2H-1 ,2,4-BENZOTHIADIAZINE-3(4H)-ONE-1 ,1 -DIOXYDE COMME

ANTAGONISTES NON COMPETITIFS DU RECEPTEUR NMDA

La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des composés de formule :

ou d'un sel d'un tel composé.

Dans la formule (I), R-j, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy étant entendu que R-j , R2, R3 et Rφ ne représentent pas tous les quatre un atome d'hydrogène.

Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone.

Les composés de formule (I) sont décrits comme antihypertenseurs

(brevet BE 614008), antimicrobiens (Il Farmaco, 29, 915 (1974); Il Farmaco, 28, 777 (1973)), bactéricides (Chem. Abst., 98, 179337 (1983)), hyperglycémiques (J. Pharmacol. Exp. Ther., 164, 421 (1968), pour leur goût sucré (Chem. Abst., 55, 19943 (1960) et comme intermédiaires de synthèse (brevet EP 161498; Chem. Abst., 85, 63097 (1976); Chem. Abst. 69, 2940 (1968)).

Il a maintenant été trouvé que ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'une aniline de formule :

dans laquelle R-j , R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) avec l'isocyanate de chlorosulfonyle.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le nitrométhane, le nitroéthane, le nitrobenzène, le disulfure de carbone, le tétrachloroéthane, en présence d'un catalyseur de type FRIEDEL-CRAFTS tel que le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure de zirconium, à une température de 40 à 105°C.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions.

Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une aminé ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

En tant qu'antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D- aspartate (NMDA) et plus particulièrement comme ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA, ces composés sont utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo- pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992), antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [ ³ H]-DCKA (acide 6,8-dichloro kynurènique) sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991 ). Le [ ³ H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES (acide (N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'- [2-éthanesulfonique]) 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est

déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 μM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP.

D'un intérêt particulier sont les composés suivants :

- 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,

- 6-iodo-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,

- 6,8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,

- 6-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde,

- 6,8-dichloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde.

EXEMPLE 1

A une solution refroidie à -5°C de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 110 cm3 de nitrométhane, on ajoute lentement une solution de 12,76 g de 2-chIoroaniline dans 35 cm3 de nitrométhane, puis vers 0°C 16,67 g de chlorure d'aluminium. On chauffe ensuite jusqu'à reflux et on stoppe la réaction dès que la température de reflux atteint 101-102°C par refroidissement dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace pilée et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Le solide coloré (12,47 g) est cristallisé dans 160 cm3 d'isopropanol et recristallisé dans 135 cm3 d'isopropanol pour donner 5,5 g de 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1 -dioxyde fondant à 245°C.

EXEMPLE 2

On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 21 ,9 g de 3-iodoaniline et 16,67 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Une partie du produit brut (9 g) est chromatographiée sur colonne de silice (500 g) avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de triéthylamine (80/20/1 en volumes) et le produit

obtenu (4 g) est cristallisé deux fois dans l'isopropanol, traité par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, filtré et séché à 50°C pour donner 0,95 g de 6-iodo-2H-1,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:25,94, 1-1:1 ,56, N:8,64, 1:39,16, 0:14,81 , S:9,89, % trouvé C:26,3; H:1 ,5; N:8,8; 1:39,0; 0:14,6; S:9,6).

EXEMPLE 3

On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 17,7 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 12,12 g de 3,5-diméthylaniline et 16,67 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (17 g) est traité par battage dans 100 cm3 de tert-butyle méthyle oxyde et fournit après filtration et séchage 11 ,3 g de 6,8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one- 1 ,1-dioxyde sous forme de solide beige clair fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:47,78, H:4,45, N:12,38, 0:21 ,21 , S:14,17, % trouvé C:47,1 ; H:4,5; N:12,4; 0:21 ,1 ; S:14,1).

EXEMPLE 4

On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 51 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 38,1 g de 3-chloroaniline et 49,35 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (19,2 g) est recristallisé dans l'isopropanol bouillant pour conduire à 8,3 g de 6-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde sous forme de solide beige clair fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:36,14, H:2,17, Cl:15,24, N:12,04, 0:20,63, S:13,78, % trouvé C:36,1 ; H:2,4; Cl:15,0, N:11 ,7; 0:20,8; S:13,3).

EXEMPLE 5

On opère comme dans l'exemple 1 mais à partir de 3,5 g d'isocyanate de chlorosulfonyle, 3,24 g de 3,5-dichloroaniline et 3,29 g de chlorure d'aluminium au sein du nitrométhane. Le produit brut (3 g) est recristallisé dans la 2-butanone bouillante pour conduire à 0,8 g d'hydrate de 6,8-dichloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)-one-1 ,1-dioxyde sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C:31 ,48,

H:1 ,51 , CI:26,55,N:10,49, 0:17,97, S:12,00, % trouvé C:31 ,5; H1.5; Cl:26,5, N:10,4; 0:17,3; S:12,1).

Les médicaments sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration

aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra¬ diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques, antiémétiques, antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- 5-chloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)- one-1 ,1-dioxyde 50 mg - Cellulose 18 mg

- Lactose 55 mg

- Silice colloïdale 1 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg

- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg

EXEMPLE B

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- 6-iodo-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)- one-1 ,1-dioxyde 50 mg

- Lactose 104 mg

- Cellulose 40 mg

- Polyvidone 10 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 2 mg

- Silice colloïdale 2 mg

- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg

EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- 6,8-diméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-3(4H)- one-1 ,1-dioxyde 10 mg - Acide benzoïque 80 mg

- Alcool benzylique 0,06 cm ³

- Benzoate de sodium 80 mg

- Ethanol à 95 % 0,4 cm ³

- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 ,6 cm ³

- Eau q.s.p. 4 cm3