 (m, 3H), 3. 41 (s, 2H), 3. 74 (m, 1H), 3. 77 (s, 3H), 7. 25 (m, 1H), 7. 34 (m, 2H), 7. 39 (m, 2H), 7. 47 (m, 2H), 7. 56 (m, 2H), 7. 67 (m, 2H), 7. 90 (m, 1H), 8. 69 (m, 1H), 9. 18 (s, 1H), 10. 69 (s, 1H) Beispiel 2 : 2- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]- carbamoyl] essigsäuremethylester

Stufe 1 : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1. 2 g, 5 mmol) und 2- (4- Methylphenyl) acetylchlorid (0. 843 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute 1. 75 g (93%).

'H-NMR (CDC13) : 6 =2. 33 (s, 3H), 3. 74 (s, 2H), 7. 17 (m, 2H), 7. 24 (m, 2H), 7. 51 (m, 2H), 7. 65 (m, 3H), 8. 37 (m, 1H), 8. 41 (m, 1H), 8. 88 (d, J=9 Hz, lH), 11. 05 (s, 1H).

Stufe 2 : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-methylphenyl) acet- amid (1. 75 g, 4. 7 mmol).

Ausbeute : 1. 053 g (65%).

Stufe 3 : 2- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl]- essigsäuremethylester C26H24N205 (444. 49 mol'') Gemäß allgemeiner Vorschrift 3 N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 688 g, 2 mmol) und Malonsauremethylester-chlorid (0. 24 ml, 2. 2 mmol). Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 46 g (50%), gelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3295, 2955, 1740, 1690, 1660, 1560 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) : 8 = 2. 22 (s, 3H), 3. 32 (s, 2H), 3. 40 (s, 2H), 3. 62 (s, 3H), 6. 95 (m, 2H), 7. 01 (m, 2H), 7. 45 (m, 2H), 7. 54 (m, 1H), 7. 62 (m, 4H), 7. 73 (m, 1H), 10. 0 (s, 1H), 10. 22 (s, lH). 13C-NMR (CDCl3) : 8 = 16. 7, 38. 4, 39. 5, 48. 0, 116. 5, 118. 4, 120. 4, 124. 3, 124. 9, 125. 0, 125. 6, 127. 1, 128. 1, 128. 3, 128. 7, 131. 1131. 6, 133. 3, 160. 1, 164. 0, 165. 2, 191. 1.

Beispiel 3 : 3- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]- carbamoyl] propionsaure Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : 3- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl]- propionsäure C26H24N205 (444. 49 gaol'') Gemäß allgemeiner Vorschrift 4 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4- methylphenyl) acetamid (0. 688 g, 2 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0. 200 g, 2 mmol).

Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 880 g (99%), hellgelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3330, 2900-2600, 1725, 1655, 1560 cm~l. lH-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 19 (s, 3H), 2. 43 (m, 4H), 3. 51 (s, 2H), 6. 93 (m, 2H), 6. 98 (m, 2H), 7. 42 (m, 2H), 7. 50 (m, 1H), 7. 59 (m, 4H), 7. 70 (m, 1H), 9. 90 (s, 1H), 9. 93 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 20. 4, 28. 6, 30. 9, 42. 1, 120. 0, 121. 9, 124. 0, 128. 0, 128. 6, 128. 7, 129. 3 131. 3, 132. 1, 132. 4, 135. 2, 135. 3, 137. 0, 168. 8, 170. 0, 173. 4, 194. 9.

Beispiel 4 : 3- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]- carbamoyl]propionsäuremethylester Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : 3- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl]- propionsaure C27H26N205 (458. 52 mol'') Gemäß allgemeiner Vorschrift 3 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4- methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1 mmol) und Bernsteinsauremethylester-chlorid (0. 20 ml, 1 mmol). Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 348 g (76%), hellgelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3375, 2950, 2930, 1735, 1715, 1690, 1635, 1550 cm-1 1H-NMR (CDCl3) : 8 = 2. 33 (s, 3H), 2. 57 (m, 2H), 2. 69 (m, 2H), 3. 65 (s, 3H), 3. 66 (s, 2H), 7. 15 (m, 2H), 7. 22 (m, 2H), 7. 48 (m, 3H), 7. 57 (m, 1H), 7. 67 (m, 2H), 7. 75 (m, 1H), 7. 80 (m, 1H), 8. 46 (m, 1H), 10. 44 (s, 1H). 13C-NMR (CDC13) : 8 = 21. 1, 29. 1, 31. 8, 45. 0, 52. 0, 122. 4, 124. 2, 124. 4, 125. 1, 128. 3, 129. 3, 129. 6, 130. 0 131. 2, 132. 4, 132. 7, 135. 2, 136. 1, 137. 0, 138. 0, 169. 7, 170. 3, 173. 6, 198. 5.

Beispiel 5 : 4- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]- carbamoyl] buttersäure Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : 4- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl]- buttersäure C27H26N205 (458. 52 gmol-1) Gemäß allgemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl)- acetamid (0. 688 g, 2 mmol) und Glutarsäureanhydrid (0. 228 g, 2 mmol). Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 740 g (81%), hellgelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3285, 2900-2600, 1735, 1690, 1660 cm-'.'H-NMR (DMSO-d6) : 6 = 1. 76 (m, 2H), 2. 22 (m, 5H), 2. 28 (m, 2H), 3. 31 (s, 2H), 6. 95 (m, 2H), 7. 01 (m, 2H), 7. 45 (m, 2H), 7. 51- (m, 1H), 7. 62 (m, 4H), 7. 75 (m, 1H), 9. 91 (s, 1H), 9. 93 (s, 1H), 11. 91 (s, lH). l3C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 20. 2, 20. 4, 32. 8, 35. 2, 42. 5, 120. 1, 122. 0, 124. 0, 128. 0, 128. 6, 128. 7, 129. 3 131. 3, 132. 1, 132. 4, 135. 2, 135. 3, 137. 0, 168. 8, 170. 6, 173. 7, 194. 3.

Beispiel 6 : 4- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]- carbamoyl] buttersäuremethylester Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : 4- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl]- buttersäuremethylester C2gH28N2Os (472. 55 gmol-1)

Gemäß allgemeiner Vorschrift 3 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl)- acetamid (0. 344 g, 1 mmol) und Glutarsauremethylester-chlorid (0. 17 ml, 1 mmol). Umkri- stallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 310 g (65%), hellgelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3300, 3050, 2950, 1740, 1660, 1560 cm-'.'H-NMR (CDC13) : #=1. 90 (m, 2H), 2. 25 (s, 3H), 2. 27 (m, 4H), 3. 56 (s, 3H), 3. 59 (s, 2H), 7. 08 (m, 2H), 7. 15 (m, 2H), 7. 40 (m.

3H), 7. 50 (m, 1H), 7. 61 (m, 3H), 7. 78 (m, 1H), 8. 38 (m, 1H), 10. 38 (s, 1H). 13C-NMR (CDC13) : 6 = 20. 5, 21. 1, 32. 9 36. 1, 45. 0, 51. 6, 122. 4, 124. 3, 124. 4, 125. 1, 128. 3, 129. 3, 129. 6, 130. 0 131. 1, 132. 6, 132. 7, 136. 0, 137. 0, 138. 0, 170. 3, 170. 5, 173. 7, 198. 5.

Beispiel 7 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-2-oxoethyl]- heptadecansäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-2-oxoethyl]- heptadecansäureamid C4lH55N304 (653. 91 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4- methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1 mmol) und N-Heptadecanoylglycin (0. 328 g, 1 mmol).

Säulenchromatographie mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0. 415 g (63%), gelber Feststoff, Fp. : 46°C.

Ber. : C 75. 31, H 8. 48, N 6. 43 ; Gef. : C, 75. 34 H, 8. 79 N 6. 56.

IR (KBr) : v = 3305, 2920, 2850, 1645, 1555 cm~l. lH-NMR (CDCl3) : 8 = 0. 80 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 21 (m, 26H), 1. 47 (m, 2H), 2. 08 (m, 2H), 2. 26 (s, 3H), 3. 61 (s, 2H), 3. 99 (d, J=5 Hz, 2H), 6. 44 (m, 1H), 7. 10 (m, 2H), 7. 18 (m, 3H), 7. 39 (m, 2H), 7. 50 (m, 2H), 7. 61 (m, 2H), 7. 78 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 8. 95 (s, 1H), 10. 42 (s, 1H). 13C-NMR (CDCl3) : 8 = 14. 1, 21. 1, 22. 7, 24. 8, 25. 5, 29. 1, 29. 2, 29. 3, 29. 4, 29. 5, 29. 6, 29. 7, 29. 8, 31. 9, 33. 7, 36. 3, 44. 4, 45. 0, 122. 4, 124. 1, 124. 2, 125. 1, 128. 3, 129. 3, 129. 6, 130. 0, 131. 1, 132. 3, 132. 7, 136. 3, 137. 0, 138. 0, 167. 1 170. 3, 174. 4, 198. 4. MS : m/z = 652 (100, M+), 344 (93), 212 (94).

Beispiel 8 : N- [4- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-4-oxobutyl]- pentadecansaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [4- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-4-oxobutyl]- pentadecansaureamid C4lH55N304 (653. 91 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl)- acetamid (0. 688 g, 2 mmol) und N-Pentadecanoyl-y-aminobuttersaure (0. 712 g, 2 mmol).

Saulenchromatographie mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0. 310 g (47%), gelber Feststoff, Fp. : 115°C.

Ber. : C 75. 31, H 8. 48, N 6. 43 ; Gef. : C, 74. 91 H, 8. 06 N 6. 62.

IR (KBr) : v = 3295, 2920, 2850, 1645, 1550 cm~l. lH-NMR (CDC13) : 6 = 0. 81 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 20 (m, 22H), 1. 50 (m, 2H), 1. 75 (m, 2H), 2. 07 (m, 2H), 2. 23 (m, 2H), 2. 26 (s, 3H), 3. 24 (m, 2H), 3. 60 (s, 2H), 5. 80 (m, 1H), 7. 10 (m, 2H), 7. 17 (m, 3H), 7. 39 (m, 2H), 7. 50 (m, 2H), 7. 65 (m, 2H), 7. 96 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 9. 20 (s, 1H), 10. 46 (s, lH). 13C-NMR (CDCl3) : 6 = 14. 1, 21. 1, 22. 7, 25. 8, 26. 6, 29. 2, 29. 3, 29. 4, 29. 5, 29. 6, 29. 63, 29. 7, 31. 9, 34. 6, 36. 8, 38. 5, 45. 1, 122. 2, 124. 1, 124. 4, 125. 2, 128. 3, 129. 3, 129. 6, 130. 1, 131. 3, 132. 6, 133. 1, 136. 0, 136. 9, 138. 1, 170. 2, 171. 2, 174. 7, 198. 8. MS : m/z = 652 (18, M+), 140 (64), 127 (100).

Beispiel 9 : 4- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]- carbamoyl] buttersaure-N-tetradecylamid C4lH55N304 (653. 91 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus Tetradecylamin (0. 220 g, 1. 0 mmol) 3- [N- [3- [3- Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] carbamoyl] buttersäure (0. 460 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtAc : n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0. 325 g (50%), gelber Feststoff, Fp. : 109°C.

Ber. : C 75. 31, H 8. 48, N 6. 43 ; Gef. : C, 75. 04 H, 8. 23 N 6. 72.

IR (KBr) : v = 3300, 3060, 2925, 2855, 1655, 1550 cm''.'H-NMR (CDCb) : 6 = 0. 81 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 18 (m, 20H), 1. 39 (m, 2H), 1. 90 (m, 2H), 2. 18 (m, 2H), 2. 27 (s, 3H), 2. 32 (m, 2H), 3. 13 (m, 2H), 3. 60 (s, 2H), 5. 55 (m, 1H), 7. 10 (m, 2H), 7. 18 (m, 4H), 7. 41 (m, 2H), 7. 51 (m, 2H), 7. 64 (m, 2H), 7. 83 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 10. 42 (s, lH). l3C-NMR (CDCl3) : 8 = 14. 1, 21. 1, 22. 7, 26. 9, 29. 2, 29. 3, 29. 5, 29. 56, 29. 6, 31. 9, 35. 0, 36. 3, 39. 7, 45. 0, 122. 3, 124. 3, 125. 1, 128. 3, 129. 3, 129. 6, 130. 0, 132. 7, 132. 8, 138. 1, 170. 2, 171. 1, 172. 7, 198. 7.

Beispiel 10 : N- [3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] eicosansaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] eicosansaureamid C42H59N203 (638. 94 gmol-l) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4- methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1 mmol) und Eicosansaure (0. 312 g, 1 mmol). Saulenchro- matographie mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3.

Ausbeute : 0. 476 g (75%), gelber Feststoff, Fp. : 102°C.

Ber. : C 78. 95, H 9. 15, N 4. 38 ; Gef. : C, 78. 62 H, 8. 78 N 4. 63.

IR (KBr) : v = 3290, 2920, 2850, 1685, 1655, 1550 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 8 = 0. 81 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 20 (m, 32H), 1. 58 (m, 2H), 2. 20 (m, 2H), 2. 27 (s, 3H), 3. 61 (s, 2H), 7. 09 (m, 2H), 7. 18 (m, 3H), 7. 41 (m, 2H), 7. 50 (m, 1H), 7. 64 (m, 2H), 7. 79 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 10. 41 (s, 1H).'3C-NMR (CDC13) : 6 = 14. 1, 19. 0, 21. 1, 22. 7, 25. 8, 29. 2, 29. 3, 29. 4, 29. 44, 29. 5, 29. 6, 29. 7, 31. 9, 37. 6, 45. 0, 122. 4, 124. 3, 124. 4, 125. 1, 128. 3, 129. 3, 129. 6, 130. 0, 132. 4, 132. 7, 136. 2, 137. 0, 138. 0, 170. 3, 171. 4, 198. 6. MS : m/z = 638 (100, M+), 506 (68).

Beispiel 11 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [ (2-phenylacetyl) amino] phenylamino]-3-oxopropyl]-hexa- decansaureamid Stufe 1 : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1. 2 g, 5 mmol) und Phe- nylacetylchlorid (0. 8 ml, 5 mmol).

Ausbeute 1. 7 g (94%).

'H-NMR (CDCl3) : 5 = 3. 79 (s, 2H), 7. 37 (m, 2H), 7. 52 (m, 3H), 7. 64 (m, 3H), 8. 15 (m, 1H), 8. 25 (m, 1H), 8. 41 (m, 1H), 8. 46 (m, 1H), 8. 98 (m, 1H), 11. 08 (s, 1H).

Stufe 2 : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid Gemä# Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid (1. 7 g, 4. 7 mmol).

Ausbeute 1. 38 g (89%).

'H-NMR (CDC13) : 8 = 3. 53 (s, 2H), 3. 61 (s, 2H), 6. 68 (m, 1H), 6. 79 (m, 1H). 7. 18-7. 30 (m, 5H), 7. 36-7. 40 (m, 2H), 7. 51 (m, 1H), 7. 62 (m, 2H), 8. 21 (m, 1H), 10. 05 (s, 1H).

Stufe 3 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [ (2-phenylacetyl) amino] phenylamino]-3-oxopropyl] hexadecan- säureamid C4oH53N304 (639. 89 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N-Hexadodecanoyl-p-alanin (0. 490 g, 1. 5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0. 495 g, 1. 5 mmol). Reinigung : Säulen- chromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 und 2. Ethylacetat als Fließ- mittel.

Ausbeute : 0. 85 g (88%), gelber Feststoff, Fp. : 117°C.

Ber. : C 75. 08, H 8. 35, N 6. 57 ; Gef. : C, 74. 77 H, 8. 38 N 6. 89.

IR (KBr) : v = 3310, 2920, 2850, 1640, 1550 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 6 = 0. 81 (t, J=7 Hz, 3H), 1. 17 (m, 24H), 1. 45 (m, 2H), 2. 02 (t, J=7 Hz, 2H), 2. 46 (m, 2H), 3. 44 (m, 2H), 3. 65 (s, 2H), 6. 12 (m, 1H), 7. 23 (m, 1H), 7. 29 (m, 3H), 7. 39 (m, 2H), 7. 48-7. 57 (m, 2H), 7. 62 (m, 2H), 7. 77 (m, 1H), 8. 43 (m, 2H), 10. 45 (s, lH). l3C-NMR (CDCl3) : 6 = 14. 1, 22. 7, 25. 6, 29. 2, 29. 3, 29. 4, 29. 5, 29. 6, 29. 62, 29. 7, 31. 9, 35. 2, 36. 7, 36. 9, 45. 4, 122. 4, 124. 2, 124. 3, 125. 3, 127. 4, 128. 3, 128. 9, 129. 4, 130. 0, 132. 6, 132. 7, 134. 2, 136. 2, 138. 0, 169. 7, 170. 0, 174. 0, 198. 6. MS : m/z = 639 (100, M+), 330 (69), 312 (67), 212 (73).

Beispiel 12 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-2-oxo- ethyl]-4-phenylzimtsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-2-oxoethyl]-4- phenylzimtsaureamid C4oH35N304 (607. 72 gmol-1)

Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Phenylcinnamoyl) glycin (0. 282 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3 : 2, 2. Ethylacetat.

Ausbeute : 0. 476 g (78%). gelber Feststoff, Fp. : 223°C.

Ber. : C 77. 08, H, 5. 47 N. 6. 92 ; Gef. : C 76. 75, H 5. 95, N, 6. 66.

IR (KBr) : v = 3275, 3030, 2925, 1655, 1610, 1510, cm-1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 6 = 2. 22 (s, 3H), 3. 33 (s, 2H), 3. 98 (m, 2H), 6. 77 (d, J=16 Hz, 1HU), 6. 98 (m, 2H), 7. 02 (m, 2H), 7. 18 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 35 (m, 2H), 7. 45 (m, 6H), 7. 68 (m, lOH), 7. 75 (m, 2H), 8. 32 (m, 1H), 10. 0 (s, 1H), 10. 10 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 20. 9, 42. 5, 43. 0, 119. 1, 120. 8, 122. 2, 122. 7, 124. 5, 126. 8, 126. 9, 127. 2, 127. 4, 128. 0, 128. 4, 128. 5, 128. 8, 129. 1, 129. 2, 129. 3, 129. 8, 132. 1, 132. 5, 132. 8, 134. 3, 134. 7, 135. 3, 135. 7, 137. 5, 138. 8, 139. 7, 139. 8, 140. 5, 141. 4, 165. 7, 168. 1, 169. 3, 195. 4.

Beispiel 13 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [ (2-phenylacetyl) amino] phenylamino]-3-oxopropyl]-4- benzyl-oxyzimtsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 11 Stufe 3 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [ (2-phenylacetyl) amino] phenylamino]-3-oxopropyl]-4-benzyl- oxyzimtsaureamid C4oH35N305 (637. 74 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N-(4-Benzyloxycinnamoyl)-ß-alanin (0. 44 g, 1. 35 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0. 445 g, 1. 35 mmol). Reini- gung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 2. Ethylacetat als Flie#mittel.

Ausbeute : 0. 8 g (93%), gelber Feststoff, Fp. : 138°C.

Ber. : C 75. 34, H, 5. 53 N, 6. 59 ; Gef : C 74. 95, H 5. 72, N, 6. 22.

IR (KBr) : v = 3300, 3090, 2925, 1710, 1685, 1655, 1615, 1610, 1510, cm~l. lH-NMR (CDC13) : 6 = 2. 54 (m, 2H), 3. 55 (m, 2H), 3. 64 (s, 2H), 4. 99 (s, 2H), 6. 13 (d, J=16 Hz, 1H), 6. 43 (m, 1H), 6. 85 (m, 2H), 7. 21-7. 46 (m, 17H), 7. 58 (m, 2H), 7. 76 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 8. 58 (s, 1H), 10. 45 (s, lH). l3C-NMR (CDCl3) : 8 = 37. 7, 37. 1, 45. 5, 70. 1, 109. 4, 115. 2117. 8, 122. 5, 124. 3, 124. 6, 125. 5, 127. 4, 127. 5, 128. 2, 128. 4, 128. 7, 129. 0, 129. 5, 130. 1, 132. 7, 132. 8, 134. 3, 136. 3, 136. 6, 138. 1, 141. 2, 160. 3, 167. 2, 170. 0, 170. 1, 198. 7. MS : m/z = 637 (0. 2, M+), 384 (14), 312 (21), 311 (22), 253 (27), 91 (100).

Beispiel 14 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] nicotinsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetyl] amino] phenyl] nicotinsaureamid C28H23N303 (449. 51 gmol-1)

Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Nicotinsäurechlorid (0. 142 g, 1. 0 mmol) und N- (4- Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Sau- lenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0. 098 g (22%), gelber Feststoff, Fp. : 198°C.

Ber. : C 74. 82, H, 5. 16 N, 9. 35 ; Gef. : C 74. 66, H 5. 39, N, 9. 05.

IR (KBr) : v = 3400, 2925, 1675, 1635, 1595, 1555 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 8 = 2. 26 (s, 3H), 3. 60 (s, 2H), 7. 08 (m, 2H), 7. 15 (m, 2H), 7. 30 (m, 1H), 7. 41 (m, 2H), 7. 51 (m, 1H), 7. 58 (m, 1 H), 7. 64 (m, 2H), 7. 91 (m, 1 H), 8. 14 (m, 1 H), 8. 47 (m, 1 H), 8. 65 (s, 1 H), 8. 97 (s, 1H), 10. 44 (s, 1H). 13C-NMR (CDCl3) : 8 = 21. 1, 45. 1, 12. 6, 123. 8, 124. 4, 125. 1, 125. 9, 128. 4, 129. 3, 129. 7, 130. 0, 130. 3, 131. 0, 132. 0, 132. 8, 135. 2, 136. 8, 137. 1, 138. 0, 147. 9, 152. 6, 163. 9, 170. 5, 198. 4. MS : m/z = 449 (75, M+), 317 (100).

Beispiel 15 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzoesaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzoesaureamid C29H24N203 (448. 53 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Benzoesaurechlorid (0. 14 g, 1. 0 mmol) und N- (4- Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Um- kristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 365 g (81%), gelber Feststoff, Fp. : 212°C.

Ber. : C 77. 66, H, 5. 36 N, 6. 25 ; Gef. : C 77. 40, H 5. 29, N, 6. 38.

IR (KBr) : v = 3420, 1650, 1620, 1550, 1500 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) : 6 = 2. 34 (s, 3H), 3. 66 (s, 2H), 7. 14 (m, 2H), 7. 22 (m, 2H), 7. 40-7. 50 (m, 5H), 7. 57 (m, 1H), 7. 62 (m, 1H), 7. 70 (m, 2H), 7. 78 (m, 2H), 7. 90 (m, 1H), 7. 98 (m, 1H), 8. 55 (m, 1H), 10. 52 (s, 1H). MS : m/z = 448 (96, M+), 316 (100).

Beispiel 16 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-2-phenylessigsaure- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-2-phenylessigsaure- säureamid C3oH26N203 (462. 58 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Phenylessigsaurechlorid (0. 2 ml, 1. 5 mmol) und N- (4- Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 516 g, 1. 5 mmol). Reinigung : Um- kristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 471 g (68%), gelber Feststoff, Fp. : 134°C.

Ber. : C 77. 90, H, 5. 67 N, 6. 06 ; Gef. : C 77. 51, H 5. 50, N, 6. 48.

IR (KBr) : v = 3290, 1700, 1670, 1630 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) : 6 = 2. 30 (s, 3H), 3. 61 (s, 2H), 3. 64 (s, 2H), 7. 13 (m, 2H), 7. 20 (m, 2H), 7. 25-7. 45 (m, 6H), 7. 57 (m, 1H), 7. 43 (m, 2H), 7. 55

(m, 1H), 7. 65 (m, 2H), 7. 87 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 10. 44 (s, 1H). MS : m/z = 462 (100, M+), 330 (79).

Beispiel 17 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-3-phenylpropion- saureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-3-phenylpropionsaure- amid C3lH28N203 (476. 58 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3-Phenylpropionsaurechlorid (0. 17 ml, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 070 g (15%), gelber Feststoff, Fp. : 59°C.

Ber. : C 78. 18, H, 5. 92 N, 5. 88 ; Gef. : C 78. 22, H 5. 91, N, 5. 78.

IR (KBr) : v = 3420, 3270, 1655, 1595, 1555, 1505 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 6 = 2. 32 (s, 3H), 2. 56 (t, J=8 Hz, 2H), 2. 96 (t, J=8 Hz, 2H), 3. 66 (s, 2H), 7. 14 (m, 5H), 7. 22 (m, 5H), 7. 35 (m, 1H), 7. 47 (m, 2H), 7. 58 (m, 1H), 7. 66 (m, 2H), 7. 75 (m, 1H), 8. 44 (m, 1H), 10. 47 (s, 1H).

13C-NMR (CDCl3) : 5 = 21. 1, 31, 5, 39. 3, 45. 0. 122. 4, 124. 3, 124. 6, 125. 4, 126. 4, 128. 3, 128. 4, 128. 6, 129. 3, 129. 6, 130. 0, 131. 1, 132. 2, 132. 7, 136. 0, 137. 0, 138. 0, 140. 4, 170. 3, 170. 4, 198. 5. MS : m/z = 476 (57, M+), 458 (100).

Beispiel 18 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-3-cyclohexylpropion- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-3-cyclohexylpropion- säureamid C3lH34N203 (482. 63 gmol- Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3-Cyclohexylpropionsaurechlorid (0. 17 ml, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reini- gung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : g (%), gelber Feststoff, Fp. : 55°C.

Ber. : C 77. 15, H, 7. 10 N, 5. 80 ; Gef. : C 77. 07, H 6. 91, N, 5. 55.

IR (KBr) : v = 3285, 2925, 2850, 1660, 1550, 1510 cm~l. lH-NMR (CDCl3) : 8 = 1. 14-1. 25 (m, 4H), 1. 55 (m, 2H), 1. 67 (m, 6H), 2. 27 (m, 2H), 2. 34 (m, 4H), 3. 66 (s, 2H). MS : m/z = 482 (100, M+), 350 (57).

Beispiel 19 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-phenylbuttersaure- amid

Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-phenylbutersäureamid C32H30N203 (490. 61 gmo !'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Phenylbuttersäurechlorid (0. 185 mg, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie Ethylacetat n-Hexan 2 : 3.

Ausbeute : 0. 405 g (83%), gelber Feststoff, Fp. : 117°C.

Ber. : C 78. 34, H, 6. 16N, 5. 71 ; Gef. : C 78. 42, H 5. 84, N, 6. 02.

IR (KBr) : v = 3430, 3290, 2945, 1700, 1645 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) : 6 = 1. 94 (m, 2H), 2. 20 (m, 2H), 2. 26 (s, 3H), 2. 60 (m, 2H), 3. 60 (s, 2H), 7. 10 (m, 5H), 7. 17 (m, 5H), 7. 41 (m, 3H), 7. 53 (m, 1H), 7. 61 (m, 2H), 7. 72 (m, 1H), 8. 44 (m, 1 H), 10. 41 (s, 1H). MS : m/z = 490 (100, M+), 358 (52).

Beispiel 20 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-5-phenylvalerian- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N-[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-5-phenylvalerian- säureamid C3lH28N203 (504. 63 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 5-Phenylvaleriansäurechlorid (0. 200 mg, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie Ethylacetat n-Hexan 2 : 3.

Ausbeute : 0. 245 g (49%), gelber Feststoff.

'H-NMR (CDCl3) : 8 = 1. 61 (m, 4H), 2. 21 (m, 2H), 2. 26 (s, 3H), 2. 55 (m, 2H), 3. 60 (s, 2H), 7. 09 (m, 5H), 7. 18 (m, 5H), 7. 40 (m, 3H), 7. 51 (m, 1H), 7. 62 (m, 2H), 7. 76 (m, 1H), 8. 41 (m, 1H), 10. 41 (s, 1H).

Beispiel 21 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] zimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] zimtsäureamid C3lH26N203 (474. 56 gmol-l) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Zimtsaurechlorid (0. 210 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino- 2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 270 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Umkristalli- stion aus Toluol.

Ausbeute : 0. 214 g (45%), gelber Feststoff, Fp. : 87°C.

Ber. : C 78. 46, H, 5. 52 N, 5. 90 ; Gef. : C 78. 82, H 5. 54, N, 5. 86.

IR (KBr) : v = 3440, 3260, 3085, 1665, 1635, 1505 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) : 8 = 2. 31 (s, 3H), 3. 67 (s, 2H), 6. 45 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 15 (m, 3H), 7. 22 (m, 3H), 7. 34 (m, 3H), 7. 46 (m, 4H),

7. 56 (m, 2H), 7. 68 (m, 2H), 8. 01 (m, 1H), 8. 51 (m, 1H), 10. 51 (s, 1H). MS : m/z = 474 (100, M+), 342 (39).

Beispiel 22 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-nitrozimtsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino] zimtsäureamid C3lH2sN3Os (519. 56 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Nitro-zimtsaurechlorid (0. 382 g, 1. 5 mmol) und N- (4- Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 516 g, 1. 5 mmol). Reinigung : Um- kristallistion aus Toluol.

Ausbeute : 0. 560 g (72%), gelber Feststoff, Fp. : 224°C.

Ber. : C 71. 28, H, 4. 59 N, 8. 31 ; Gef. : C 71. 36, H 4. 73, N, 8. 31.

IR (KBr) : v = 3430, 3070, 1685, 1665, 1505 cm~l. lH-NMR (DMSO-d6) : 6 = 2. 22 (s, 3H), 3. 35 (s, 2H), 6. 90 (d, J=18 Hz, 1H), 7. 00 (m, 4H), 7. 48 (m, 3H), 7. 61 (m, 3H), 7. 66 (m, 2H), 7. 75 (m, 1H), 7. 82 (m, 2H), 8. 22 (m, 2H), 10. 00 (s, 1H), 10. 37 (s, 1H). MS : m/z = 519 (68, M+), 387 (100), 212 (75).

Beispiel 23 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-4-phenyl- zimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-4-phenyl- zimtsäureamid C37H3pN203 (550. 66 gmol-1) Gemä# Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Phenylzimtsaurechlorid (0. 282 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 270 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Umkristallistion aus Toluol.

Ausbeute : 0. 456 g (83%), gelber Feststoff, Fp. : 200°C.

Ber. : C 80. 70, H, 5. 49 N, 5. 09 ; Gef. : C 80. 53, H 5. 36, N, 5. 12.

IR (KBr) : v = 3445, 1700, 1685, 1655, 1640, 1550, 1505 cni '.'H-NMR (CDC13) : 6 = 2. 24 (s, 3H), 3. 60 (s, 2H), 6. 42 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 08 (m, 2H), 7. 16 (m, 3H), 7. 28 (m, lH), 7. 38 (m, 5H) 7. 48 (m, 6H), 7. 61 (m, 3H), 7. 96 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 10. 46 (s, 1H). MS : m/z = 550 (98, M+), 207 (100).

Beispiel 24 : N-[2-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-benzyloxy- zimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-benzyloxyzimt- säureamid C38H32N204 (580. 72 gmol-1)

Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Benzyloxyzimtsaurechlorid (0. 327 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : Umkrist. aus n-Hexan/Aceton.

Ausbeute : 0. 482 g (69%), gelber Feststoff, Fp. : 183°C.

Ber. : C 78. 60, H 5. 55, N 4. 82. Gef. : C 78. 85, H 5. 59, N, 4. 94.

IR (KBr) : v = 3285, 1675, 1600, 1540 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 6 = 2. 31 (s, 3H), 3. 67, (s, 2H), 5. 06 (s, 2H), 6. 33 (d, J=16 Hz, 1H), 6. 91 (m, 2H), 7. 15 (m, 2H), 7. 24 (m, 2H), 7. 34 (m, 9H), 7. 55 (m, 2H), 7. 60 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 70 (m, 2H), 7. 78, (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 8. 49 (m, 1H), 10. 52 (s, 1H). 13C-NMR (CDC13) : 6 = 21. 1, 45. 1, 70. 1, 115. 2, 118. 0, 122. 4, 124. 4, 125. 2, 128. 3, 128. 7, 129. 3, 129. 6, 129. 6, 130. 0, 131. 1, 132. 7, 132. 9, 136. 2, 136. 5, 137. 0, 138. 1, 142. 2, 160. 4, 164. 4, 170. 4, 198. 7. MS : m/z= 580 (0. 3, M+), 581 (81), 345 (55), 237 (100).

Beispiel 25 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] aminolphenylamino]-2-oxo- ethyl]-4-benzoesaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenylamino]-2-oxoethyl]-4- benzoesaureamid C3jH27N304 (505. 61 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 6 aus N- (Benzoyl) glycin (0. 18 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino- 2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Säulenchro- matographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3 : 2, 2. Ethylacetat.

Ausbeute : 0. 298 g (59%), gelber Feststoff, Fp. : 196°C.

Ber. : C 73. 64, H, 5. 39 N, 8. 31 ; Gef. : C 73. 40, H 5. 23, N, 8. 26.

IR (KBr) : v = 3395, 1680, 1640, 1575, 1520 cni 1.'H-NMR (DMSO-d6) : 6 = 2. 25 (s, 3H), 3. 36 (s, 2H), 4. 04 (m, 2H), 7. 00 (m, 5H), 7. 02 (m, 2H), 7. 47 (m, 5H), 7. 60 (m, 2H), 7. 65 (m, 2H), 7. 79 (m, 1H), 7. 87 (m, 2H), 8. 68 (m, 1H), 9. 99 (s, 1H), 10. 11 (s, lH). l3C-NMR (DMSO-d6) : â = 20. 4, 42. 1, 43. 1, 120. 3, 122. 2, 124. 0, 127. 1, 127. 9, 128. 0, 128. 7, 129. 3, 130. 6, 131. 0, 131. 6, 132. 0, 132. 3, 133. 8, 134. 8, 135. 2, 137. 0, 166. 4, 167. 7, 168. 8, 194. 9. MS : m/z = 505 (67, M+), 212 (100).

Beispiel 26 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] naphthalin-1-carbon- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzoesaureamid C33H26N203 (498. 61 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Naphthylin-1-carbonsaurechlorid (0. 19 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g, 1. 0 mmol). Reini- gung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 440 g (88%), gelber Feststoff, Fp. : 208°C.

Ber. : C 79. 49, H, 5. 27 N, 5. 62 ; Gef : C 79. 00, H 5. 38, N, 5. 64.

'H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 26 (s, 3H), 3. 37 (s, 2H), 7. 00 (m, 2H), 7. 05 (m, 2H), 7. 48 (m, 2H), 7. 58 (m, 5H), 7. 69 (m, 3H). 7. 88 (m, 1H), 8. 03 (m, 3H), 8. 18 (m, 1H). 10. 05 (s, 1H), 10. 61 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 20. 4, 42. 1, 120. 9, 122. 8, 124. 7, 124. 9, 125. 3, 126. 1.

126. 7, 128. 0, 128. 1, 128. 6, 128. 7, 129. 4, 129. 5, 130. 0, 132. 0, 132. 4, 133. 0, 134. 2, 135. 2, 135. 3, 137. 0, 167. 1, 168. 9, 194. 9. MS : m/z = 498 (100, M+), 366 (54), 155 (79).

Beispiel 27 : N- [3-B enzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] anthracen-9-carbon- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzoesaureamid C37H28N203 (548. 65 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Anthracen-9-carbonsaurechlorid (0. 36 g, 1. 5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 516 g, 1. 5 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3.

Ausbeute : 0. 345 g (42%), gelber Feststoff.

'H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 28 (s, 3H), 3. 60 (s, 2H), 7. 10 (m, 2H), 7. 17 (m, 3H), 7. 42 (m, 5H), 7. 48 (m, 1H), 7. 66 (m, 1H), 7. 70 (m, 3H), 7. 93 (m, 2H), 7. 98 (m, 3H), 8. 42 (s, 1H), 8. 52 (m, 1H), 10. 46 (s, 1H).

Beispiel 28 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] fluoren-9- carbonsaure-amid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzoesaureamid C36H28N203 (536. 64 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Fluoren-9-carbonsaurechlorid (0. 34 g, 1. 5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 516 g, 1. 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 475 g (42%), gelber Feststoff.

'H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2. 22 (s, 3H), 3. 32 (s, 2H), 4. 96 (s, 1H), 6. 95 (m, 2H), 7. 01 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7. 37-7. 45 (m, 4H), 7. 55 (m, 4H), 7. 62 (m, 2H), 7. 69 (m, 1H), 7. 80 (m, 1H), 7. 83 (m, 2H), 9. 99 (s, 1H), 10. 67 (s, 1H).

Beispiel 29 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-benzylthioglykol- saureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4- methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzylthioglykolsaureamid

C3lH28N203S (508. 68 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Benzylthioglykolsaurechlorid (0. 241 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : MPLC an Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan 1 : 1. Umkrist. aus n-Hexan/Aceton.

Ausbeute : 0. 341 g (67%), gelber Feststoff, Fp. : 120°C.

Ber. : C 73. 19, H 5. 56, N 5. 51, S 6. 30. Gef. : C 73, 10, H 5. 53, N, 5. 48, S 6. 58.

IR (KBr) : v = 3305, 1700, 1680, 1635, 1590, 1510 cm-'.'H-NMR (CDC13) : å = 2. 34 (s, 3H), 3. 23 (s, 2H), 3. 68, (s, 2H), 3. 73 (s, 2H), 7. 19 (m, 9H), 7. 37 (m, 1H), 7. 50 (m, 2H), 7. 60 (m, 1H), 7. 71 (m, 3H), 8. 33 (s, 1H), 8. 51 (m, 1H), 10. 52 (s, 1H). 13C-NMR (CDC13) : 8 = 21. 1, 36. 4, 37. 6, 45. 0, 122. 2, 124. 1, 124. 3, 125. 1, 127. 6, 128. 3, 128. 8, 128. 8, 129. 3, 129. 6, 130. 0, 131. 1, 131. 7, 132. 8, 136. 6, 137. 0, 138. 0, 166. 6, 170. 2, 198. 5. MS : m/z= 508 (100, M+), 386 (52), 254 (84), 91 (54).

Beispiel 30 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-benzyloxyessig- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl] benzyloxyessigsaure- amid C3lH2gN204 (492. 61 gmol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus Benzyloxyessigsaurechlorid (0. 185 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 344 g. 1. 0 mmol). Reinigung : MPLC an Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan 1 : 1.

Ausbeute : 0. 379 g (77%), braun-gelbes Harz.

Ber. : C 75. 59, H, 5. 73 N, 5. 69 ; Gef. : C 75. 40, H 5. 85, N, 5. 41.

IR (KBr) : v = 3305, 3030, 2920, 1685, 1595, 1510 cm-1 1H-NMR (CDC13) : å = 2. 34 (s, 3H), 3. 69 (s, 2H), 4. 04 (s, 2H), 4. 62 (s, 2H), 7. 17 (m, 2H), 7. 24 (m, 2H), 7. 35 (m, 5H), 7. 49 (m, 2H), 7. 54 (m, 1H), 7. 60 (m, 1H), 7. 71 (m, 2H), 7. 89 (m 1H), 8. 25 (s, 1H), 8. 55 (m, 1H), 10. 53 (s, 1H). I3C-NMR (CDC13) : å = 21. 1, 45. 1, 69. 5, 73. 9, 122. 4, 124. 2, 124. 5, 125. 3, 128. 1, 128. 4, 128. 5, 128. 8, 129. 3, 129. 6, 130. 1, 131. 2, 131. 4, 132. 8, 136. 3, 136. 7, 137. 0, 138. 1, 167. 6, 170. 3, 198. 5. MS : m/z = 492 (100, M+), 360 (65), 91 (55).

Beispiel 31 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4- (4-nitrophenyl)- buttersaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]-4-phenylbuttersaureamid C32H39N305 (535. 61 gmol-1) Gemä# Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4- (4-Nitrophenyl) buttersaurechlorid (0. 340 mg, 1. 5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 512 g, 1. 5 mmol).

Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 330 g (41%), gelber Feststoff.

'H-NMR (DMSO-d6) : 5 = 1. 90 (m, 2H), 2. 23 (s, 3H), 2. 30 (m, 2H), 2. 73 (m, 2H), 3. 32 (s, 2H), 6. 95 (m. 2H), 7. 01 (m, 2H), 7. 48 (m, 5H), 7. 62 (m, 4H), 7. 75 (m, 1H), 8. 11 (m, 2H), 9. 91 (s, lH), 9. 96 (s, lH).

Beispiel 32 : N- [2- [3-B enzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]- (4-nitrobenzyl)- thioglykolsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 Stufe 3 : N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino] phenyl]- (4-nitrobenzyl)- thioglykolsaureamid C3lH27N305S (553. 68 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Nitrobenzylthioglykolsaurechlorid (0. 295 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol).

Reinigung : MPLC an Kieselgel mit Ethylacetat/n-Hexan 1 : 1.

Ausbeute : 0. 397 g (60%), gelber Feststoff, Fp. : 60°C.

Ber. : C 67. 24, H 4. 93, N 7. 59, S 5. 79. Gef. : C 67. 04, H 5. 08, N, 7. 22, S 5. 86.

IR (KBr) : v = 3295, 1665, 1600, 1555, 1515 cm~l. lH-NMR (CDCl3) : 8 = 2. 34, (s, 3H), 3. 16, (s, 2H), 3. 68, (s, 2H), 3. 82 (s, 2H), 7. 15 (m, 2H), 7. 22 (m, 2H), 7. 47 (m, 5H), 7. 61 (m, 1H), 7. 70 (m, 2H), 7. 82 (s, 1H), 8. 10 (m, 2H), 8. 31 (s, 1H), 8. 50 (m, 1H), 10. 47 (s, lH). 13C-NMR (CDC13) : 5 = 21. 1, 35. 8, 36. 2, 45. 0, 122. 5, 123. 9, 124. 1, 124. 4, 125. 0, 128. 4, 129. 3, 129. 6, 129. 8, 130. 0, 131. 1, 131. 8, 132. 8, 136. 7, 137. 1, 137. 9, 144. 4, 147. 2, 166. 4, 170. 4, 198. 3. MS : m/z = 553 (0. 5, M+), 554 (85), 421 (100).

Beispiel 33 : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-4-propyloxyzimt- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-4-propyloxyzimtsaureamid C34H32N204 (532. 68 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Propyloxyzimtsaurechlorid (0. 270 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : MPLC EtOAc : n-Hexan 1 : 1.

Ausbeute : 0. 384 g (60%), hellgelber Feststoff, Fp. : 175°C.

Ber. : C, 76. 66 ; H, 6. 07 ; N, 5. 26 ; Gef. : C, 76. 26 ; H, 5. 88 ; N, 5. 56.

IR (KBr) : v = 3230, 3035, 2965, 1665, 1605, 1550, 1515 cm''.'H-NMR (DMSO-D6) : 8 = 0. 96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1. 67-1. 77 (m, 2H), 2. 26 (s, 3H), 3. 37 (s, 2H), 3. 97 (t, J = 6 Hz, 2H), 6. 60 (d, J = 16 Hz, 1H), 6. 98-6. 96 (m, 2H), 7. 00-7. 02 (m, 2H), 7. 04-7. 06 (m, 2H), 7. 50-7. 53

(m, 5H), 7. 60-7. 70 (m, 4H), 7. 77 (s, 1H), 7. 88 (m, 1H), 10. 02 (s, 1H), 10. 16 (s, 1H). MS : m/z = 532 (10) [M+], 344 (11), 189 (39), 98 (23), 83 (38), 73 (93), 69 (97), 55 (85), 43 (100).

Beispiel 34 : N- [3-Benzoyl-4- [ (4-bromphenyl) acetylamino] phenyl]-4-propyloxyzimtsaure- amid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 36 3. Stufe : N- [3-Benzoyl-4- [ (4-bromphenyl) acetylamino] phenyl]-4-propyloxyzimtsaureamid C33H29BrN204 (597. 51 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 4-Propyloxyzimtsaurechlorid (0. 103 g, 0. 5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-bromphenyl) acetamid (0. 205 g, 0. 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 0. 193 g (65%), hellbraune nadelförmige Kristalle, Fp. : 178 °C.

Ber. : C, 66. 34 ; H, 4. 89 ; N, 4. 69 ; Gef. : C, 66. 31 ; H, 4. 98 ; N, 4. 77.

IR (KBr) : v = 3428, 3327, 2968, 2938, 1663, 1603, 1550, 1509, 1400, 1285, 1171, 977 cm~'.

'H-NMR (CDCl3) : 6 = 0. 96 (t, J=8 Hz, 3H) ; 1. 73 (m, 2H) ; 3. 86 (t, J=7 Hz, 2H) ; 6. 23 (d, J=16 Hz, 1H) ; 6. 80 (m, 2H) ; 7. 16-7. 19 (m, 2H) ; 7. 32-7. 43 (m, 6H) ; 7. 56 (d, J=16 Hz, 1H) ; 7. 58- 7. 66 (m, 4H) ; 7. 97 (s, 1H) ; 8. 47 (m, 1H) ; 10. 61 (s, 1h), MS : m/z = 598 (13, M+), 189 (100), 147 (44), 44 (32), 55 (26), 91 (23), 119 (23), 69 (19), 105 (14), 212 (14).

Beispiel 35 : N-[3-Benzoyl-4-[4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-2- furyl] acryl säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-2- furyl] acrylsäureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3- [5- (4-Nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaurechlorid (0. 333 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : MPLC EtOAc : n-Hexan 2 : 1.

C35H27N306 (585. 65 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3- [5- (4-Nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaure (g, mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (g, mmol). Reinigung : MPLC EtOAc : n-Hexan 1 : 1 und Umkristallisation aus n-Hexane : Aceton.

Ausbeute : 0. 31 g (48%), gelber Feststoff, Fp. : 221°C.

Ber. : C, 71. 77 ; H, 4. 65 ; N, 7. 18 ; Gef. : C, 71. 40 ; H, 4. 69 ; N, 7. 05.

IR (KBr) : v = 3260, 2920, 1665, 1630, 1595, 1550, 1510 cm-1, 1H-NMR (CDCl3) : 8 = 2. 33, (s, 3H), 3. 69, (s, 2H), 6. 59 (d, J=15 Hz, 1H), 6. 67-6. 68 (m, 1H), 6. 90-6. 91 (m, 1H), 7. 15-7. 17 (m, 2H), 7. 23-7. 25 (m, 2H), 7. 45-7. 48 (m, 3H), 7. 56-7. 59 (m, 1H), 7. 61-7. 64 (m, 1H), 7. 70- 7. 71 (m, 2H), 7. 76 (m, 2H). 7. 93 (s, br, 1H), 8. 03 (s, br, 1H), 8. 20 (m, 2H), 8. 51 (m, lH), 10. 52 (s, br, 1H).. MS : m/z = 585 (52) [M+], 586 (20) [M++1], 583 (15), 453 (18), 345 (17), 344 (71), 326 (18), 325 (20), 243 (15), 242 (100), 238 (15), 212 (80), 211 (29), 196 (22), 105 (39), 40 (11).

Beispiel 36 : N- [3-Benzoyl-4- [ (4-bromphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-2- furyl] acrylsäureamid 1. Stufe : N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(4-bromphenyl) acetamid C21Hl5BrN204 (439. 27 gmo !'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-4-nitrobenzophenon (1. 2 g, 5. 0 mmol) und 2- (4-Bromphenyl) acetylchlorid (1. 167 g, 5. 0 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1. 91 g (87%), gelbe Kristalle, Fp. : 138°C.

Ber. : C, 57. 42 ; H, 3. 44 ; N, 6. 38 ; Gef. : C, 57. 71 ; H, 3. 73 ; N, 6. 42.

IR (KBr) : v = 3427, 1716, 1637, 1614, 1580, 1542, 1508 cm''.'H-NMR (CDC) : 8 = 3. 75 (s, 2H), 7. 25 (m, 2H), 7. 29 (m, 2H), 7. 24 (m, 2H), 7. 61 (m, 3H), 8. 39 (m, 1H), 8. 45 (m, 1H), 8. 88 (m, 1H), 11. 17 (s, 1H). MS : m/z = 59 (100), 43 (77), 72 (51), 45 (46), 41 (44), 269 (13), 198 (11), 81 (11), 408 (2), 438 (1) [M+], 440 (0. 9) [M++2].

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-bromphenyl) acetamid C21Hl7BrN202 (409. 29 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4- bromphenyl) acetamid (1. 490 g, 3. 8 mmol) Ausbeute : 1. 124 g (82%), gelber Feststoff, Fp. : 172°C.

IR (KBr) : v = 3437, 3280, 2923, 1661, 1595, 1551, 1531, 1501 crri 1.'H-NMR (CDC13) : 8 = 3. 58 (s, 4H), 6. 71 (m, 1H), 6. 80 (m, 1H), 7. 15 (m, 1H), 7. 19 (m, 1H), 7. 40 (m, 4H), 7. 52 (m, 1 H), 7. 61 (m, 2H), 8. 21 (m, 1H), 10. 16 (s, 1H). MS : m/z = 212 (100), 408 (70) [M+], 410 (70) [M++2], 211 (50), 409 (17), 41 (16), 239 (16), 213 (15), 105 (14), 169 (9), 171 (8), 210 (8).

3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-bromphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-2-furyl]- acrylsäureamid

C34H24BrN306 (650. 46 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3- [5- (4-Nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaurechlorid (0. 277 g, 1. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-bromphenyl) acetylamid (0. 409 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 532 g (82%), gelber Feststoff, Fp. : 237°C.

Ber. : C, 62. 78 ; H, 3. 72 ; N, 6. 46 ; Gef. : C, 63. 08 ; H, 4. 10 ; N, 6. 44.

IR (KBr) : v = 3384, 3302, 1680, 1628, 1597, 1553, 1511 cm~l. lH-NMR (DMSO-D6) : 6 = 3. 38 (s, 2H), 6. 76 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 03-7. 05 (m, 3H), 7. 39-7. 42 (m, 4H), 7. 45-7. 48 (m, 2H), 7. 54-7. 56 (m, 1H), 7. 59-7. 62 (m, 1H), 7. 65-7. 67 (m, 2H), 7. 76-7. 77 (m, 1H), 7. 87-7. 89 (m, 1H), 7. 98-7. 99 (m, 2H), 8. 29-8. 31 (m, 2H), 10. 05 (s, 1H), 10. 37 (s, 1H). MS : m/z= 212 (100), 242 (78), 408 (49), 211 (48), 410 (47), 238 (33), 239 (21), 196 (20), 169 (17), 171 (16), 105 (16), 183 (15) 650 (4).

Beispiel 37 : N-[3-Benzoyl-4-[4-trifluormethylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitro- phenyl)-2-furyl] acrylsäureamid 1. Stufe : N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-trifluoracetamid ClsHgF3N204 (338. 25 gmol-1) Zu einer Lösung von 2-Amino-4-nitrobenzophenon (1. 2 g, 5. 0 mmol) in einer Mischung aus trockenem Dichlormethan (8. 5 ml pro mmol Amin) und trockenem Pyridin (0. 9 ml pro mmol Amin) wird bei 0°C Trifluoracetanhydrid (0. 75 ml, 5. 0 mmol ; 0. 15 ml pro mmol Amin) trop- fenweise aus einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden bei Raum- temperatur geruhrt. Anschließend wird die Lösung mit Dichlormethan verdünnt und nachein- ander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlo- rid-Losung gewaschen. Nach dem Trocknen uber Natriumsulfat wird das Losungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1. 420 g (83%), weiße Kristalle, Fp. : 135°C.

Ber. : C, 53. 27 ; H, 2. 68 ; N, 8. 28 ; Gef. : C, 53. 03 ; H, 2. 91 ; N, 8. 28.

IR (KBr) : v = 3432, 1735, 1643, 1619, 1587, 1558, 1522 crri 1.'H-NMR (CDCl3) : 8 = 7. 56 (m, 2H), 7. 71 (m, 3H), 8. 50 (m, 1H), 8. 57 (m, 1H), 8. 87 (m, 1H), 12. 27 (s, 1H). MS : m/z = 105 (100), 77 (69), 338 (55) [M+], 269 (34), 191 (32), 145 (16), 51 (15), 69 (11), 339 (10), 139 (8), 106 (8), 241 (7).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-trifluoracetamid Ci5HnF3N202 (308. 26 gmol'')

Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-trifluoracetamid (1. 4 g, 4. 1 mmol) Ausbeute : 1. 205 g (95%), gelber Feststoff, Fp. : 108°C.

IR (KBr) : v = 3445, 3389, 3058, 2975, 2874, 1714, 1653, 1595, 1539 cm-'.'H-NWR (CDC13) : 8 = 6. 83 (m, 1H), 6. 87 (m, IH), 7. 43 (m, 2H), 7. 55 (m, 1H), 7. 65 (m, 2H), 8. 32 (m, 1H), 11. 47 (s, IH). MS : m/z = 308 (100) [M+], 105 (91), 77 (54), 211 (29), 161 (21), 239 (18), 309 (17), 51 (13), 106 (12), 210 (10), 78 (10), 52 (9).

3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- (trifluoracetylamino) phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-2-furyl] acryl- säureamid C28H8F3N306 (549. 47 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus 3- [5- (4-Nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaurechlorid (0. 554 g, 2. 0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-trifluoracetamid (0. 616 g, 2. 0 mmol). Reini- gung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 1. 002 g (90%), gelber Feststoff, Fp. : 244°C.

Ber. : C, 61. 21 ; H, 3. 30 ; N, 7. 65 ; Gef. : C, 61. 09 ; H, 3. 24 ; N, 7. 31.

IR (KBr) : v = 3426, 1730, 1684, 1626, 1599, 1520 cm''.'H-NMR (DMSO-D6) : 6 = 6. 74 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 06 (m, 1H), 7. 38 (m, 2H), 7. 47 (m, 3H), 7. 61 (m, 1H), 7. 64 (m, 2H), 7. 83 (m, 1H), 7. 95 (m, 3H), 8. 27 (m, 2H), 10. 53 (s, 1H), 11. 24 (s, 1H). MS : m/z = 242 (100), 549 (24) [M+], 243 (15), 196 (14), 550 (8), 308 (6), 139 (5), 212 (2), 105 (2), 197 (2), 244 (1), 77 (1).

4. Stufe : N-(4-Amino-3-benzoylphenyl)-3- [5- (4-nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaureamid C26H9N3Os (453. 46 gmol'') Das N-[3-Benzoyl-4-(trifluoracetylamino)phenyl]-3-[5-(4-nitrophe nyl)-2- furyl] acrylsäureamid (0. 559 g, 1. 0 mmol) wird in einer 1 : 1 Mischung (Vol : Vol) von Dioxan und gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung (6 ml pro mmol des geschützten Amins) drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit der gleichen Menge Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen, uber Natriumsulfat getrocknet und das Losungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 385 g (85%), gelber Feststoff, Fp. : 257°C.

Ber. : C, 68. 87 ; H, 4. 22 ; N, 9. 27 ; Gef. : C, 68. 69 ; H, 4. 44 ; N, 9. 28.

IR (KBr) : v = 3487, 1700, 1684, 1622, 1598, 1550, 1511 cm~l. lH-NMR (DMSO-D6) : 6 = 6. 70 (d, J=16 Hz, 1H), 6. 86 (m, 2H), 6. 95 (m, 1H), 7. 32 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 37 (m, 1H0, 7. 51 (m, 2H), 7. 58 (m, 3H), 7. 67 (m, 1H), 7. 71 (m, 1H), 7. 96 (m, 2H), 8. 29 (m, 2H), 9. 95 (s, 1H).

MS : m/z = 453 (100) [M+], 212 (83), 242 (52), 454 (30), 211 (13), 213 (13), 243 (8), 455 (5), 423 (2), 214 (1), 196 (1), 238 (1).

5. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-trifluormethylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)- 2-furyl] acrylsaureamid C35H24F3N306 (639. 59 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus N-(4-Amino-3-benzoylphenyl)-3-[5-(4-nitrophenyl)-2- furyl] acrylsäureamid (0. 325 g, 0. 75 mmol) und 4-Trifluormethylphenylacetylchlorid (0. 166 g, 0. 75 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 190 g (40%), oranger Feststoff, Fp. : 235°C.

Ber. : C, 65. 73 ; H, 3. 78 ; N, 6. 57 ; Gef. : C, 65. 42 ; H, 4. 09 ; N, 6. 46.

IR (KBr) : v = 3426, 1684, 1626, 1598, 1553, 1511 cm-'.'H-NMR (DMSO-D6) : 6 = 3. 52 (s, 2H), 6. 77 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 03 (m, 1H), 7. 32 (m, 2H), 7. 41 (m, 2H), 7. 44 (m, 2H), 7. 58 (m, 4H), 7. 66 (m, 2H), 7. 78 (m, 1H), 7. 90 (m, 1H), 7. 99 (m, 2H), 8. 32 (m, 2H), 10. 12 (s, 1H), 10. 39 (s, 1H). MS : m/z = 43 (100), 55 (86), 41 (84), 57 (77), 59 (69), 69 (56), 44 (54), 73 (50), 285 (38), 239 (35), 129 (32), 639 (1) [M+].

Beispiel 38 : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-4- thiazolyl] acrylsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-4- thiazolyl] acrylsäureamid C34H26N405S (602. 71 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3-[5-(4-Nitrophenyl)-4-thiazolyl]acrylsäurechlorid (0. 354 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : MPLC EtOAc : n-Hexan 2 : 1.

Ausbeute : 0. 376 g (52%), gelber Feststoff, Fp. : 243°C.

Ber. : C, 67. 75 ; H, 4. 36 ; N, 9. 30 ; S, 5. 32 ; Gef. : C, 67. 48 ; H, 4. 46 ; N, 8. 98 ; S, 5. 37.

IR (KBr) : v = 3335, 3085, 2920, 1685, 1660, 1635, 1595, 1550, 1515 cm~l. lH-NMR (CDCl3) : 6 = 2. 34, (s, 3H), 3. 71, (s, 2H), 7. 01 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 17-7. 18 (m, 2H), 7. 24-7. 28 (m, 4H), 7. 44-7. 54 (m, 3H), 7. 59-7. 68 (m, 2H), 7. 72-7. 74 (m, 2H), 8. 00 (s, br, 1H), 8. 12-8. 14

(m, 2H), 8. 28-8. 32 (m, 2H), 8. 57-8. 59 (m, 1H), 10. 54 (s, br, 1H). MS : m/z = 602 (5) [M+], 345 (17), 344 (79), 259 (14), 239 (20), 238 (13), 213 (22), 212 (100), 211 (47), 142 (13), 105 (42), 44 (11), 40 (24).

Beispiel 39 : N- [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-bromphenyl)-2- furyl] acrylsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-bromphenyl)-2- furyl] acryl säureamid C35H27BrN204 (619. 54 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3- [5- (4-Bromphenyl)-2-furyl] acrylsaurechlorid (0. 355 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : MPLC EtOAc : n-Hexan 1 : 1.

Ausbeute : 0. 468g (63%), gelber Feststoff, Fp. : 237°C.

Ber. : C, 67. 85 ; H, 4. 40 ; Br, 12. 90 ; N, 4. 52 ; Gef. : C, 67. 79 ; H, 4. 52 ; Br, 12. 69 ; N, 4. 58.

IR (KBr) : v = 3300, 3045, 2360, 1685, 1660, 1635, 1595, 1550, 1505 cm-1.'H-NMR (CDC13) : 8 = 2. 33, (s, 3H), 3. 68, (s, 2H), 6. 43 (d, J=15 Hz, 1H), 6. 62-6. 64 (m, 1H), 6. 68-6. 70 (m, 1H), 7. 13-7. 16 (m, 2H), 7. 21-7. 25 (m, 3H), 7. 30 (s, br, 1H), 7. 42-7. 62 (m, 8H), 7. 71-7. 72 (m, 2H), 7. 94 (s, br, 1H), 8. 54 (d, J=9 Hz, 1H), 10. 46 (s, br, 1H). MS : m/z = 619 (9) [M+], 620 (34) [M++1], 618 (26), 607 (26), 344 (44), 277 (100), 275 (88), 265 (40), 212 (24), 105 (23), 40 (46).

Beispiel 40 : N- [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-chlorphenyl)-2- furyl] acrylsaureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N [3-Benzoyl-4- [ (4-methylphenyl) acetylamino] phenyl]-3- [5- (4-chlorphenyl)-2- furyl] acrylsaureamid C35H27CIN204 (575. 09 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3- [5- (4-Chlorphenyl)-2-furyl] acrylsaurechlorid (0. 321 g, 1. 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0. 413 g, 1. 2 mmol). Reinigung : MPLC EtOAc : n-Hexan 1 : 1.

Ausbeute : 0. 493g (71%), gelber Feststoff, Fp. : 240°C.

Ber. : C, 73. 10 ; H, 4. 73 ; Cl, 6. 16 ; N, 4. 87 ; Gef. : 72. 92 ; H, 4. 82 ; Cl, 6. 00 ; N, 4. 96.

IR (KBr) : v = 3320, 1685, 1660, 1635, 1595, 1555, 1505 cm~l. lH-NMR (DMSO-D6) : 6 = 2. 26, (s, 3H), 3. 38, (s, 2H), 6. 70 (d, J=15 Hz, 1H), 6. 94-6. 95 (m, 1H), 7. 00-7. 02 (m, 2H), 7. 04-7. 06 (m, 2H), 7. 12-7. 13 (m, 1H), 7. 38 (d, J= 15 Hz, 1H), 7. 48-7. 55 (m, 4H), 7. 62-7. 65 (m, 2H), 7. 69-7. 70 (m, 2H), 7. 77-7. 79 (m, 3H), 7. 88-7. 90 (m, 1H), 10. 03 (s, br, 1H), 10. 30 (s, br, 1H). MS : m/z = 575 (29) [M+]. 576 (29) [M++l], 577 (10) [M++2], 574 (72), 345 (12), 344 (48), 233 (33), 232 (15), 231 (100), 212 (16).

Beispiel 41 : N-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-phenylacetyl] amino] phenyl]-3- [5- (4-nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaureamid 1. Stufe : N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-chlor-2-phenylacetamid C2lHlsCIN204 (394. 82 gaol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-4-nitrobenzophenon (1. 2 g, 5. 0 mmol) und 2- Chlor-2-phenylacetylchlorid (0. 945 g, 5. 0 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1. 658 g (84%), gelbe Kristalle, Fp. : 124°C.

Ber. : C, 63. 89 ; H, 3. 83 ; N, 7. 10 ; Gef. : C, 63. 80 ; H, 3. 89 ; N, 7. 45.

IR (KBr) : v = 3421, 1691, 1653, 1644, 1616, 1579, 1539, 1507 cm''.'H-NMR (CDC13) : 6 = 5. 44 (s, 1H), 7. 32 (m, 3H), 7. 49 (m, 4H), 7. 63 (m, 1H), 7. 66 (m, 2H), 8. 35 (m, 1H), 8. 44 (m, 1H), 8. 81 (m, 1H), 12. 01 (s, 1H). MS : m/z = 269 (100), 270 (18), 191 (13), 105 (4), 118 (2), 271 (2), 192 (1), 394 (1) [M+], 223 (1), 125 (1), 145 (1), 226 (1).

2. Stufe : N (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-methyl-1-piperazinyl)-2-phenylacetamid C26H26N404 (458. 52 gmol-l) N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-chlor-2-phenylacetamid (0. 945 g, 2. 4 mmol) wird in 40 ml Acetonitril gelost und nach Zugabe von drei Aquivalenten Methylpiperazin (80 ml, 7. 2 mmol) wird die Reaktionsmischung 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen vom Ace- tonitril am Rotationsverdampfer wird der Feststoff in Dichlormethan aufgenommen und mit einer Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend uber Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Losungsmittel befreit. Reinigung : Umkristallisation aus Etha- nol. [J. Med. Chem. 23, (1980), 721] Ausbeute : 0. 693 g (63%), rötliche Feststoff, Fp. : 78°C.

Ber. : C, 68. 11 ; H, 5. 72 ; N, 12. 22 ; Gef. : C, 67. 93 ; H, 6. 09 ; N, 12. 19.

IR (KBr) : v = 3425, 1698, 1641, 1612, 1597, 1578, 1525, 1502 cm''.'H-NMR (CDC) : 8 = 2. 26 (s, 3H), 2. 53 (s, 8H), 4. 01 (s, 1H), 7. 29 (m, 3H), 7. 35 (m, 2H), 7. 55 (m, 2H), 7. 68 (m, 1H), 7. 77 (m, 2H), 8. 34 (m, 1H), 8. 43 (m, 1H), 8. 85 (m, 1H), 12. 09 (s, 1H). MS : m/z = 189

(100), 40 (52), 59 (20), 91 (20), 44 (17), 105 (16), 70 (15), 190 (14), 57 (13), 41 (11), 77 (9), 458 (5) [M+].

3. Stufe : N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-phe nylacetamid C26H28N402 (428. 54 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-methyl-l- piperazinyl)-2-phenylacetamid (0. 553 g, 1. 2 mmol).

Ausbeute : 0. 439 g (85%), rötlich olige Substanz.

IR (KBr) : v = 3369, 2945, 2833, 1712, 1634, 1616, 1597, 1512 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 6 = 2. 00 (s, 8H), 2. 65 (s, 3H), 3. 98 (s, 1H), 6. 75 (m, 1H), 6. 82 (m, 1H), 7. 24 (m, 3H), 7. 29 (m, 2H), 7. 45 (m, 2H), 7. 56 (m, 1H), 7. 67 (m, lH), 8. 26 (m, 1H), 11. 39 (s, 1H). MS : m/z = 189 (100), 91 (27), 190 (25), 70 (22), 44 (19), 59 (19), 43 (17), 105 (16), 57 (14), 55 (13), 43 (13), 428 (10) [M+].

4. Stufe : N-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-phenylacetyl]a mino]phenyl]-3-[5-(4- nitrophenyl)-2-furyl] acrylsäureamid C39H35N506 (669. 74 gmol'') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus 3- [5- (4-Nitrophenyl)-2-furyl] acrylsaurechlorid (0. 277 g, 1. 0 mmol) und N-(4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methyl-1-piperazinyl)-2-phenylacetamid (0. 428 g, 1. 0 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0. 152 g (23%), gelber Feststoff, Fp. : 160°C.

Ber. : C, 69. 94 ; H, 5. 27 ; N, 10. 46 ; Gef. : C, 70. 07 ; H, 5. 60 ; N, 10. 43.

IR (KBr) : v = 3426, 1682, 1630, 1598, 1547, 1510 cm~l. lH-NMR (DMSO-D6) : 8 = 2. 28 (s, 8H), 2. 71 (s, 3H), 4. 19 (s, 1H), 6. 79 (d, J=16 Hz, 1H), 7. 02-7. 03 (m, 1H), 7. 11-7. 17 (m, 2H), 7. 21-7. 25 (m, 4H), 7. 31-7. 33 (m, 4H), 7. 40-7. 41 (m, 2H), 7. 53-7. 56 (m, 2H), 7. 75-7. 77 (m, 2H), 7. 98-8. 00 (m, 2H), 8. 30-8. 32 (m, 2H), 10. 51 (s, 1H), 10. 88 (s, 1H). MS : m/z = 189 (100), 190 (15), 105 (8), 91 (7), 77 (4), 70 (3), 212 (3), 42 (3), 44 (2), 43 (2), 428 (2), 58 (2).

Die Aktivitat der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf der Inhibition des Wachstums von Parasiten, Bakterien, Viren und Pilzen in vitro.

Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria-Aktivitat die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt.

Einige der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermodellen un- tersucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.

Substanzen, die eine Wirksamkeit in den in vitro MeBsystemen zeigen, werden in in vivo Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Akti- vitat wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.

Beispiel 42 zur Wirksamkeit Die Antimalaria-Wirksamkeit der Verbindungen 1 bis 32 wurde an in-vitro-Kulturen des Malaria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well-Mikro- titerplatte wurden mit je 200 ul einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0. 4 % Parasitämie und 2 % Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdiinnungsreihe der Verbindungen bei Konzentrationen von 100, 10 und 1 pmol 1 l hergestellt. Die Platten werden bei 37°C, 3 % C02 und 5 % 02 uber einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 p1 Medium supplementiert mit 27 tCi ml'' [3H]-Hypoxanthin zugefugt.

Nach 24-stiindiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtration auf Glasfaserfilter ge- erntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumcorporation bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedriickt. Die Tabelle gibt die prozentuale Inhibition in Abhangigkeit der Kon- zentrationen an. Tabelle 1 : % Hemmung bei 100 1M 10 pM 1 pLM Beispiel 1 2-[N-[3-[3-Benzoyl-4-(2-phenylpropioyl)amino]- 89 19 -- phenylamino] carbamoyl] essigsäuremethylester Beispiel 2 2- [N- [3- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyI) acetyl]- 95 19 amino] phenylamino] carbamoyl] essigsaure-methylester Beispiel 3 3-[N-[3-[3-Benzoyl-4[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 38 0 -- amino] phenylamino] carbamoyl] propionsäure Beispiel 4 3-[N-[3-[3-Benzoyl-4[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 29 0 -- amino] phenylamino] carbamoyl] propionsaure- methylester Beispiel 5 4-[N-[3-[3-Benzoyl-4[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 59 0 -- amino] phenylamino] carbamoyl] buttersäure Beispiel 6 4-[N-[3-[3-Benzoyl-4[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 98 0 -- amino] phenylamino] carbamoyl] buttersäure-methylester Beispiel7 N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl]- 83 0- amino] henylamino]-2-oxoethyl] heptadecan-saureamid Beispiel8 N- [4- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl]- 93 0- amino] phenylamino]-4-oxobutyl] pentadecan-saureamid Beispiel 9 4-[N-[3-[3-Benzoyl-4[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 96 0 -- amino] phenylamino] carbamoyl] buttersäure-N- tetradecylamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl]- 99 0 10 amino] phenyl] eicosansaureamid Beispiel N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amio]- 98 0 -- 11phenylamino]-3-oxopropyl] hexadecansaureamid Beispiel N-[2-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methlphenyl)acetyl]- 89 67 -- 12 amino] phenylamino]-2-oxoethyl]-4-phenylzimt- säureamid Beispiel N-[3-[3-Benzoyl-4-[(2-phenylacetyl)amino]- 95 97 -- 13 phenylamino]-3-oxopropyl]-4-benzyloxyzimt- saureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-34 0 14 henyl] nicotinsaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-96 77 0 15 phenyl]benzoesäureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 94 0 0 16 phenyl]-2-phenylessigsauresaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-94 91 0 17 phenyl]-3-phenylpropionsaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-98 98 9 18 phenyl]-3-cyclohexylpropionsaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 97 95 0 199phenyl]-4-phenylbuttersaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 97 94 0 20 pheyl]-5-phenylvaleriansäureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-94 95 0 21phenyl] zimtsaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-88 82 0 22 phenyl]-4-nitrozimtsaureamid Beispiel N- [3- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 94 94 82 23phenylamino]-4-phenylzimtsaureamid Beispiel N-[2-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 97 96 85 24 amino]phenyl]-4-benzyloxyzimtsäureamid Beispiel N-[2-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl]- 86 0 0 25 amino]phenylamino]-2-oxoethyl]-4-benzoesäure-amid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 93 65 0 26 phenyl] naphthalin-1-carbonsäureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 27phenyl] anthracen-9-carbonsaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]-98 0 0 28phenyl] fluoren-9-carbonsaureamid Beispiel N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyl) acetyl]- 97 91 0 29 amino]phenyl]benzylthioglykolsäureamid Beispiel N- [2- [3-Benzoyl-4- [ [2- (4-methylphenyI) acetyI]- 97 93 0 30 amino] phenyl]-4-benzyloxyessigsaureamid Beispiel N- [3-Benzoyl-4- [2- (4-methylphenyl) acetyl] amino]- 96 93 0 31 phenyl]-4-(4-nitrophenyl)buttersäureamid Beispiel N-[2-[3-Benzoyl-4-[[2-(4-methylphenyl)acetyl] 96 0 0 32 amino]phenyl]-(4-nitrobenzyl)thioglykolsäureamid