ROOS OTTO (DE)
ARNDTS DIETRICH (DE)
SCHINGNITZ GUENTER (DE)
BOEHRINGER INGELHEIM KG (DE)
| EP0021857A1 | 1981-01-07 | |||
| EP0288048A2 | 1988-10-26 | |||
| US3021331A | 1962-02-13 | |||
| EP0364996A2 | 1990-04-25 | |||
| EP0421436A2 | 1991-04-10 | |||
| DE3827727A1 | 1990-02-22 |
Arzneimittel Forschung/Drug-Research, Band 37, Nr. 7, 1987, T. KUWAHARA et al.: "Preventive effects of the cerebral circulation improver 6,7-dimethoxy-1-(3,4-dimethoxybenzyl)-4- 4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinylÜmethyl isoquinoline on stroke symptoms in stroke-prone spontaneously hypertensive rats", Seiten 778-782, siehe das ganze Dokument
Patent Abstracts of Japan, Band 15, Nr. 297 (C-854)[4825], 29. Juli 1991, & JP,A,3109385 (FUJISAWA PHARMACEUT. CO., LTD) 9. Mai 1991, siehe die ganze Zusammenfassung
| 1. | Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A einen Benzo, Thieno oder Indolorest bedeutet; R Wasserstoff, (C.C4)Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J) , Hydroxy, (C.C4)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen 0CH20 oder 0CH2CH20 sind; 1 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist; R5 Wasserstoff, (C^C^)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C.C )alkyl, (C.C )Alkoxy oder NHCOX (worin X (C C5)Alkyl ist) bedeutet; 4 R Wasserstoff oder (C.C )Alkyl bedeutet; R Hydroxy, (C.C.JAlkoxy oder eine 7 8 4 NR R Gruppe bedeutet, oder 4 fi R und R zusammen die Gruppe bedeuten; wobei, wenn R 6 die NR7R8Gruppe bedeutet, darin R 7 und R8 unabhängig voneinander (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder (d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 112 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C1C4)Alkoxy, Di( C. C .)Alkylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Indolyl, Nitrilo, Thienyl, Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist; oder R7 Wasserstoff bedeutet und R8 Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder NBenzylpiperidyl; oder R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl Piperidinyl Morpholinyl oder Piperazinyl bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono oder Di(C C4)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C.C4)alkyl Nsubstituiert sein kann; und wenn R 4 und R6 zusammen die Gruppe bedeuten , darin R (a) Wasserstoff, (b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder (d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 112 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C1C4)Alkoxy, Di(C C )Alkylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Indolyl, Nitrilo, Thienyl, Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist; (e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder NBenzylpiperidyl bedeutet und g R Wasserstoff oder (C.C)Alkyl bedeutet; U und V je Wasserstoff bedeuten oder U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, wenn (a) A ein Indolorest ist, 5 R, m und R wie oben definiert sind. R4 cι~c Alkyl bedeutet; R Hydroxy, (C.C.)Alkoxy oder eine 7 8 1 4 NR R Gruppe bedeutet, wobei die NR 7R8Gruppe wie oben definiert ist; und wenn (b) A ein Indolorest ist, R und m wie oben definiert sind, 4 R Wasserstoff bedeutet, R5 Wasserstoff, (C^C^)Alkyl, Phenyl(C1~C5)alkyl, (C1C4)Alkoxy oder NHCOX (worin X (C.C_)Alkyl ist) bedeutet, 6 1 J R Hydroxy, (C.C )Alkoxy oder eine 7 8 NR R Gruppe bedeutet, wobei die NR 7R8Gruppe wie oben definiert ist; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen. |
| 2. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der 4 R Wasserstoff oder (C.C4)Alkyl bedeutet; e. R Hydroxy, (C.C.)Alkoxy oder eine 7 8 NR R Gruppe bedeutet, wobei die NR 7R8Gruppe wie in Anspruch 1 definiert ist. |
| 3. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 worin A ein Benzorest ist; R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methylthio bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen 0CH2~0 sind; m 1, 2 oder 3 bedeutet; 4 R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R5 Wasserstoff, Phenyl, Phenyl(C.C )alkyl oder (C.C4)Alkoxy bedeutet; R6 (C C )Alkoxy oder eine NR R Gruppe bedeutet, wobei, wenn R 6 die NR7R8Gruppe bedeutet, darin a) R 7 und R8 unabhängig voneinander (C C_)Alkyl sind oder 7 8 b) R Wasserstoff ist und R Aikenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 18 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy, oder R Phenyl oder Fluorophenyl ist, oder c) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeuten. |
| 4. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, in der A ein Benzorest ist; m 2 ist und die beiden Substituenten R in den Positionen 6 und 7 sind, wobei die beiden R unabhängig voneinander Methoxy, Methylthio oder Wasserstoff bedeuten; 4 R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R5 c2"c5 Alkyl oder Phenyl(C1C5)alkyl bedeutet; R 6 Ethoxy oder eine NR7R8Gruppe bedeutet, 6 7 8 wobei wenn R die NR R Gruppe bedeutet, darin a) R 7 und R8 unabhängig voneinander (C Cς)Alkyl sind oder 7 8 b) R Wasserstoff ist und R Alkyl mit 48 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Dimethylamino, Furyl, Phenyl oder Dimethoxyphenyl oder R Phenyl oder Fluorophenyl ist. |
| 5. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4 worin A ein Benzorest ist, m 2 ist und die beiden Substituenten R in den Positionen. |
| 6. | und. |
| 7. | ind, wobei entweder beide Substituenten R Methoxy sind oder der eine Substituent R Methylthio und der andere Wasserstoff ist, 4 R Wasserstoff oder Methyl st. R" (C C )Alkyl oder Phenethyl ist, Ethoxy oder die Gruppe NR 7_R. |
| 8. | ist, worin a) R 7 und R. |
| 9. | unabhängig voneinander (CjC.)Alkyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 (C4C8)Alkyl, Phenyl, Fluorophenyl oder substituiertes (C C_)Alkyl, das durch Phenyl, Dimethoxyphenyl, Furyl, Dimethylamino oder Hydroxy substituiert ist. |
| 10. | 6 Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5, worin RT Wasserstoff ist C. oder C.Alkyl oder Phenethyl ist, Ethoxy oder die Gruppe NR _7„R8 ist, worin 7 a) R und R8 Butyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl, Fluorophenyl, C oder C2Alkylphenyl (worin das Phenyl durch 2 Methoxygruppen substituiert sein kann) oder (C5C8)Alkyl ist. |
| 11. | 7 Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, worin R Wasserstoff ist, R" CA oder C_Alkyl oder Phenethyl ist, R 6 Ethoxy oder die Gruppe NR 7R 8 ist, worin a) R 7 und R8 Butyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl, pFluorophenyl, Benzyl, Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. |
| 12. | 8 Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7, worin R Wasserstoff ist, R 5 Butyl oder Phenethyl ist, R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin a) R 7 und R8 Butyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl, Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. |
| 13. | Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, worin 2 ist, beide Substituenten R Methoxy sind und in den Positionen 6 und 7 sind. |
| 14. | Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, worin R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin R 7 Wasserstoff und R8 CH(CH3) (CH2)3 CH(CH3)2 ist. |
| 15. | Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 5, worin R5 (CH2)3CH3 ist und R6 Ethoxy oder N(H) (CH2)4CH3 ist. |
| 16. | Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 5, worin R5 (CH2^3 CH3 ist und R6 oder oder R5 (CH2)4CH3 und R6 NH(CH2)2^ ist oder C6H5(CH2)2 ist und R6 N[(CH2)3CH3]2, NHCH(CH3) (CH2)3CH(CH3)2, NH (CH2)2 C6H5 oder ist. |
| 17. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, in der A eine Thienorest ist und R Wasserstoff. |
| 18. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13, in 4 der R Wasserstoff oder Methyl ist. |
| 19. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13 oder 18, in der R 5 Phenyl oder Phenethyl ist. |
| 20. | Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, in der R eine NR 7R8Gruppe ist. |
| 21. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16, m 7 der R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist und o R Methyl oder Ethyl, das durch Morpholino oder Thienyl substituiert sein kann. |
| 22. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16, in der R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino sind. |
| 23. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, in der A ein Indolorest ist. |
| 24. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19, in der R 4 Wasserstoff und/oder R5 Wasserstoff oder Phenyl und/oder R (C. oder C,)Alkoxy oder die NR 7R8Gruppe ist. |
| 25. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 20, in der R 6 die NR7R8Gruppe ist, in der R7 n Wasserstoff und R unsubstituiertes (C1C4)Alkyl oder (Cχ oder C2)Alkyl ist, das wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist. |
| 26. | Verwendung einer Verbindung nach einem der .Ansprüche 19 bis 21, worin U und V je Wasserstoff bedeuten. |
| 27. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 19, in 5 der U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, R Wasserstoff ist und R die Gruppe NHCH2CH(CH3)2 oder . |
| 28. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R 4 und R6 zusammen die Gruppe bedeuten und A, R, m, R 5, R8, R9 wie in Anspruch 1 definiert sind und U und V je Wasserstoff bedeutet. |
| 29. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 24, in der A, R, m, R und R wie in einem der Ansprüche 3, 13, 15 und 17 definiert sind. |
| 30. | Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 24 oder g 25, in der R Wasserstoff ist. |
l-
Die Erfindung betrifft die Verwendung von anellierten Tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die Behandlung neurologischer Erkrankungen.
In der deutschen Patentanmeldung P 38 27 727.1 werden anellierte Tetrahydropyridinessigsäurederivate als Verbindungen mit cardioprotektiver Wirkung beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung neurologischer Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C.-C )Alkyl, Halogen (F, Cl, t Br, J) , Hydroxy, (C.-C.)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -0-CH 2 -0- oder -0-CH 2 -CH 2 -0- sind;
m 1/ 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
5 R Wasserstoff, (C,-C 10 )Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C 1 -C 5 )alkyl, (C,-C 4 )Alkoxy oder
-NHCOX (worin X (C^-C^Alkyl ist) bedeutet;
R Wasserstoff oder (C,-C 4 )Alkyl bedeutet;
R v Hydroxy, (C,-C.)Alkoxy oder eine
7 8 4 -NR R -Gruppe bedeutet,
oder
R 4 und R6 zusammen die Gruppe
bedeuten;
wobei, wenn R 6 die -NR7R8-Gruppe bedeutet, darin R V und R8 unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffato en,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, (C 1 -C 4 )Alkoxy, Di(C,-C 4 )Alkylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Indolyl, Nitrilo, Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;
oder R 7 Wasserstoff bedeutet und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
oder R 7 und R8 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der
Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder
Di(C.,-C 4 )alkoxyρhenyl, Pyrimidinyl oder
Phenyl(C,-C 4 )alkyl N-substituiert sein kan ;
und wenn R und R zusammen die Gruppe
bedeuten, darin
Q
R (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy,
(C 1 -C 4 )Alkoxy,
Di(C 1 -C 4 )Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;
(e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl bedeutet
und
9 Wasserstoff oder (C,-C 3 )Alkyl bedeutet;
U und V je Wasserstoff bedeuten oder
U und V gemeinsam eine Bindung bedeuten, wenn
(a) A ein Indolorest ist,
5 R, m und R wie oben definiert sind,
R 4 (C^-C^)Alkyl bedeutet;
R Hydroxy, (C,-C.)Alkoxy oder eine 7 8 4 -NR R -Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist;
und wenn
(b) A ein Indolorest ist,
R und m wie oben definiert sind,
4 R Wasserstoff bedeutet, Wasserstoff, (C 1 -C 10 )Alkyl, alkyl,
(C 1 -C 4 )Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C 1 -C 5 )Alkyl ist) bedeutet, Hydroxy, (C,-C 4 )Alkoxy oder eine 7 8 4 -NR R -Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C,-C 4 )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J), Hydroxy, (C,-C 4 )Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -0-CH 2 -0- oder -0-CH 2 -CH 2 -0- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
R Wasserstoff oder (C,-C 4 )Alkyl bedeutet;
Wasserstoff, (C 1 -C 1Q )Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C 1 -C t- )alkyl, (C.-C.)Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C,-C 5 )Alkyl ist) bedeutet;
R v Hydroxy, (C,-C.)Alkoxy oder eine
7 8 1 4 -NR R -Gruppe bedeutet,
worin R 7 und R8 unabhängig voneinander
(a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy,
(C 1 -C 4 )Alkoxy,
Di(C-,-C 4 )Alkylamino,
Furyl,
Pyridyl,
Pyrrolidinyl,
Morpholino,
Indolyl,
Nitrilo,
Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist;
7 8 oder R Wasserstoff bedeutet und R Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl;
oder R 7 und R8 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
Pyrrolidinyl
Piperidinyl
Morpholinyl- oder
Piperazinyl bedeuten, wobei der Piperazinylring gegebenenfalls durch Methyl, unsubstituiertes Phenyl, Mono- oder Di(C.-C.)alkoxyphenyl, Pyrimidinyl oder Phenyl(C.-C.)alkyl N-substituiert sein kann;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Ferner betri ft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
worin
A einen Indolorest bedeutet und a) R, m und R wie oben definiert sind,
(C.-C.)Alkyl bedeutet;
Hydroxy, (C.-C.)Alkoxy oder eine
7 8 4 -NR R -Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert ist;
und
b) R und m wie oben definiert sind,
4 R Wasserstoff bedeutet, ,5 Wasserstoff, (C 1 -C 10 )Alkyl,
Phenyl(^-C..)alky1,
(C 1 -C 4 )Alkoxy oder -NHCOX (worin X
(C 1 -C 5 )Alkyl ist) bedeutet,
R Hydroxy, (C,-C.)Alkoxy oder eine 7 8 1 4 -NR R -Gruppe bedeutet, wobei die -NR 7R8-Gruppe wie oben definiert * ist;
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic,
worin A, R, m, R 5, R8 und R9 wie für die allgemeine Formel I definiert sind, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen.
Die obenbeschriebenen Formeln I, Ia, Ib und Ic sind so zu verstehen, daß sie auch die möglichen isomeren Strukturen umfassen. Besonders soll hervorgehoben
die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, n denen R Wasserstoff ist, auch in der Struktur der allgemeinen Formel Id beziehungsweise Ie
vorliegen können. Die obige Definition der allgemeinen Formel Ib umfaßt auch die Verbindungen der allgemeinen
4 FFoorrmmeell IIdd,, iinn ddeerr R Wasserstoff oder (C^C^Alkyl ist.
Hervorzuheben ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der A ein Benzorest ist, insbesondere einer Verbindung in der
-) R Wasserstoff, Hydroxy, (C.-C 4 )Alkoxy oder
Methylthio ist, vorzugsweise Methoxy ist; besonders in der R Methoxy und m 2 ist und die Substituenten R in den Positionen 6 und 7 sind;
4 -) R Wasserstoff oder Methyl ist;
-) R Wasserstoff, (C 1 -C 5 )Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C 1 -C 5 )alkyl oder (C -C JAlko y ist vorzugsweise R,5" Wasserstoff, (C.-C )Alkyl,
Phenyl, Phenethyl oder Methoxy ist, vorzugsweise
C.- oder C -Alkyl' oder Phenethyl;
-) R Hydroxy oder Ethoxy ist, oder
6 7 R
-) R eine NR R -Gruppe ist, worin
-) R 7 und R 8 (C 1 -C 5 )Alkyl sind, oder
7 8
-) R Wasserstoff ist und R Aikenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH 2 CH=CH 2 ; oder
7 8
-) R Wasserstoff ist und R Alkyl mit 1-8 Kohlenstoff tomen; oder
-) R 7 Wasserstoff und R 8 Alkyl mit 1 bis 3
Kohlenstoff tomen ist und das Alkyl, substituiert sein kann durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy; oder
-) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino oder Piperazinyl bedeuten.
Ferner ist hervorzuheben die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der A ein Thienorest ist und R Wasserstoff ist. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, worin
-) R 4 Wasserstoff oder Methyl ist; und/oder
-) R 5 Phenyl oder Phenethyl ist; und/oder
E
in der
Ethyl ist und R8
Methyl oder Ethyl, das durch Morpholino oder
Thienyl substituiert sein kann; oder
-) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino sind.
Ferner ist hervorzuheben die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib und insbesondere Ia, worin A ein Indolorest ist, und
R 4 Wasserstoff und/oder R5 Wasserstoff oder
Phenyl und/oder R (C. oder C_)Alkoxy oder
R 6 die -NR7R8-Gruppe ist, in der R7 o
Wasserstoff und R unsubstituiertes
(^-C^Alkyl oder (C χ oder C 2 )Alkyl ist, das wie oben definiert substituiert sein kann.
Ebenfalls hervorzuheben ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin A ein Benzorest ist und
•) R Wasserstoff, Hydroxy, (C.-C 4 )Alkoxy oder
Methylthio ist, vorzugsweise Methoxy, insbesondere worin R Methoxy und m 2 ist und die Substituenten R in den Positionen 6 und 7 sind;
■ ) R 5 Wasserstoff, (C^-C-.)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C.-C-)alkyl oder (C.-C )Alkoxy ist, vorzugsweise
ERSATZBLATT
5 -) R Wasserstoff, (C.-C 5 )Alkyl, Phenyl,
Phenethyl oder Methoxy ist, vorzugsweise C.- oder
C 5 -Alkyl oder Phenethyl; o
-) R Aikenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH 2 CH=CH 2 , oder
Q
-) R Alkyl mit 1-8 (vorzugsweise 1-5) Kohlenstoffatomen; oder
-) R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl substituiert sein kann durch Hydroxy, Methoxy, Dimethylamino, Furyl Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin A einen Thienorest ist und R Wasserstoff und
5 -) R Phenyl oder Phenethyl ist, und/oder
Q
-) R Methyl oder Ethyl ist, das durch Morpholino oder Thienyl substituiert sein kann.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind g besonders die hervorzuheben, worin R Wasserstoff ist.
Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.
S A T ZB L ATT
ER
Tabel le 1:
1
Nr, R
1 H 2 H 3 H
-» H 5 H
1 OCH. OCH. CH. OC 2 H 5
22 OCH. OCH. CH. H-CH 2 -^
206-211 HC1
1 2
Nr. R R
27 H OCH 3 OCH 3 H CH. NH-(CH 2 ) 2 -0CH 3
28 H 0CH 3 OCH 3 H CH. NH-(CH 2 ) 2 -f}
29 H OCH. OCH. CH. 99-100 BS
30 H OCH. CH.
OCH. CH ( CH 3 ) 2
OCH! CH
3
OCH. CH,
1
Nr.
57 H OCH. OCH. CH 3 C 2 H 5 NH(CH 2 ) .
58 H OCH. OCH. CH 3 C 2 H g NH-(CH 2 )
59 H OCH. OCH. CH 3 C 2 H 5 NH
OCH 3 OCH 3 CH 3 C 2 H 5 OC - 2 OH 5 OCH 3 OCH 3 H (CH 2 ) 3 -CH 3 NHCH 3 OCH 3 OCH 3 H (CH 2 ) 3 -CH 3 NHCgHg
NH(CH 2 ) 2 CH 3
0CH 3 OCH 3 H (CH 2 ) 3 -CH 3 0CH 3 OCH 3 H (CH 2 ) 3 -CH 3 NH{CH 2 ) 3 CH 3
OCH 3 0CH 3 H (CH 2 ) 3 -CH 3 NHCH 2 CH(CH 3 ) 2
0CH 3 OCH 3 H (CH 2 ) 3 -CH 3 NHCH 2 CH=CH 2 0CH 3 OCH!! H (CH 2 ) 3 CH 3 NHCH(CH 3 ) 2
OCH, OCH! H (CH 2 ) 3 CH 3 NH(CH 2 ) 4 CH 3
OCH, OCH. H (CH 2 ) 3 CH 3 NHCH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH(CH,)
3 ' 2
OCH! OCH! H (CH 2 ) 3 CH 3 NHCH 2 CH(OH)CH 3 OCH! OCH! H (CH 2 ) 3 CH 3 NH(CH 2 ) 2 OCH 3
OCH 3 OCH, H (CH 2 ) 3 CH 3 0C 2 H 5 OCH, OCIl' H ( CH 2 ) 3C u H π 3 HN-^-F
Nr. R
73 H OCH. OCH. H ( C H«Λ ; C H NH(CH 2 ) 3 0CH 3 178-179 HCl
74 H OCH! OCH. H (CH 2 ) 3 CH 3 NH(CH 2 ) 2 0H 142-144 HCl
75 H OCH. OCH 3 H (CH 2 ) 3 CH 3 154-156 HCl
76 H 0CH 3 0CH 3 H (CH 2 ) 3 CH 3 NH-(CH 2 ) 2 172-174 HCl OCH 168-172 HCl
176-178 HCl
204-206 HCl
OCH. OCH. H (CH 2 ) 3 CH 3 NH(CH 2 ) 2 -N(CH 3 ) 2 224-225 HCl
OCH! OCH! H (CH 2 ) 3 CH 3 NH(CH 2 ) 3 -N(CH 3 ) 2 121-123 BS OCH! OCH! H (CH 2 ) 3 CH 3 N(C 2 H 5 ) 2 188-191 HCl OCH! OCH! H (CH 2 ) 3 CH 3 N(CH 2 ) 3 CH 3 ) 2 149-151 HCl
84 H OCH, OCH. (CH 2 ) 3 CH 3 146-151 HCl
85 H OCH. OCH. (CH 2 ) 3 CH 3 N N-CH 2 -CH 2
Nr. R v
OCH. OCH. CH 3 (CH 2 ) 3 CH 3
OCH, OCH, CH 3 (CH 2 ) 3 CH 3 N((CH 2 ) 3 CH 3 ) 2
OCH!! OCH! CH 3 (CH 2 ) 3 CH 3 OH OCH! OCH! H (CH 2 ) 4 CH 3 OC 2 H 5 s
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 NH(CH 2 ) 4 CH 3
OCH! OCH! H (CH 2 ) 4 CH 3 NH(CH 2 ) 2 CH(CH 3 ) 2 OCH! OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 NHC(CH 3 ) 3 OCH! OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 NH-CH 2 CH=CH 2
109 H OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 NH-C « « |s
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 H-CH 2 -^
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 HH
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 ((CH 2 ) 3 CH 3 ) 2
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 NH(CH 2 Ϊ 2 ~ 3
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 H(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2
OCH OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 H-(CH 2 ) 2 -<
OCH. OCH. H (CH 2 ) 4 CH 3 NH-(CH 2 ) 2 - "N OCH, OCH, H (CH 2 ) 4 H 3 N((CH 2 ) 2 CH 3 ) 2
1 2
Nr. R Fp Sal zform
117 H 0CH 3 0CH 3 (CH 2 ) 4 CH 3 NH-(CH 2 ) 2 - 114-116 BS
CH,
OCH. OH H C 6 H 5 NH(CH 2 ) 4 CH 3 OCH, OH H C 6 H 5 NHCH 2 CH=CH 2 OCH OH H C 6 H 5 N(CH 2 CH 2 CN)CH 2 -CgH 5
1
Mr. R
Fp Salzform
OCH.
132 H OCH. OCH.
C 6 H 5 NH(CH 2 ) 2 0H
133 OCH. OCH.
C 6 H 5
OCH. OCH. H
C 6 H 5 α(C 2 H g ) 2
OCH! OCH! H C 6 H 5 NH(CH 2 ) 2 0CH 3
OCH. OCH.
C 6 H 5 H{CH 2 ) 2 r ~ λ 0
1
Nr.
145 H OCH. OCH. 146 H OCH. OCH.
147 OCH. OCH.
148 OCH. OCH.
152 H OCH. OCH
153 H OCH. OCH
157 H 0CH 3 OCH3 CH 3 6 H 5 (CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 2 -^)
106-108 BS
CH 3
158
165 H OCH. OCH. OCH.
3 71- 75 BS
Tabelle 2:
Nr. Fp Salzform
170 C 6 H 5 NH(CH 2 } 2 171-172 HCl
171 CH. NH(CH
C 6 H 5 ) --^Q S 101-105 BS
172 NH(CH 2 ) 2 -N
C 6 H 5 0 128 BS
(Zers.) 173
C 6 H 5 N 0 210-215 HCl
174 H CgH 5 (CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2 191-193 HCl
175 C 6 H 5 (CH 2 ) 2 N 0 145 HCl
(Zers.)
Tabelle 3:
Tabelle 4
Tabelle 5
Nr. R R " Fp (°C) Salzfor
183 CH 3 -CH 2 -CH 2 - 184 185 186 187 188 189
190 (CH 3 ) 2 CH-CH 2 - 191 (CH 3 ) 2 CH- 192 CH 3 0-(CH 2 ) 3 - 193 CH 3 -CH 2 -CH 2 -
194 -Im-fJ-CK -CH -
195 CH„-(CH ) -
«3 *L T.
196
197 (CH ) CH-CH 2 -
198 -
29
Tabelle 6
Nr. R " Fp. (°C) Salzf
199 -CH 2 -CH 2 -CH 3 200 -CH_ 201 -CH -CH=CH 2 2 202 -CH -CH -OCH 2 2 3 203 -CH 2 -CH 2 -N(CH 3 ) 2 204 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 205 -CH -CH -CH -CH„ 2 2 2 3 06 -CH n -CH,-CH.,-N(CH,)
3'2 07 -CH -CH 2 3 08 -CH -CH(CH )„ 2 3 2 09 -CH(CH 3 ) 2 10 -CH -CH -CH (CH )., 2 2 3 2 11 -CH -CH -CH -OCH 2 2 2 3
12 -CH CH CH CH. HC 2 2 3
13 -CH 2 CH 2 CH.
14 -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 CH.
15 -o- CH.
16 -CH CH „OCH CH. 2 2 3 17 -CH CH CH CH CH CH. 2 2 2 2 3
18 -CH CH.
19 -CH_CH„ CH. 2 2
Fp. (°C) Salzfo
225 -CH(CH.,)CH . ,CH.,CH CH(CH_.)., 3 2 2 2 3 2
227 -CH 2 CH 2 • o-
228 -CH 2 CH(CH 3 ) 2
229 -CH 2 CH=CH 2
230 -CH -CH 2 -N(CH 3 ) 2
231 -CH 2 CH 2 OCH 3
232 -CH-CH- -o
233 -CH 2 CH(CK 3 ) 2
234 -CK 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3
235 - CH 2 CK 2 CK 3
236 -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2
237 -CH 2 CH 2 -@
238 -Q-F
239
240 -CH -Q
Nr R v R ' Fp. (°C) Salzfo
242 -CH >-Ό -OCH. 155 HC
243 -CH 2 CH 2 -O *N- -OCH. 127-128 BS
244 -CH 2 CH 2 -N(CH 3 ) 2 n-C„H HC 4 9
(A) : amorphes Isoiαerengemisch
Verbindung Nr. Isomerengemisch
229 50:50 231 70:30
233 40:60 234 90:10 235 60:40 236 70:30
Tabelle 7
Nr. R l Fp[°C] Salzform
245 -OCH 2 CH 3 154-156 BS
(amorph)
247 -NH-CH 2 CH(CH 3 ) 2 201-203 BS 248 -NH-(CH 2 ) 2 0H 248a -NH-(CH 2 ) 2 0CH 3 144-146 BS
Tabelle 8
Nr, Fp[°C] Salzform
249 -NHCH 2 CH(CH 3 ) 2 223-225 BS
250 -NH(CH ) 206-208 BS
,2" ^
251 a -NH(CH 2 ) 2 0 CH 3 166-169 BS 251 -NH(CH 2 ) 2 0H
Die durch die allgemeine Formel I beschriebenen Verbindungen besitzen, wie eingangs erwähnt, sowohl als Basen als auch in Form ihrer Salze wertvolle therapeutisch Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Substanzen eine deutliche neuroprotektive Wirkung auf. Wie bereits eingang erwähnt ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der genannten Verbindungen als neuroprotektive Mittel. Die Verbindungen sind zur Behandlung von degenerativen und nekrotischen Erkrankungen des Gehirns vorteilhaft. Ebenso ist die vorbeugende Behandlung von durch solche Krankheiten gefährdeten Patienten mö.glich. Wi durch die weiter unten beschriebenen Versuche gezeigt wird beruht die Wirkung der Verbindungen nicht auf einer Verbesserung der Gewebsdurchblutung. Die Substanzen beugen der pathophysiologisch bedeutsamen intrazellulären
Ca -Überladung vor und greifen dabei direkt an den Neuronenzellen an. Die Ca 2+-Ü••berladung besitzt offenbar eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese vielfältiger neurodegenerativer Erkrankungen: bei der Epilepsie (E.J.
SPECKMANN et al., ARZNEIM. FORSCH. 39: 149-156, 1989) bei
M. ALZHEIMER (Lit. M.P. MATSON, ADV. EXP. MED. BIOL. 268:
211-220, 1990) (und R.A. NIXON, ANN. N.Y. ACAD. SCI, 568:
198-208, 1989) und beim Schlaganfall (Lit. W. YOUNG, CENTR
NERV. SYST. TRAUMA 3: 235-250, 1986; J.A. ZIVIN und Choi,
SCIENTIFIC AMERICAN 36-41, Juli 1991. Die Verbindungen sin somit für eine neuartige Behandlung von Epilepsie und der
Alzheimer-Krankheit geeignet, und insbesondere bei der
Behandlung von Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben oder gefährdet sind, einen Schlaganfall zu erleiden.
Die folgenden Untersuchungsergebnisse zeigen die überraschende Wirkung der Verbindungen. Im
Hypoxietoleranztest haben sich Verbindungen der allgemeine
Formel I beziehungsweise deren Salze als wirksam erwiesen.Bei der Prüfung der Überlebensfähigkeit von Tiere in einer geschlossenen Kammer (Hypoxietoleranztest) , welch mit einem Gasgemisch, bestehend aus 96,5 % Stickstoff und
3,5 % Sauerstoff durchströmt wurde, wiesen die mit den
Verbindungen der allgemeinen Formel I
vorbehandelten Tiere eine statistisch hoch signifikant größere Überlebensfähigkeit auf als Kontrolltiere bzw. mit Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil vorbehandelten Tiere. Die mit dieser Methode geprüfte hirnprotektive Wirkung war häufig bereits bei einer Dosis von 5 mg/kg p.o. ausgeprägt.
Für folgende Verbindungen werden unten Testergebnisse angegeben:
Tabelle 9
Nr. Salzform Wirksame
Dosis
78 n-C A HN-CH. , HCl 30
82 n-C 4 H g N(C 2 H 5 ) 2 HCl 5,10,30
89 n-C 4 H g N(CH 3 ) 2 HCl ab 5
90 n-C 4 H 9 NH(CH 2 ) 3 OH HCl 10,30
106 NH(CH 2 ) 2 CH(CH 3 ) 2 20,30 n - C 5 H ll
112a n-C 5 H lχ N((CH 2 ) 3 CH 3 ) 2 HCl 5,10
114 n-c 5 H 1:L NH(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 30
3 ζ
Die folgenden Untersuchungen an isolierten Zellkulturen zeigen die Wirkung der untersuchten Verbindungen. Ferner kann man aus diesen Untersuchungsergebnissen schließen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I für die in dieser Patentanmeldung genannten Behandlungen verwendet werden können.
An isolierten corticalen und hippocampalen Neuronenzellen aus fetalen Rattenhirnen (Präparation nach H.W. Müller und W. Seifert, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 81: 1248-1252, 1984; J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982; sowie Müller and Seifert in "Methods for Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells," p. 67-77, A.R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, N.Y. 10011, 1984) wurde der direkte neuronale Angriff der untersuchten Verbindungen nachgewiesen. In FURA_- beladenen Einzelzellen wurden die
Konzentrations-Zeit-Kurven (Calciumtransient) des cytoplasmat schen [Ca 2+] registriert (Methode: modifiziert nach J.A. Connor, Proc. Natl. Acad. Sei.
83: 6179-6183, 1986). Sowohl nach mechanischer Läsion als auch nach Gabe exzitatorischer Aminosäuren (E.A.A. , z.B. Glutamat, Kainat, Quisqualat und NMDA) wurde ein starker .Anstieg der cytoplasmatischen
Calciumkonzentrationen provoziert, der durch
Verbindungen der allgemeinen Formel I inhibierbar war.
Der Wirkungsmechanismus dieser Hemmung wurde sowohl an neuronalen Zellkulturen als auch an menschlichen neutrophilen Granulozyten und HL 60-Zellen und Thrombozyten untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß die untersuchten Verbindungen den transmembranären Calciumeinstrom in die Zellen hemmt, der durch Rezeptoragonisten (z.B. EAA, das chemotaktische Peptid f LP, Leukotriene, PAF, Endothelin u.a.) stimuliert
wird. Dieser von T.J. Hallam and T.J. Rink (Tips 10: 8-10, 1989) als "receptor ediated Ca 2+ entry (RMCE) " bezeichnete Influx ist durch klassische Calciumantagonisten nicht inhibierbar. Klassische Calciumantagonisten können die Leukozyten- und
Thrombozyten-Aktivierung nicht verhindern, da diese Zellen keine spannungsabhängigen Ca 2+-Kanäle haben.
Die Blockade des transmembranären Calciumeinstroms konnte elektrophysiologisch (Voltage clamp-Technik) an
HL60-Zellen und Neuronenz ilen bestätigt werden.
Die Versuchsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
%H = % Hemmung des transmembranären Ca 2+-Emstroms, der durch eine einheitliche (10 —5M) Konzentration der
TestSubstanzen bewirkt wird. Gehemmt wird der
Stimulationseffekt von 30μM Kainat auf die intrazelluläre [Ca 2+] in coricalen Neuronenzeilen.
4 5
Nr. R 1 R 2 R R Sal zform %H
47 H OCH, OCH, H C NHCH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) 2 HCl 58.29
3 3 2 5
48 H OCH. OCH, H C„H_
-5 3 Z 5 m-iCH z ) z -Q HCl 52.07
68 H OCH OCH H ( CH 2 } 3 CH 3 NH(CH 2 ) 4 CH 3 HCl 51 .47
Salzform %H
HCl 87.83
BS 91 .06
HCl 46.13
HCl 53.46
BS 74.08
HCl 52.82
BS 70.71
HCl 53.22
BS 84.52 D
HCl 78.04
113 H OCH 3 OCH 3 H (CH,,) ■ CHg H(CH 2 ) 2 > BS 87.07
141 H OCH OCH H C UCH , 0C 2 H 5
Λ ■ * o 5 Z 2 HCl 70.26
1 2 3 4 x\ 6
Nr. R R R R R 3 R Salzform *H
142 H 0CH 3 0CH 3 H N[(CH 2 ) 3 CH 3 ] 2 HCl 97.28
143 H 0CH 3 0CH 3 H C 6 H 5 (C 2 NH CH 2 ) 3 CH 3 BS 56.49
144a H OCH, OCH, H C CH ., NH(CH ,0H BS 58.76
3 3 05 Z Z Z 3
145 H OCH, OCH, H C UCH,)., NHCH(CH (CH ,CH(CH,)_ BS 99.04
3 3 05 Z Z 3 Z 3 3 Z
149 H 0CH 3 OCH 3 H C 6 H 5 (CH 2 } 2 BS 92 ' 75
150 H OCH, OCH, H C CH Λ )- NHCH„C L BS 87.74
3 3 65 Z Z Z 05
151 H OCH, OCH, H C UCH„) 0 NHC„H C BS 91.54
3 3 65 Z Z 65
BS 84.99
BS 78,52
Tabelle 11
Nr. R" R ^ Salzform %H
Tabelle 12
Nr. R Salzform %H
249 -NHCH 2 CH(CH 3 ) BS 66.77
250 -NH(CH 2 ) 2 & BS 62.30
Aus diesen Versuchsergebnissen kann geschlossen werden, daß für die Herstellung neuroprotektiver Mittel (insbesondere für Mittel für die Behandlung von bzw. Vorbeugung gegen Epilepsie, Alzheimer Krankheit und Schlaganfall) die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I vorteilhaft ist, worin
A ein Benzorest ist;
R Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methylthio bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-Cfl -O- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet;
4 R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
5 R Wasserstoff, (C.-Cg)Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C.-C 8 )alkyl oder (C -C.)Alkoxy bedeutet;
6 7 8
R (C -C.JAlkoxy oder eine -NR R - Gruppe bedeutet,
wobei, wenn R 6 die -NR7R8-Gruppe bedeutet, darin a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C.-C-)Alkyl sind oder
b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Aikenyl oder Alkinyl mit 3 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Methoxy,
Dimethylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Phenyl oder Penyl das 1 bis 3 fach substituiert ist durch Hydroxy oder Methoxy, oder R Phenyl oder Fluorophenyl ist, oder
c) R 7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl, Morpholino oder
Piperazinyl bedeuten.
In diesem Bereich der Erfindung ist besonders bevorzugt die Verwendung einer Verbindung in der
A ein Benzorest ist; m 2 ist und die beiden Substituenten R in den
Positionen 6 und 7 sind, wobei die beiden R unabhängig voneinander Methoxy, Methylthio oder
Wasserstoff bedeuten; 4 R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
R 5 (C -C 5 ) Alkyl oder Phenyl(C -C 5 )alkyl bedeutet;
R 6 Ethoxy oder eine NR7R8-Gruppe bedeutet, wobei wenn R 6 die NR7R8-Gruppe bedeutet, darin a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C 2 -C 5 ) lkyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R 8 Alkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, wobei dieses Alkyl substituiert ist durch Hydroxy, Dimethylamino, Furyl, Phenyl oder
Q
Dimethoxyphenyl oder R Phenyl oder Fluorophenyl ist; beziehungsweise die Verwendung einer Verbindung, worin
A ein Benzorest ist,
m 2 ist und die beiden Substituenten R in den
Positionen 6 und 7 sind, wobei entweder beide Substituenten R Methoxy sind oder der eine Substituent R Methylthio und der andere Wasserstoff ist,
R Wasserstoff oder Methyl ist,
5 R (C 2 -C 8 )Alkyl oder Phenethyl ist,
R 6 Ethoxy oder die Gruppe NR7R8 ist, worin a) R 7 und R8 unabhängig voneinander
(C,-C.)Alkyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8
(C.-C-)Alkyl, Phenyl, Fluorophenyl oder substituiertes (C.-C-)Alkyl, das durch Phenyl, Dimethoxyphenyl, Furyl, Dimethylamino oder Hydroxy substituiert ist; beziehungsweise die Verwendung einer Verbindung, worin
4
R Wasserstoff ist
R 5 C.- oder C ς -Alkyl oder Phenethyl ist,
Ethoxy oder die Gruppe NR 7R8 ist, worin a) R 7 und R8 Butyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
Fluorophenyl, C - oder C Alkylphenyl (worin das Phenyl durch 2 Methoxygruppen substituiert sein kann) oder (C_-C Q )Alkyl ist; beziehungsweise die Verwendung einer Verbindung, worin
4
R Wasserstoff ist,
5 R C.- oder C 5 ~Alkyl oder Phenethyl ist,
R 6 Ethoxy oder die Gruppe NR7R8 ist, worin a) R 7 und R8 Butyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl, p-Fluorophenyl, Benzyl, Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; insbesondere die Verwendung einer Verbindung, worin
4 R Wasserstoff ist, R 5 Butyl oder Phenethyl ist,
R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin a) R 7 und R8 Butyl sind oder b) R 7 Wasserstoff ist und R8 Phenyl,
Phenethyl oder Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstof tomen ist.
Die Verwendung einer Verbindung des oben beschriebenen Bereichs ist besonders bevorzugt, worin m 2 ist, beide Substituenten R Methoxy sind und in den Positionen 6 und 7 sind, insbesondere einer solchen Verbindung, worin R 6 die NR7R8 Gruppe ist, worin R7
Wasserstoff und R 8 -CH(CH 3 ) CH 2 ) 3 CH(CH 3 ) 2 ist.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hϊ
worin
(CH 2 ) 3 CH 3 ist und
R Ethoxy oder -NH(CH 2 ) 4 CH 3 ist und die
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
(CH 2 ) 3 CH 3 ist und
NHCH(CH 3 ) (CH 2 ) 3 CH(CH 3 ) 2 oder H(CH 2 ) 2 -^ ist
oder
(CH 2 ) 4 CH 3 und R NH(CH 2 ) 2 -o ist oder
R 5 C 6 H 5 CH 2 ) 2 ist und
R 6 N[(CH 2 ) 3 CH 3 ] 2 ,
NHCH(CH 3 ) (CH 2 ) 3 CH(CH 3 ) 2 ,
NH(CH 2 ) 2 C 6 H 5 oder
Die in den obigen Definitionen genannten Alkylgruppen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.
Die Wirkstoffe sind für die Verwendung in Arzneimitteln für orale oder parenterale Verabreichung geeignet. Als Arzneimittelformen dienen vorwiegend Tabletten, Dragees, Ampullen und Saftzubereitungen. Die Einzeldosis zu diesen Arzneiformen beträgt zwischen 1,0 und 200 mg, vorzugsweise 20 und 50 mg pro 75 kg Körpergewicht. Je nach Schwere des Falles sind täglich im allgemeinen 1 bis 3 Einzeldosen zu verabreichen.
Einige der unter die allgemeine Definition der Formel I fallenden Verbindungen, in denen A ein Benzo- oder
Indolorest ist, sind bekannt, manche davon sind als
Tranquilizer beschrieben worden:
Eur. J. Med. Chem.- Chim. Ther, 14(1), 77-89
Heterocycles, 3(2), 179-82
Synthesis (5) , 474-7
J. Med. Phar . Chem. 2, 505-17 (1961) EP 2 18 57 US 3 021331 US 3 081 306
Verbindungen, die den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib strukturell nahestehen, sind in den europäischen Patentanmeldungen EP-A- 288 048 und EP-A- 251 194 beschrieben worden.
Wie bereits eingangs erwähnt worden ist, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze in der deutschen Patentanmeldung P 38 27 727.1 als cardioprotektive Verbindungen beschrieben worden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen.
Eine Verbindung der Formel Ia, in der A, R, m, R 4, R 5 und R6 wie oben definiert sind, kann hergestellt werden, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II oder das Tautomer
reduziert wird. In der Verbindung der Formel II sind A, R, m, R 4, R5 und R6 wie in der gewünschten
Verbindung der Formel Ia definiert. (Die Verbindungen der Formel II sind also Verbindungen, in denen A Benzo,
Thieno oder Indolo ist.)
Vorzugsweise wird dieses Verfahren auf Verbindungen der Formel II angewendet, in denen R 4 Wasserstoff ist.
Für die Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, in
4 der R (C.-C.)Alkyl ist, kann eine der folgenden
Varianten Anwendung finden:
a) eine Verbindung der Formel Ia, in der R
Wasserstoff ist, wird N-alkyliert; b) eine Verbindung der Formel II in der R 4
Wasserstoff ist, wird in ihr quaternäres Ammoniumsalz überführt (z.B. durch Umsetzen mit
(C.-C.)Alkyljodid) und anschließend zur Verbindung der Formel Ia (in der R.
(C.-C.)Alkyl ist) reduziert.
Für die Reduktion der Verbindungen der Formel II eignen sich komplexe Metallhydride (wie beispielsweise Natriumboranat, Natriumcyanoborhydrid, gegebenenfalls in Kombination mit einem Edelmetallkatalysator) oder katalytisch aktivierter Wasserstoff.
Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol ausgeführt bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia (unten dargestellt als Formel If) kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt werden,
worin
A einen Benzo-, Thieno- oder Indolorest bedeutet;
R Wasserstoff, (C.-C 4 )Alkyl, Halogen (F, Cl, Br, J) , Hydroxy, (C.-C.)Alkoxy, Amino, Methylthio, Methansulfonyloxy oder Methansulfonamido bedeutet, oder zwei benachbarte Substituenten R zusammen -O-CH -0- oder -0-CH 2 -CH 2 -0- sind;
m 1, 2 oder 3 bedeutet, wenn A ein Benzo- oder
Indolorest ist, und 1 oder 2 bedeutet, wenn A ein Thienorest ist;
R Wasserstoff oder (C.-C. Alkyl bedeutet;
R 5 Wasserstoff, (C 1 -C 1Q )Alkyl, Phenyl,
Phenyl(C.-C-)alkyl, (C.-C 4 )Alkoxy oder -NHCOX (worin X (C 1 -C 5 )Alkyl ist) bedeutet; o
R (a) Wasserstoff,
(b) verzweigtes oder unverzweigtes Aikenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder
(d) verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Alkyl substituiert sein kann durch
Hydroxy, (C 1 -C 4 )Alkoxy, Di(C.-C 4 )Alkylamino, Furyl, Pyridyl, Pyrrolidinyl, Morpholino, Indolyl, Nitrilo, Thienyl,
Phenyl oder Phenyl, das ein oder mehrfach durch Hydroxy, Methoxy oder Fluor substituiert ist; (e) Phenyl, Fluorophenyl, Pyridyl oder N-Benzylpiperidyl; bedeutet.
Die Reduktion kann mit NaBH. in Eisessig, eventuell unter Zugabe eines Lösungsmittels (in Anlehnung an C. Djerassi, H.J. Monteiro, A. Walser, L.H. Durham J. Am. Chem. Soc. j$8., (1966) 1792) ausgeführt werden. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic in Eisessig gelöst und unter Kühlen und Rühren portionsweise mit einem Überschuß an Natriumboranat versetzt.
Die Reaktionsdauer wird sehr weitgehend von der Länge des Restes R 5 bestimmt und beträgt bei Raumtemperatur zwischen 1 und 15 Stunden. Die Reaktionszeiten nehmen in der Reihenfolge
R 5 = H < C „H3- < C2_H5 K < C4„H Q 9 < C5_H1.1. zu. Von R werden sie nicht oder nur in unwesentlichem Maße beeinflußt.
Die Reaktionstemperatur ist weitgehend unkritisch und kann zwischen 5°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen. Aus Sicherheitsgründen wird die Umsetzung unter Eiskühlung in einem Temperaturbereich zwischen 5°C und Raumtemperatur vorgenommen.
Als Lösungsmittel können neben Eisessig, der gleichzeitig als Reaktant auftritt, Gemische aus Eisessig und einem geeigneten, inerten Lösungsmittel Verwendung finden, bespielsweise THF, Dioxan, Ethanol etc.. Bevorzugt wird die Umsetzung in Eisessig.
Bevorzugte Ausführung der Reduktion:
Die Ausgangsverbindungen (Ic) werden in Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen auf 5°C wird das feinpulverisierte NaBH 4 (4 - lOfacher Überschuß) portionsweise eingetragen. Nach beendeter Reaktion wird vorsichtig mit Wasser versetzt, mit verdünnter NaOH alkalisch gestellt, mit CH 2 C1- extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na_S0 4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird, gegebenenfalls nach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Eluens: CH 2 Cl 2 /MeOH 100:10) zur Kristallisation gebracht.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia können einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungen unterworfen werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der R Hydroxy oder (C.-C )Alkoxy ist, kann in das entsprechende Amid überführt werden, in dem
R 6 die Gruppe NR7R8 ist. Dabei wird die
Ausgangsverbindung, (gegebenenfalls nach vorherigem Schutz des basischen Ringstickstoffs und/oder Aktivierung der Carboxy- oder
Estergruppe) mit dem entsprechenden Amin
NHR 7 R 8 (III) umgesetzt.
Als reaktionsfähige Carbonsäurederivate seien beispielsweise genannt: Säurehalogenide, Säureazide oder gemischte Säureanhydride (z.B. mit einer aromatischen oder aliphatischen Carbonsäure, Alkylkohlensäure oder Dialkylphosphorsäure usw.) , ferner Säureamide (beispielsweise mit Imidazol, 4-substituiertem I idazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol usw.) oder aktive Ester (wie z.B. Cyanmethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl- oder p-Nitrophenylester usw.) oder Ester mit Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylharnstoff usw. , bevorzugt werden die aktiven Imidazolide.
Die Amidbildung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder einem Gemisch eines oder mehrerer dieser Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base als Säurefänger, durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel mit dem Amin im Überschuß durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur kann, je nach eingesetzten Ausgangsstoffen, in weiten Grenzen variieren und zwischen etwa 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia, in der
R 4 Wasserstoff ist, kann durch N-Alkyli.erung i.n die entsprechende Verbindung der Formel Ia überführt werden, in der R 4 (C -C 4 )Alkyl ist.
Für die N-Alkylierung eignen sich im Prinzip alle bekannten Alkylierungsmittel, soweit sie eine ausreichende Reaktivität besitzen, z.B. aktive Alkylester, wie Dialkylsulfat, Toluolsulfonsäurealkylester oder Fluorsulfonsäurealkylester oder Alkylhalogenide, wie Alkylbromide oder Alkyliodide. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Alkyl steht hier für (C 1 -C 4 )Alkyl.
Die Aminoalkylierung kann auch nach Leuckart-Wallach (Ber. dtsch. Chem. Ges. 18. (1985) , 2341) oder Eschweiler-Clarke (Teilhei er 2 , (1948) Nr. 352; 4. (1950) Nr. 378) ausgeführt werden. Im allgemeinen wird die Substanz mit einer ca. 30 %igen Aldehydlösung, bevorzugt Formalinlösung in Gegenwart von Ameisensäure bei Rückflußtemperatur behandelt. Die Zeitdauer variiert zwischen 3 und 18 Stunden. Diese Umsetzung ist besonders für Verbindungen (I)
6 8 geeignet, in denen R nicht NH_ oder NHR ist.
c) Eine Verbindung der Formel Ia, in der R Hydroxy ist, kann in den entsprechenden Ester (R = (C.-C 4 )Alkoxy) überführt werden.
d) Eine Verbindung der Formel Ia, in der R (C 1 ~C 4 )Alkoxy oder NR 7R8 ist, kann zu der entsprechenden freien Säure hydrolysiert werden.
e) Die Diastereomerentrennung gelingt zum Teil spontan durch Kristallisation oder durch Anwendung der üblichen Methoden der Racemattrennung, z.B. Säulenchromatographie.
f) Die Überführung der freien Base der allgemeinen Formel Ia in ihre Säureadditionssalze erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesaure, Zimtsäure, Ascorbinsäure oder Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel II beziehungsweise Ib können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, vorzugsweise nach der in der deueschen Patentanmeldung P 37 18 570.5 beschriebenen Methode.
In Gegenwart eines Kondensationsmittels kann ein Malonsäurediamid der allgemeinen Formel IV,
in der R, m, R und R wie oben definiert sind und Ar Phenyl, 2- oder 3-Indolyl oder 2- oder 3-Thienyl bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen II bzw. Ib cyclisiert werden.
Hierbei sind A, m, R, R und R wie oben für die Verbindungen IV definiert, R ist Wasserstoff oder (C^-C^Alkyl.
Auf die Ausführung des Verfahrens wird weiter unten näher eingegangen. Wird die Reaktion z.B. mit einem
Gemisch von Phosphorpentoxid und
(C.-C 4 )Alkylsulfonsäure ausgeführt, so erhält man neben den entsprechenden Verbindungen II und Ib, worin
4 R Wasserstoff ist, auch die analogen Verbindungen,
4 worin R (C.-C 4 )Alkyl ist.
Als Kondensationsmittel für dieses Verfahren eignen sich starke Lewis-Säuren, wie z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid,
Zinntetrachlorid, aber auch anorganische Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Fluorsul onsäure und Fluorwasserstoffsäure, oder Gemische von Kondensationsmitteln wie z.B. ein Gemisch von Phorphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid, oder ein Gemisch von Phosphorpentoxid und (C.-C ) Alkylsulfonsäure z.B. mit einem P 0 5 ~Anteil von ca. 10 Gewichtsprozenten.
Wird eine Verbindung IV in Gegenwart des Gemisches von
Phosphorpentoxid und (C -C 4 )Alkylsulfonsäure cyclisiert, so erhält man, wie oben erwähnt worden ist, neben den entsprechenden Verbindungen II und Ib, in denen R Wasserstoff ist, auch die analogen
4 Verbindungen II und Ib, in denen R (C -C ) lkyl ist. Vorzugsweise wird diese Verfahrensvariante mit
Methansulfonsäure ausgeführt.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignet sind alle inerten Lösungsmittel, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit für die Reaktionspartner besitzen und einen ausreichend hohen Siedepunkt aufweisen, beispielsweise Benzol, Alkylbenzole (z.B. Toluol, Xylol) , Chlorbenzole, Chloroform, Acetonitril, Dekalin. Eine bevorzugte Variante des Verfahrens besteht darin, das Kondensationsmittel, beispielsweise Phosphoroxychlorid in Acetonitril oder ein (C.-C.)Alkylsulfonsäure-/Phosphorpentoxid-Gemisch ohne Zusatz von Lösungsmittel zu verwenden.
Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid in Acetonitril oder in schwierigen Fällen mit einem Gemisch von Phosphorpentoxid und
0
(C.-C 4 )Alkylsulfonsäure (bevorzugt Methansulfon¬ säure) . Die Umsetzung kann innerhalb eines großen Temperaturbereichs, vorzugsweise unter Erwärmen oder Erhitzen auf 50°C bis etwa den Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die erforderliche Reaktionsdauer liegt je nach Ausgangsverbindung IV zwischen 2 und 15 Stunden.
Die Tautomeren der allgemeinen Formeln II und Ib, worin
4 R Wasserstoff ist, können nach bekannten Vefahren getrennt werden, wie z.B. durch Säulenchromatographie.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic können hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R 4
Wasserstoff ist und R 6 die Gruppe -NHR8 bedeutet und R, m, R 5 und R8 wie in der gewünschten
Verbindung der Formel Ic definiert sind, mit einem g Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO (VI) umsetzt.
9 R bedeutet Wasserstoff oder (C.-C,)Alkyl. Die
Umsetzung erfolgt zweckmäßig mit einer 30 %igen
Aldehydlösung bei erhöhter Temperatur. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit Formalinlösung in Gegenwart von
Ameisensäure bei Rückflußtemperatur ausgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib und Ic können Nachbehandlungen unterworfen werden, die analog den Nachbehandlungen sind, die für die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beschrieben worden sind.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R
(C.-C 4 )Alkyl bedeutet können auch hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II, in der
R 4 Wasserstoff i.st, i.n i.hr quaternäres Ammoniumsalz übergeführt wird (z.B. durch Umsetzen mit (C -C.J- Alkyljodid) und anschließend mit einr Base (z.B. Alkali) behandelt wird.
Beispiel 1
2-(l,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-l-isochinolinyl)-
N-(1-pentyl)-hexanamid.
2,5 g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-l-isochinolinyl)- N-(l-pentyl)-hexanamid werden in 100 ml Methanol portionsweise mit 0,5 g NaBH. versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wird überschüssiges NaBH. zersetzt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen CH 2 C1 2 und Wasser verteilt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester/Petrolether kristallisiert. Fp. 95°C
Beispiel 2
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-l-isochinolinyl)- hexansäureethylester-hydrochlorid.
20 g 2-(3,4-Dihydro-6-methylmerkapto-l-isochinoliny1)- hexansaureethylester werden in 200 ml siedendem Ethanol portionsweise mit 5,2 g festem NaBH 4 versetzt und 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether kristallisiert. Fp. 123°C
Beispiel 3
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-l-isochinolinyl)- hexansäureethylester-hydrochlorid
60 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-l-isochinolinyl)- hexansäureethylester werden in 600 ml Ethanol unter Zusatz von 17 g konzentrierter HCl in Gegenwart von 6 g PtO_ bei 20°C und 5 bar mit Wasserstoff katalytisch hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wird die Reaktionslösung eingeengt, und das Produkt durch Zugabe von Ether zur Kristallisation gebracht. Fp. 141-145°C
Beispiel 4
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-l- isochinoliny1)-hexansäureethylester-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 12 g 2-(l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di- methoxy-1-isochinolinyl)-hexansaureethylester, 33 g For alin (30 %) und 16 g Ameisensäure (98 %) wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird mit halbgesättigter Sodalösung alkalisch gestellt, mit CH 2 C1 2 extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na 2 S0 4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Reaktionsprodukt wird an Al 2 0 3 Aktivitätsstufe III (Eluens CC1 4 ) gereinigt und in das Hydrochlorid überführt. Fp. 156-157°C (Ethanol/Ether)
Beispiel 5
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-l- isochinolinyl)-hexansäure-hydrochlorid
15,5 g 2-(l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-l- isochinolinyl)-hexansaureethylester werden in 100 ml konz. Salzsäure 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum weitgehend eingeengt und ein Diastereomer durch Zugabe von Aceton zur Kristallisation gebracht (Fp. 180-183°C) , das zweite Diastereomer verbleibt in der Mutterlauge.
Beispiel 6
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-l-isochinolinyl)
N-(1-pentyl)-hexanamid
3 g 2-(l,2,3,4-Tetrahydro-6-methylmerkapto-l- isochinolinyl)-hexansaureethylester werden in 50 ml n-Pentylamin ca. 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung (DC-Kontrolle) wird überschüssiges Amin im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH 2 C1 2 aufgenommen, mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase über wasserfreiem Na_S0. getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Eluens CH 2 Cl 2 /MeOH = 100:3) gereinigt. Fp. 95°C
Beispiel 7
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-methyl-l- isochinolinyl)-hexan-N-[2-(2,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]- amid
2,58 g 2-(l,2,3,4-Tetra-hydro-6,7-dimethoxy-2-N- methyl-l-isochinolinyl)-hexan-säure werden in 50 ml wasserfreiem DMF mit 3,2 g N,N'-carbonyldiimidazol 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 3 ml 3,4-Dimethoxyphenylethyl- amin versetzt und nach 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Diese Umsetzung verläuft ohne Strukturänderung. Wird als Ausgangsmaterial ein Isomeres eingesetzt, so erhält man das entsprechende Isomere der Endverbindung. Diastereomer 1: Fp. 94-96°C (Essigester/Ligroin) Diastereomer 2: Fp. 75-78°C (Essigester/Ligroin)
Beispiel 8
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-l-isochinolinyl)- hexan-N-(2-phenylethyl)-amid-hydrochlorid
a) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl- methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexansäure.
In ein Gemisch aus 10,8 g 2-(l,2,3,4-Tetrahydro- 6,7-dimethoxy-l-isochinolinyl)-hexansäure, 70 ml wäßriger Sodalösung (10%) und 35 ml Dioxan wird bei 0°C im Verlauf von 30 min eine Lösung von 9,1 g 9-Fluorenylmethyloxycarbonylchlorid in 55 ml Dioxan zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei 0°C läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gießt auf 1000 ml Eiswasser und extrahiert 3 mal mit je 100 ml Ether. Die wäßrige Phase wird auf pH = 2 gebracht, der feste weiße Niederschlag abgesaugt und nach Lösen in CHCl_/MeOH (1:1) durch Zugabe von Petrolether kristallisiert. Fp. 169-172°C.
b) 2-[1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9-fluorenyl- methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan-N-(2- phenylethyl)-amid
2,65 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9- fluorenyl-methyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan¬ säure werden in 15 ml wasserfreiem DMF mit 1 g N,N'-carbonyldiimidazol zur Reaktion gebracht. Nach 1 Stunde wird mit einer äquivalenten Menge 2-Phenylethylamin versetzt; nach weiteren 15 Stunden bei Raumtemperatur wird aufgearbeitet, über Kieselgel (Eluens CHCl 2 /MeOH = 100:2) gereinigt und aus Essig- ester/Petrolether kristallisiert. Fp. 168-170°C.
c) 1,5 g 2-[l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-N-(9- fluorenylmethyloxycarbonyl)-1-isochinolinyl]-hexan- N-(2-phenylethyl)-amid werden in 30 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsäure und Anisol (1%) 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Solvens wird der Rückstand zwischen CH 2 C1 und einer 10%igen Natriumcarbonatlösung verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na 2 S0 4 getrocknet, eingeengt, das Hydrochlorid gebildet und aus Ethanol/Ether kristallisiert. Fp. 154-156°C.
Beispiel 9
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-l- isochinolinyl-buttersäureethylester-hydrochlorid
a) 2-(3,4-Dihydro-6 ,7-dimethoxy-l-isochinolinyl)- buttersäure-ethylester-methojodid.
0,35 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- l-isochinolinyl)-buttersäureethylester und 1 ml Methyljodid werden in 10 ml eines Ethanol/Nitromethan-Gemisches (1:1) 1,5 h auf 60°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanol/Petrolether kristallisiert. Fp. 183-185°C.
b) 0,5 g 2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy- 1-isochinolinyl)-buttersäureethylester-methojodid werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur mit 0,1 g NaBH 4 3 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird wie üblich aufgearbeitet und das Hydrochlorid gebildet.
Fp. 164-166°C
Beispiel 10
2-(1H-1,2,3,4-Tetrahydropyrido[3,4-b]indol-l-yl)-N-
(2-morpholinoethyl)-acetamid-hydrochlorid
a) 2-(1H-3,4-Dihydropyrido[3,4-b]indol-l-yl)-N-(2- morpholinoethyl)-acetamid
15 g 2-(3-Indolyl)ethylaminocarbonylessigsäure- N-(2-morpholinoethyl)amid und 45 ml POCl 3 werden in 250 ml eines Acetonitril-Benzol-Gemisches (1:1) 5 Stunden auf 40-45°C erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und von überschüssigem P0C1 wird der Rückstand zwischen Eiswasser und Chloroform verteilt, über A1 2 0 3 (Eluens: CH 2 Cl 2 /MeOH=100:3) gereinigt und aus Essigester/Äther unter Zugabe von Ligroin 55-75°C kristallisiert.
Das so erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1 reduziert, das Produkt isoliert und in das Hydrochlorid (Titelverbindung) überführt. Fp. 262-265°C
Beispiele von pharmazeutischen Zubereitungen:
a) Dragees
1 Drageekern enthält:
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 75,0 mg
Gelatine 3, 0 mg
Magnesiumstearat 2, 0 mg
210,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%-igen wässerigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit l mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässerigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
b) Tabletten
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 30,0 mg
Milchzucker 100,0 mg
Maisstärke 70,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
210,0 mg
Herstellung
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässerigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 210 mg Gewicht verpreßt.
c) Kapseln
Wirkstoff der allgemeinen Formel I 20,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Talk 10,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer
Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.