Campo de la invención

Este uso está relacionado con el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, particularmente Rimonabant, que es la denominación Común Internacional no registrada para N- (piperidino-1-il) -5 (4- clorofenil) -1(2, 4-diclorofenil) -4-metilpirazol-3- carboxamida descrito en EP- 656354, para la preparación de medicamentos .

Estado de la técnica El sistema cannabinoide endógeno está formado por ligandos endógenos, sus enzimas de síntesis y de degradación y por dos receptores específicos distintos clonados hasta la fecha: el receptor cannabinoide de tipo 1 (CBl) , y el receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2) . Los agonistas del receptor Cannabinoide tipo 1 (CBl) pueden reducir la espasticidad y el dolor en un gran número de enfermedades neurológicas, reumáticas, traumáticas y en cáncer. El agonismo del receptor CBl, además, provoca sueño . Rimonabant es la denominación Común Internacional no registrada para N- (piperidino-1-il) -5 (4 -clorofenil) - 1 (2 , 4-diclorofenil) -4~metilpirazol~3-carboxamida, y se describe en EP-656354 como un antagonista/agonista inverso del receptor CBl . Rimonabant ha superado varios ensayos clínicos en los que se proponía como una nueva alternativa para tratar la obesidad. El 21 de junio de 2006, el patrocinador, Sanofi-Aventis, recibió la aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y se comercializó en 18 estados de la unión europea como ACOMPLIA™ . Con esta indicación, 20mg/día, ACOMPLIA™ se utilizó como un complemento a la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos (definidos como IMC + 30Kg/m ² (IMC = índice de masa muscular)) , o pacientes con el IMC > de 27 kilogramos/m ² que también lleven asociados factores de riesgo, tales como diabetes tipo-2 o dislipidemia. También se autorizó Rimonabant como ZIMULTI, pero este producto no se ha comercializado en la

UE. Debido a las continuas revisiones a las que se somete la ciencia médica, el Comité de la Agencia Europea del

Medicamento para los productos médicos de uso humano

(CHMP) decidió restringir el uso del fármaco a partir del julio de 2007. El CHMP recomendó una nueva puesta al día del uso de Acomplia™ en mayo de 2008 y recientemente, en octubre de 2008, ha concluido que los beneficios de Acomplia™ para esta indicación no compensan los riesgos observados y ha determinado suspender la autorización para comercializar el fármaco en toda la Unión Europea (UE) .

Sin embargo, hasta ahora no se había determinado la capacidad de Acomplia™ de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras, lo cual extiende el uso de los antagonistas/agonistas inversos de CBl como componentes activos en el tratamiento de un gran número de trastornos médicos .

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, particularmente Rimonabant, para la preparación de medicamentos útiles para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel de la corteza cerebral, del tronco del encéfalo y a nivel espinal. El aumento en la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical podría ser reflejo de la actividad del sistema activador ascendente o sistema de alerta {arousal system) .

Por tanto, un primer objeto de la presente invención es el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl para la preparación de un medicamento para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel de la corteza cerebral, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal. En una realización preferente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

El aumento de la actividad de los sistemas de alerta y vigilia {Arousal systems) , se puede utilizar para reducir la excesiva somnolencia diurna que se produce en la narcolepsia y en los desórdenes de sueño caracterizados por hipersomnio. La Narcolepsia se caracteriza por una reducción de la excitabilidad cortical (Oliviero y otros, J Neurol . Enero de 2005; 252 (1) : 56-61) .

Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, en la preparación de un medicamento para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras, y en el que dicho medicamento además aumente la actividad de los sistemas de alerta o vigilia ascendentes, por ejemplo, el sistema activador ascendente. Aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal se puede utilizar para permitir o para mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por la disfunción motora, como el ictus, la esclerosis múltiple o la lesión de la médula espinal . El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal puede estar acompañado por ejercicio o rehabilitación para potenciar la recuperación motora.

Es, por tanto, un objeto particular adicional de la invención, el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento para permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades de sistema nervioso central.

Preferentemente, dicho antagonista/ agonista inverso es Rimonabant .

Según una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso central es el ictus.

Según una realización preferente adicional, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple.

Como particularidad adicional, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la lesión de la médula espinal .

Al aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede permitir o mejorar la recuperación de la función motora en aquellas enfermedades caracterizadas por disfunción motora causada por afecciones del sistema nervioso periférico tales como las neuropatías de los nervios craneales (p.ej. facial) y espinales (p.ej. parálisis de Bell, síndrome de Guillain Barré, neuropatías motoras y sensorio-motoras) . El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal puede estar acompañado por ejercicio o rehabilitación para potenciar la recuperación motora.

Es, por lo tanto, un objeto particular adicional de la invención, el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además permita o mejore la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

En una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la neuropatía motora de los nervios craneales y espinales.

En una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la parálisis de Bell.

En una realización preferente dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es el síndrome de Guillain Barré .

La fatiga es una disminución de la capacidad de producir voluntariamente fuerza muscular máxima. La fatiga se produce en numerosas partes de la vía motora, incluyendo las neuronas motoras y la corteza motora. Al aumentar la actividad de las neuronas motoras se puede reducir la fatiga. Aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede utilizar para reducir la sensación de fatiga en las enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva como el ictus, la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica. Es por lo tanto un objeto particular adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además reduzca la sensación de la fatiga en esas enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el ictus . En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es la esclerosis múltiple .

En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el síndrome de fatiga crónica.

El aumento en la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal se puede utilizar para mejorar temporalmente la función motora en desórdenes de las neuronas motoras como la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la Esclerosis Lateral Primaria.

Es por tanto un objeto particular adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además mejore temporalmente la función motora en las enfermedades causadas por desordenes de las neuronas motoras. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente dicha enfermedad es la Esclerosis Lateral Amiotrófica. En una realización preferente dicha enfermedad es la esclerosis lateral primaria.

El aumento de la actividad del sistema activador ascendente puede ser utilizado para reducir la excesiva somnolencia diurna.

Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención es el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además reduzca la somnolencia diurna excesiva. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

En una realización particular dicha somnolencia excesiva diurna está asociada con hipersomnio.

El aumento en la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede utilizar para mejorar de síntomas en desórdenes de movimiento caracterizados por la bradiquinesia y la hipoquinesia (p.e. enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos) .

Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que además mejore la bradiquinesia y la hipoquinesia. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. Como una realización preferente, dicho medicamento mejora la mejore la bradiquinesia y la hipoquinesia en la enfermedad de Parkinson y en los Parkinsonismos. Al aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, se puede mejorar la función motora normal.

El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical, del tronco del encéfalo y a nivel espinal puede acompañarse de ejercicio para mejorar el entrenamiento de deportistas y para acelerar la recuperación de la función después de la lesión en el deporte. Es por lo tanto un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que mejore la función motora normal. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en la preparación de un medicamento que mejore el entrenamiento de deportistas y la recuperación rápida de la función tras una lesión en el deporte .

La presente invención también tiene como objeto el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal. En una realización preferente, dicho agonista es Rimonabant. Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método que además permita o mejore la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso central. En una realización preferente, dicho agonista es Rimonabant.

En una realización particular dicha enfermedad del sistema nervioso central es el ictus .

En una realización particular dicha enfermedad del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple.

En una realización particular dicha enfermedad del sistema nervioso central es la lesión de la médula espinal.

Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método que además permita o mejore la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico. En una realización preferente, dicho agonista es Rimonabant.

En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es neuropatía motora de los nervios craneales y espinales . En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la parálisis de Bell.

En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es síndrome de Guillain Barré .

Es un objeto particular adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl en un método que además reduzca la sensación de la fatiga en aquellas enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el ictus.

En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es la esclerosis múltiple.

En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el síndrome de fatiga crónica.

Es, por tanto, objeto especifico adicional de la invención el uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferiblemente Rimonabant, en un método que además comprende mejorar temporalmente la función motora en las enfermedades causadas por desórdenes de las neuronas motoras . En una realización preferente, dicha enfermedad es la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

En una realización preferente adicional dicha enfermedad es la esclerosis lateral primaria.

Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además la reducción de la somnolencia excesiva diurna. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente dicha la somnolencia excesiva diurna está asociada con narcolepsia.

En una realización preferente adicional dicha la somnolencia excesiva diurna está asociada con hipersomnio. Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia. En una realización preferente el método comprende la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia en la enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además la mejora de la función motora normal. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

Es un objeto particular adicional de la presente invención el uso de un antagonista/agonista inverso de los receptores de CBl en un método que comprende además mejorar el entrenamiento de deportistas y acelerar la recuperación de la función después de la lesión en el deporte. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant

Es un objeto especifico adicional de la invención un método para tratar o prevenir un trastorno médico aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que comprende la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es

Rimonabant .

Es un objeto específico adicional de la invención un método para tratar o prevenir un trastorno médico aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que comprende además un aumento en la actividad de los sistemas de alerta o vigilia ascendentes, por ejemplo, del sistema activador ascendente, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. Es un objeto específico adicional de la invención un método para tratar o prevenir una disfunción aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que comprende además permitir o mejorar la recuperación de la función motora en una enfermedad del sistema nervioso central, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant. En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso central es el ictus.

En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple.

En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso central es la lesión medular.

Es un objeto específico adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que implique permitir o mejorar la recuperación de la función motora en enfermedades del sistema nervioso periférico, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la neuropatía motora de los nervios craneales y espinales .

En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es la parálisis de Bell.

En una realización preferente, dicha enfermedad del sistema nervioso periférico es el síndrome de Guillain Barré .

Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una disfunción aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, que además reduzca la sensación de la fatiga en aquellas enfermedades caracterizadas por fatiga excesiva comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant . En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el ictus .

En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es la esclerosis múltiple . En una realización preferente dicha enfermedad caracterizada por fatiga excesiva es el síndrome de fatiga crónica.

Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal que comprenda además la mejora temporal de la función motora en las enfermedades causadas por desórdenes de las neuronas motoras, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los • receptores CBl . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

En una realización preferente, dicha enfermedad es la Esclerosis Lateral Amiotrófica.

En una realización preferente adicional dicha enfermedad es la esclerosis lateral primaria.

Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir un trastorno médico aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco cerebral y/o a nivel espinal que implique además la reducción de la somnolencia diurna excesiva, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

En una realización preferente, dicha somnolencia diurna excesiva está asociada con la narcolepsia.

En una realización preferente, dicha somnolencia diurna excesiva está asociada con hipersomnio.

Es un objeto adicional de la invención el método para tratar o prevenir un trastorno aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal que además comprenda la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia, y comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl . Preferentemente dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

En una realización preferente, el método comprende la mejora de la bradiquinesia e hipoquinesia en la

Enfermedad de Parkinson y Parkinsonismos .

Preferentemente, dicho antagonista/ agonista inverso es

Rimonabant .

Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco cerebral y/o a nivel espinal que comprende la mejora de la función motora normal, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

Es un objeto particular adicional de la invención el método para tratar o prevenir una condición aumentando la excitabilidad de las neuronas motoras a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal que implique una mejora del entrenamiento de los deportistas y de la velocidad de recuperación de la función tras una lesión, comprendiendo dicho método la administración de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores

CBl. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant .

La presente invención también se refiere al uso de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, en el método descrito anteriormente, comprendiendo dicho método la administración de dicho antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferentemente Rimonabant, en una forma de administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal , intranasal, transdérmica o rectal. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

La presente invención también se refiere al uso de una composición farmacéutica que incluye un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, en el método descrito anteriormente para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras en niveles corticales y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal, estando dicha composición en una forma seleccionada del grupo que incluye administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal. Preferentemente, dicho antagonista/agonista inverso es Rimonabant.

El antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferiblemente Rimonabant, puede estar presente en la composición farmacéutica en cualquier cantidad, preferiblemente en cantidades de entre 2mg a 50 mg por dosis .

La composición farmacéutica que comprende un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, preferiblemente Rimonabant, en una cantidad variable, y preferentemente en una cantidad de 2mg hasta unos 50mg, puede estar en forma unitaria para la administración, y puede comprender excipientes farmacéuticos convencionales . En dicha composición farmacéutica el ingrediente activo - antagonista/agonista inverso de CBl, preferentemente Riraonabant - puede estar mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales .

A menos que se indique expresamente de otra manera, las formas de administración de la composición farmacéutica de la invención son cualesquiera de aquellas indicadas en los párrafos precedentes .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención contienen una dosis efectiva de un antagonista y/o agonista inverso de los receptores CBl, de preferencia Rimonabant, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes arriba mencionados son elegidos de acuerdo con la forma farmacéutica de dosificación y el método de administración que se desee, a partir los excipientes comunes que son conocidos por personas expertas en la materia.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede administrarse en forma unitaria a animales y a seres humanos para aumentar la excitabilidad de las neuronas motoras de la corteza y/o el tronco del encéfalo y/o la columna vertebral y/o aumentar la actividad de los sistemas ascendentes de alerta o vigilia, por ejemplo, el sistema activador ascendente.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse en una forma unitaria mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para tratar y/o reducir los síntomas de aquellas enfermedades caracterizadas por disfunción motora causada por enfermedades del Sistema Nervioso Central, tales como ictus, esclerosis múltiple y lesiones de la médula espinal.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para tratar y/o reducir los síntomas de aquellas enfermedades caracterizadas por disfunción motora causada por enfermedades del sistema nervioso periférico como las neuropatías de los pares craneales y nervios espinales (por ejemplo, la parálisis de Bell, Síndrome de Guillain Barré, neuropatías motoras y sensitivo-motoras) .

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede administrarse en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por un exceso de fatiga, tales como el ictus, la esclerosis múltiple y el síndrome de fatiga crónica.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para el tratamiento sintomático de desordenes de las neuronas motoras como la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la Esclerosis Lateral Primaria. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para tratar la Narcolepsia y los desórdenes del sueño caracterizados por hipersomnio.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con los excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para mejora de síntomas en desórdenes de movimiento caracterizados por bradiquinesia e hipoquinesia (por ejemplo enfermedad de Parkinson y parkinsonismos) .

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo se puede administrar en forma unitaria, mezclado con los excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos para potenciar la función motora normal. El efecto de aumentar la excitabilidad de las neuronas a nivel cortical y/o del tronco del encéfalo y/o a nivel espinal puede acompañarse con ejercicio para mejorar el entrenamiento de deportistas y para acelerar la recuperación de la función después de una lesión.

Las formas unitarias apropiadas para la administración abarcan las distintas formas para la administración oral como tabletas, cápsulas de gelatina suaves o duras, polvos, granulos y soluciones o suspensiones orales, las formas para la administración sublingual, bucal, intratraqueal , intraocular o intranasal, o para la administración por inhalación, las formas para la administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas para la administración rectal y los implantes .

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra los valores umbral usando estimulación magnética y eléctrica transcraneal antes y después de la administración de 20 mg de Rimonabant . La administración de Rimonabant redujo de manera significante la media AMT _tms (línea base 39+4% vs 35.5+4%; P = 0.0008) mientras que el valor RMT no fue afectado (línea base 48±6% vs 46.5+6%P = 0.0775) .

La administración de Rimonabant redujo de manera significante la media de AMT _tes (línea base 19.6+6% vs 17.5+6%; P = 0.0164) .

La figura 2 muestra la cantidad de facilitación intracortical antes y después la administración de 20 mg de Rimonabant. La administración de Rimonabant redujo de manera significante la media de ICF (línea base 117+21% VS +150±40%;P = 0.0212) .

Ejemplos de la invención Los experimentos siguientes fueron realizados usando Rimonabant, pero se debe entender que de ninguna manera el alcance de la presente invención se deba limitar al ejemplo abajo propuesto. Por el contrario, lo que se prueba para Rimonabant se puede ampliar a otros antagonistas/agonistas inversos de los receptores CBl.

Rimonabant, un antagonista de los receptores CBl, penetra la barrera hematoencefálica y se conoce bien que, a las dosis normalmente usadas (20mg por día) , produce efectos psicológicos en seres humanos sanos con una amplia gama de síntomas.

El objetivo de los presentes experimentos fue utilizar estimulación magnética y eléctrica transcraneal para probar los efectos de una única dosis de 20 mg de

Rimonabant en la excitabilidad de la corteza motora y de las motoneuronas espinales .

Se realizó un examen neurofisiológico antes y 24 horas después de la administración de una única dosis de 20 mg de Rimonabant .

Utilizando estimulación magnética transcraneal (EMT) evaluamos los umbrales de respuesta electromiográfica en el primer músculo dorsal interóseo (FDI) en reposo y durante contracción voluntaria. Utilizando estimulación eléctrica transcraneal (EET) evaluamos el umbral de respuesta electromiográfica en el primer músculo dorsal interóseo durante contracción voluntaria. La estimulación eléctrica transcraneal tiende a activar los axones de las neuronas corticoespinales en la sustancia blanca mientras que la estimulación magnética activa las mismas fibras trans-sinápticamente (Di Lázzaro et al. 1998 a,c, 1999 a,b) . Por tanto, las respuesta evocadas eléctricamente no son tan sensibles a cambios en la excitabilidad cortical como las evocadas por estimulación magnética. Evaluamos también la facilitación intracortical de corta latencia (ICF) . ICF fue estudiada utilizando la técnica de Kujirai et al. (1993) .

Se aplicaron dos estímulos magnéticos con la misma bobina de estimulación, usando un módulo Bistim sobre la corteza motora y se estudió el efecto del primer estímulo (condicionante) sobre el segundo estímulo (test) . Se fijó el estímulo condicionante a una intensidad del 90 % del umbral en activación.

Se ajustó la intensidad del estímulo test para evocar un potencial motor evocado (MEP) en reposo en el FDI con una amplitud de, aproximadamente, 1 mV de pico a pico. Se alteró la programación en el tiempo del estímulo condicionante en relación al estímulo test. • Se investigaron posteriormente los intervalos interestímulo

(ISIs) de 10, 15 y 25 ms . Se aplicaron cinco estímulos en cada ISI.

Se promedió después la facilitación de las respuestas condicionadas a los tres diferentes ISIs estudiados para dar un valor medio magnificado. Se expresó la amplitud de los potenciales evocados motores condicionados como porcentajes de amplitud de los potenciales evocados motores de los tests. La ICF es una forma de facilitación de las vías corticoespinales que ocurre a nivel cortical .

Sujetos

Nueve voluntarios sanos (media de edad ± D. S. 32.1 + 5.8 años) participaron en todos los experimentos usando EMT

(estimulación transcraneal magnética, en inglés TMS) y seis participaron en los experimentos con estimulación eléctrica. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio fue desarrollado de acuerdo a la Declaración de Helsinki y aprobado por el Comité Ético Local.

La estimulación magnética fue desarrollada usando dos estimuladores magnéticos de alta potencia Magstim 200

(Magstim Co. , Whitland, UK) conectados al Módulo Bistim durante todas las medidas . Se colocó una bobina en forma de ocho con un diámetro externo de 9 cm sobre la corteza motora derecha, en una posición de la cabeza óptima para provocar una respuesta motora en el primer dorsal interóseo contralateral . La corriente inducida fluía en dirección posteroanterior . El umbral motor en reposo

(RMT) fue definido como el estímulo de mínima intensidad capaz de producir una respuesta motora evocada en reposo

(de unos 50 μV en el 50 % de los 10 intentos) . El umbral motor en activo (AMT) fue definido como el estímulo de mínima intensidad que produce una respuesta motora evocada (en torno a 200 μV en el 50 % de los 10 intentos) durante la contracción isométrica del músculo testado al 20 % aproximadamente del máximo. Se mantuvo un nivel constante de contracción voluntaria mediante un osciloscopio visualizador de electromiograma colocado delante del sujeto.

En seis sujetos también practicamos estimulación eléctrica de la corteza motora durante contracción voluntaria. Ésta fue desarrollada con un estimulador Digitimer D180A con una constante de tiempo de 50 μs . El cátodo fue colocado en el vértex y el ánodo a 7 cm lateralmente (estimulación anódica) . Evaluamos el umbral motor eléctrico en activo definido como el estímulo de mínima intensidad que produce una respuesta motora evocada de unos 200 μV en el 50 % de diez intentos durante la contracción voluntaria. Los efectos del Rimonabant sobre la atención fueron moderados y no interfirieron con la capacidad de los sujetos para cumplir por completo con los requerimientos del protocolo experimental. Tres de los sujetos experimentaron agitación y ansiedad (este efecto duró una media de 6 horas) y uno sufrió nauseas (durante 24h) . Se comparó el RMT, el AMT _tm s Y el AMT _te s antes y después de la toma de Rimonabant usando un t-test pareado aplicando la corrección de Bonferroni (0.05/3=0.017) . Se comparó el ICF antes y después del Rimonabant usando un t-test pareado.

La administración de Rimonabant redujo significativamente la media de AMT _t m _s (linea de base 39 + 4% vs 35.5 ± 4%; P=O.0008) mientras que el RMT no se vio afectado (linea de base 48 ± 6% vs 46.5 ± 6% P=O.0775) . La administración de Rimonabant redujo significativamente la media de AMT _tes (línea de base 19.6 ± 6% vs 17.5 ± 6%; P=O.0164) . La administración de Rimonabant incrementó significativamente la media de ICF (línea de base 117 ± 21% vs +150 ± 40%; P=O.0212) . Rimonabant redujo AMTtms y AMT _te s pero no presentó efectos sobre el umbral motor en reposo.

RMT y AMT _tms reflejan las propiedades de excitabilidad de las neuronas corticoespinales moduladas intrínsecamente y extrínsecamente (Hallett, 2000; Ziemannn et al, 1998) . A nivel cortical, AMT _tms refleja la actividad de una onda descendente: la onda Il (Di Lázzaro et al, 1998) . Pero también un cambio en la excitabilidad de la motoneurona espinal puede afectar el AMT _tms . Basándonos en estas consideraciones hemos demostrado que las ondas Il o motoneuronas de la médula espinal son facilitadas por el agonista de CBl Rimonabant.

La estimulación eléctrica transcraneal tiende a activar los axones de las neuronas corticoespinales en la sustancia blanca mientras que la estimulación magnética activa las mismas fibras transinápticamente (Di Lázzaro et al. 1998 a,c, 1999 a,b) . Por tanto las respuesta eléctricamente evocadas no son sensibles a cambios en la excitabilidad cortical como las evocadas por estimulación magnética.

Por tanto, un efecto similar al Rimonabant en las respuestas electromiográficas evocadas por estimulación magnética y eléctrica demuestra que el aumento en la excitabilidad tiene lugar - puede que no exclusivamente - a nivel de los circuitos de la médula espinal . El presente resultado proporciona la primera evidencia de que la excitabilidad de los circuitos motores espinales, comprobada mediante estimulación magnética y eléctrica transcraneal, puede ser incrementada mediante el bloqueo de los receptores CBl usando Rimonabant. No obstante, es difícil excluir un papel cortical en la presencia de cambios en la excitabilidad de los circuitos motores a nivel espinal usando solo estudios de umbrales mediante estimulación transcraneal.

Otra, observación importante es que Rimonabant aumenta la facilitación intracortical . ICF ocurre a nivel cortical por lo que podemos concluir que los resultados presentes proporcionan la primera evidencia de que la excitabilidad de las motoneuronas corticales puede ser incrementada en humanos mediante el bloqueo de CBl uti1izando Rimonabant .