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Title:
USE OF AQUEOUS SOLUTIONS CONTAINING PEROXOBISULPHATE IONS FOR THE TREATMENT OF MALIGNANT CELLS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1993/014774
Kind Code:
A1
Abstract:
Aqueous solutions containing peroxobisulphate ions are used to prepare medicaments for treating malignant cells in the human and animal body. Also disclosed are a process and device for preparing these therapeutical agents, which may be obtained for example by actinic irradiation of aqueous solutions that contain anions of sulphur oxo-acids, in particular sulphate ions and/or peroxobisulphate ions, the pH value being between 2 and 7.

Inventors:
RENSCHLER ALOYS (DE)
SCHUSTER DIETER (DE)
Application Number:
PCT/EP1992/002244
Publication Date:
August 05, 1993
Filing Date:
September 29, 1992
Export Citation:
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Assignee:
RENSCHLER ALOYS (DE)
International Classes:
A61K33/40; A61K41/00; A61M36/14; A61P35/00; (IPC1-7): A61K33/40
Foreign References:
DE3528379A11987-02-12
FR2316923A11977-02-04
Other References:
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 96, 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 173681h, VANNIKOV L.L. 'ANTIHYPOXIC EFFECT OF PSN' Seite 2 ;Spalte 1 ;
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 67, 1967, Columbus, Ohio, US; abstract no. 8451b, A.M. LOKSHINA ET AL. 'THE RADIOSENSITIZING ACTION OF SODIUM PERSULFATE' Seite 787 ;Spalte 2 ;
Derwent Publications Ltd., London, GB; AN 86026462(04)
Attorney, Agent or Firm:
Jönsson, Hans-peter (Köln 1, DE)
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Claims:
P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verwendung von wäßrigen Lösungen enthaltend Peroxodisulfat¬ ionen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung maligner Zellen des menschlichen oder tierischen Körpers.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die Lösungen 10~5 bis 10"11 g/1, insbesondere 10~7 bis lO'Hg/l Per¬ oxodisulfationen enthalten.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungen durch aktinische Bestrahlung von wäßrigen Lö¬ sungen mit einem pHWert von 2 bis 7, die Anionen von Sauerstoff säuren des Schwefels enthalten, erhalten werden.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die wäßrigen Lösungen vor der Bestrahlung 10~2 bis 10~4 g/1 Sulfationen enthalten.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Lösungen Stabilisatoren, insbesondere Etha nol und/oder Wasserstoffperoxid in einer Menge von bis zu 15 Gew.% Ethanol und bis zu 1,5 Gew.% Ethanol und 1,5 Gew.% Wasser¬ stoffperoxid, bezogen auf die Lösung, enthalten.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß der pHWert auf einen Bereich von 4 bis 5 ein¬ gestellt ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß mehrere, insbesondere wenigstens 5 Bestrah¬ lungsbehälter (7, 8, 9, 10 und 11) vorgesehen sind, daß dem er¬ sten Bestrahlungsbehälter (7) eine bestimmte Menge an Anionen von Sauerstoffsäuren des Schwefels zugegeben wird und daß zur Durchführung des Verdünnungsprozesses jedem der Bestrahlungs¬ behälter (7, 8, 9, 10 und 11) hochreines Wasser zugeführt wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Bestrahlung und Verdünnung bei Unterdruck durchgeführt wird und/oder dem ersten Bestrahlungsbehälter (7) zusätzlich ein Inertgas zur Erzeugung von Turbulenzen zugeführt wird und/oder daß die die Behälter (7, 8, 9, 10 und 11) durch¬ strömende Flüssigkeit auf einer Temperatur im Bereich der Zimmer¬ temperatur oder 30 bis 50 °C, insbesondere 40 °C, gehalten wird.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß mehrere, insbesondere wenigstens fünf, zylin¬ drische Behälter (7, 8, 9, 10 und 11) mit axial darin angeordne¬ ten Bestrahlungsröhren (13, 14, 15, 16 und 17) vorgesehen sind.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, gekennzeichnet durch Einrichtungen (1, 2, 3 und 4) zur Herstellung und Bereit¬ haltung von hochreinem Wasser.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß an dem in Strömungsrichtung ersten Behälter (7) über ein Ventil (21) ein Vorratsbehälter (19) mit einer Lö¬ sung, enthaltend Anionen von Sauerstoffsäuren des Schwefels, angeschlossen ist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß an den ersten Behälter (7) eine der Zuführung von Luft dienende Leitung mit einem Filter (41) angeschlossen ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß an dem in Strömungsrichtung letzten Behälter (11) eine Leitung (22) angeschlossen ist, die den letzten Be¬ hälter (11) mit mehreren, insbesondere drei Vorratsbehältern (23, 24, 25) verbindet. Ah _.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 13, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß in der Leitung (22) Sensoren und/oder Meßge¬ räte (36, 37, 38) zur Überwachung der Eigenschaften der den Be¬ hälter (11) verlassenden Lösung angeordnet sind.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 14, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Vorratsbehälter (23, 24, 25) über Magnet¬ ventile (26, 27, 28) an die Leitung (22) angeschlossen sind.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 15, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß an die Vorratsbehälter (23, 24, 25) eine Va¬ kuumpumpe (34) angeschlossen ist.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß eine zentrale Kontroll und Steuereinheit (5) vorgesehen ist, die über Signalleitungen mit Meßgeräten (6, 35, 36, 37, 38) und Füllstandssensoren (4, 31, 32, 33) verbunden ist.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die dem Ablauf des Bestrahlungs und Verdün¬ nungsprozesses dienenden Geräte (Mittel 1 bis 4 zur Herstellung des Ausgangsproduktes, Förderpumpe 18, Ventile 21, 26, 27, 28, 39, Vakuumpumpe 34) über Steuerleitungen mit der zentralen Kon¬ troll und Steuereinheit (5) verbunden sind.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 18, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß zwei Bestrahlungs und Verdünnungsanlagen hin tereinandergesehaltet sind.
20. Behandlung maligner Zellen des menschlichen oder tierischen Körpers mit wäßrigen Lösungen enthaltend Peroxodisulfationen.
Description:
Verwendung von waessrigen Loesungen enthaltend Peroxodisulfationen zur Behandlung maligner Zellen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von wäßrigen Lösungen enthaltend Peroxodisulfationen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung maligner Zellen des menschlichen und tierischen Körpers. Beschrieben wird weiterhin ein Verfahren zur Herstel¬ lung des Mittels, eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfah¬ rens.

Bereits 1959 hat 0. Warburg in "Partielle Anaerobiose der Krebs¬ zellen und Wirkung der Röntgenstrahlen auf Krebszellen" ("Die Naturwissenschaften", Heft 2, 1959, Seiten 25 ff) festgestellt, daß Wasserstoffperoxid eine spezifische Schädigung von Krebs¬ zellen hervorrufen kann. Wasserstoffperoxid wirkt in hohen Kon¬ zentrationen als Zellgift. In geringen Konzentrationen, in denen es unter anderem als Zwischenprodukt der Atmungskette der Zellen vorkommt, wird es durch das in gesunden Zellen enthaltene Enzym Katalase abgebaut. Das Enzym Katalase ist jedoch in Krebszellen nur in deutlich verminderter Konzentration vorhanden. Demnach beruht die therapeutische Wirkung von Röntgenstrahlen darauf, daß Wasserstoffperoxid gebildet wird, das in gesunden Zellen durch Katalase abgebaut wird, während es auf Krebszellen die gewünschte schädigende Wirkung hat. Neben dieser Wirkung treten jedoch bei dieser Therapie Nebenwirkungen auf, die auf den be-

9 er¬

kannten Wechselwirkungsprozessen ionisierender Strahlung it organischem Gewebe beruhen und den -Patienten stark belasten. Die unmittelbare Zufuhr von Wasserstoffperoxid über .die Blutbahn zu den zu behandelnden Zellen ist nicht möglich, da die Katalase des Blutserums das Zellgift Wasserstoffperoxid abbaut, bevor es die zu therapierenden Zellen erreicht.

Aus der DE 35 28 379 AI sind Mittel zur Behandlung wäßriσer Systeme sowie zur Regenerierung von Körperzellen, insbesondere Hautzellen, bekannt, bei denen es sich um ein wäßriges Medium mit einem Gehalt an Peroxodisulfationen handelt. Die Mittel wer¬ den u.a. zur Regenerierung eingesetzt, d.h. zur Wiederherstel¬ lung von Körperzellen, insbesondere Hautzellen. Es wird die topische Anwendung bei Psoriasis und diabetischer Gangrene be¬ schrieben.

Die DE 36 27 759 AI offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zum Inaktivieren bakterieller Endotoxine, die als Wirkstoff eine nicht toxische, wasserlösliche, pharmazeutisch akzeptable Per- oxodiphosphat-Verbindung enthalten.

Aus DERWENT-Abstract 86-02462/04 = PT 80 707 A ist bekannt, daß Derivate der Peroxodiphosphonsäure bei oraler oder systemischer Administration die Entwicklung von Tumorzellen inhibieren. Die Verbindung wird zu einer Salzlösung in einem Phosphatpuffer bei pH 7 bis 7,4 gegeben oder in Form von beschichteten Tabletten, die nicht im Bereich des Magens, sondern durch Einfluß der Intestinalflüssigkeit desintegrieren.

Demgegenüber besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung und der Verwendung eines spezifisch wirkenden Mittels zur Behandlung maligner Zellen. Die vorgenannten Aufgaben werden mit den Merkmalen der unabhängigen Patentansprü¬ che gelöst.

Eine erste Ausführungsform der Erfindung besteht somit in der Verwendung von wäßrigen Lösungen enthaltend Peroxodisulfationen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung. aligner Zellen des menschlichen oder tierischen Körpers.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht somit in der Herstellung der genannten Lösungen, die beispiels¬ weise durch aktinische Bestrahlung von wäßrigen Lösungen, die Anionen von Sauerstoffsäuren des Schwefels, insbesondere Sul¬ fationen und/oder Peroxodisulf tionen, enthalten, mit einem pH- Wert von 2 bis 7 erhältlich sind.

Die Konzentration an Peroxodisulfationen in den erfindungsgemäß einzusetzenden wäßrigen Lösungen ist in der Regel äußerst ge¬ ring, da die Peroxodisulfationen bei hoher Konzentration toxisch wirken. Demgemäß ist es in einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bevorzugt, daß die Lösungen 10"5 bis 10 -1 - * - g/1, insbesondere 10~ 7 bis 10" 11 g/1 Peroxodisulfationen enthalten. Die Konzentration an Peroxodisulfationen sollte 10~ 4 g/1 nicht überschreiten.

Mit Mitteln dieser Art kann erreicht werden, daß die Zellen des zu behandelnden Zellgewebes über die Blutbahn erreicht werden, bevor sie durch körpereigene Enzyme wie Katalase zersetzt wer¬ den. Der gewünschte Abbau der Mittel findet erst nach Anreiche¬ rung in den Zellen statt, so daß Wasserstoffperoxid intrazellu¬ lär erzeugt wird und dort die gewünschte Wirkung hervorruft. An die Mittel zu stellende Voraussetzungen sind deshalb, daß sie von der Katalase nicht oder nur in geringem Maße angegriffen werden und sich ausreichend langsam in der gewünschten Weise abbauen, so daß die intrazelluläre Entstehung des Wasserstoff¬ peroxids hier sichergestellt ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Mittel erhältlich durch Bestrahlung mit Licht einer Wel¬ lenlänge von 190 bis 700 nm, insbesondere UV-Licht. Die Bestrah-

lungsdauer und -Intensität kann beispielsweise eingestellt wer¬ den mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung durch Verdünnung und Bestrahlung.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird davon ausgegangen, daß die verdünnten wäßrigen Lösungen vor der Bestrahlung Anionen von Sauerstoffsäuren des Schwefels in einer Menge von 10~ 2 bis 10~ 4 g/1 enthalten. Da auch nach Abschluß der Bestrahlung von Sulfationen enthaltenden Lösungen noch eine gewisse Menge an Sulfationen erhalten bleibt, ist es bevorzugt, daß das Mittel zur Behandlung maligner Zellen nach der Bestrahlung Sulfationen in einer praktisch nicht nach¬ weisbaren Menge, d.h. höchstens etwa 10"^ g/1, enthält.

Durch die oben erwähnte aktinische Bestrahlung werden eine Fülle von Reaktionsprodukten aus den Anionen von Sauerstoffsäuren des Schwefels gebildet. Unter anderem konnten Peroxodisulfationen nachgewiesen werden.

Die einzusetzenden Lösungen sind relativ instabil, so daß diese möglichst umgehend dem Patienten verabreicht werden sollten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es jedoch bevorzugt, den Mitteln Stabilisatoren für Peroxidverbindungen zuzusetzen. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Ethanol als Stabilisator, ins¬ besondere in einer Menge von 15 Gew.-%, bezogen auf die wäßrige Lösung. Darüberhinaus hat sich auch Wasserstoffperoxid als Stabilisator für die einzusetzenden Mittel erwiesen. Bedingt durch die Toxizität ist es jedoch hier erforderlich, geringe Mengen, beispielsweise weniger als 1,5 Gew.%, bezogen auf die wäßrige Lösung einzusetzen.

Zur oralen Applikation ist es besonders bevorzugt, den pH-Wert des erfindungsgemäßen Mittels im Bereich kleiner 7, insbesondere 4 bis 5, einzustellen. Daneben ist aber in gleicher Weise auch die sublinguale oder parenterale, nämlich intratumorale, intra¬ muskuläre oder intravenöse Applikation möglich.

In die Blutbahn eingebrachten wäßrigen Lösungen dieser Mittel in geeigneter Konzentration können zunächst vom Blut ohne nennens¬ werten Abbau transportiert werden. Sie treten nach und nach in das Innere sowohl gesunder als auch kranker Zellen ein. In ge¬ sunden Zellen werden durch hydrolytische Zersetzung entstehende Wasserstoffperoxid-Moleküle durch das in ausreichender Menge vorhandene Enzym Katalase sofort ohne Schädigung der Zellen ab¬ gebaut. In den malignen Zellen mit vermindertem Gehalt dieses Enzyms kann eine Anreicherung der Lösung stattfinden, die schließlich zur Vernichtung der malignen Zellen führt oder we¬ nigstens deren Teilung verzögert oder vollständig verhindert.

Die Herstellung medizinisch verwendbarer Lösungen erfolgt vor¬ zugsweise mit einer nachfolgend beschriebenen Vorrichtung, wobei verdünnte Lösungen, die Anionen von Sauerstoffsäuren des Schwe¬ fels, insbesondere Schwefelsäurelösung, in destilliertem Wasser ein System von Röhren durchströmen und dabei kontinuierlich ver¬ dünnt und aktinisch, beispielsweise mit UV-Licht, bestrahlt wer¬ den.

Einzelheiten diese Art der Herstellung der Mittel sollen anhand der Figur erläutert werden.

Mit 1 ist ein Block dargestellt, in welchem die Herstellung des hochreinen Wassers stattfindet, von dem die Erfindung ausgeht. Zweckmäßig erfolgt die Herstellung des hochreinen Wassers, indem die folgenden Verfahrensschritte nacheinander ausgeführt werden: Demineralisierung, Destillation, UV-Bestrahlung des Dampfes wäh¬ rend der Destillation. Diese Bestrahlung hat den Zweck, das Was¬ ser völlig keimfrei zu machen.

Das hochreine Wasser wird über einen Filter 2 einem Vorratsgefäß 3 zugeführt. Dieses Vorratsgefäß 3 ist mit einem Füllstandsεen- sor 4 ausgerüstet, diessen Signale einem Kontroll- und Steuerge¬ rät 5 zugeführt werden. In Abhängigkeit vom Füllstand erfolgt die Herstellung des hochreinen Wassers. Dazu ist der Block 1

(.

über eine Steuerleitung mit der Kontroll- und Steuereinrichtung 5 verbunden.

Der Leitwert des hochreinen Wassers wird durch Messungen kon¬ trolliert. Dazu ist in die vom Block 1 zum Vorratsgefäß 3 führende Leitung ein Leitwertmeßgerät 6 eingeschaltet. Auch dieses liefert seine Signale an die zentrale Kontroll- und. Steuereinheit 5. Das hochreine Wasser soll einen extrem kleinen Leitwert (gemessen in Siemens, S) haben, und zwar im μS-Bereich.

Die eigentliche Herstellung des Mittels findet in den Behältern 7 bis 11 statt. In diesen Behältern befindet sich jeweils eine Bestrahlungsröhre 13 bis 17, von denen Licht im IR- bis UV-Bereich abgestrahlt wird, beispielsweise einen UV-Wasserklärer (UV-Sterilizer) der Fa. Wiegandt (Krefeld) 30 W, 220/230 V, etwa 50 Hz, Länge ca. 1 m.

Der von den Behältern 7 bis 11 und den darin axial angeordneten Bestrahlungsröhren 13 bis 17 gebildete Raum mit kreisringförmi¬ gem Querschnitt wird von der verdünnten wäßrigen Löung durch¬ strömt. Die Dimensionen sind etwa so gewählt, daß sich etwa 6 ml Wasser pro 1 cm Länge in den Behältern 7 bis 11 befinden.

Die Art und Weise der Spannungsversorgung der Röhren 13 bis 17 ist im einzelnen nicht dargestellt. Zweckmäßig wird sie eben¬ falls von der Kontroll- und Steuereinheit geschaltet.

Um eine Strömung und Verdünnung zu erzielen, wird jedem der Be¬ hälter 7 bis 11 hochreines Wasser aus dem Vorratsbehälter 3 über die Pumpe 18 - vorzugsweise einer Schlauchpumpe - zugeführt. Die Strömungsgeschwindigkeit der zu bestrahlenden Flüssigkeit in den Behältern 7 bis 11 soll relativ klein sein. Das wird dadurch erreicht, daß in den einzelnen Zuleitungen zu den Behältern 7 bis 11 eine Strömung eingestellt wird, die bei 100 ml/h liegt. Die Geschwindigkeit hängt allgemein von der Art, der Za " hl und der Größe der Röhren ab. Wesentlich ist, daß die Lösung ihre oxidierende Eigenschaft erhält.

Dem in Strömungsrichtung ersten Behälter 7 wird zusätzlich eine bestimmte Menge beispielsweise an Sulfationen in wäßriger Lösung aus dem Vorratsbehälter 19 zugeführt. Die Zufuhr erfolgt dis¬ kontinuierlich und wird vom Ventil 21 gesteuert. Die Betätigung ' dieses Ventils erfolgt wieder mit Hilfe der Kontroll- und Steuereinheit 5.

Nach der Zugabe der bestimmten Menge der Sulfationen beginnt der der Herstellung des Mittels dienende Bestrahlungs- und Verdünnungsprozeß.

Die in den Behälter 7 gelangte Lösung wird mit dem darin ein¬ strömenden hochreinen Wasser verdünnt. Nach dem Durchströmen des ersten Behälters 7 tritt die Lösung in den zweiten Behälter 8 ein. Dort werden Bestrahlung und Verdünnung fortgesetzt, indem weiteres hochreines Wasser zugeführt wird. Dieser Vorgang setzt sich in den weiteren Behältern 9 bis 11 fort. Aus dem letzten Behälter 11 tritt die Lösung aus und wird über die Leitung 22 den Vorratsbehältern 23, 24, 25 in der noch " zu beschreibenden Weise zugeführt.

Die Vorratsbehälter 23, 24, 25 sind über die Ventile 26, 27, 28 an die Leitung 22 angeschlossen. Diese Ventile sind zweckmäßig als Elektromagnetventile ausgebildet, so daß sie mit Hilfe der Kontroll- und Steuereinheit 5 betätigbar sind.

Weiterhin sind die Vorratsbehälter 23, 24, 25 mit Füllstandε- sensoren 31, 32, 33 ausgerüstet, welche in im einzelnen nicht dargestellter Weise ebenfalls mit der Kontroll- und Steuerein¬ heit 5 verbunden sind. Schließlich ist an die Behälter 23, 24, 25 die Vakuumpumpe 34 angeschlossen, mit der ein Unterdruck von etwa 200 bis 300 mbar erzeugt wird. Zur Überwachung dieses Druckes ist das Meßgerät 35 vorgesehen, dessen Signale ebenfalls der Kontroll- und Steuereinheit 5 zugeführt werden.

In der Leitung 22 befinden sich Sensoren bzw. Meßgeräte, mit

denen die Temperatur (36) der pH-Wert (37) und der Leitwert (38 ' ) überwacht werden können. Die von den Sensoren 36, 37, 38 ge¬ lieferten Signale werden wieder der Kontroll- und Steuereinheit 5 zugeführt.

Nach der Zufuhr der bestimmten Menge an Sulfationen aus dem Vor¬ ratsbehälter 19 in den ersten Bestrahlungsbehälter 7 beginnt der Bestrahlungs- und Verdünnungsprozeß. Wird eine H2Sθ4~Lösung ver¬ wendet, dann ist es zweckmäßig, wenn diese mit einer Konzentra¬ tion von 10~2 g/1 vorliegt.

In der unmittelbar nach dem Beginn des Herstellungsprozesses aus dem Behälter 11 austretenden Lösung ist die dem Behälter 7 zu¬ gegebene Substanz (H2SO4) noch nicht vorhanden. Es wird deshalb solange gewartet, bis anhand der Meßgeräte 36 bis 38 erkennbar ist, daß die aus dem Behälter 11 austretende Flüssigkeit Sulfat¬ ionen enthält. Bis zu diesem Zeitpunkt sind die Ventile 27 und 28 geschlossen und das Ventil 26 geöffnet. Die durch dieses Ventil 26 austretende Flüssigkeit wird verworfen.

Das Ventil 26 wird erst geschlossen wen die Sulfationenkonzen¬ tration in der aus dem letzten Bestrahlungsgefäß 11 austretenden Flüssigkeit etwa 10~ 5 bis 10"^ g/1 beträgt. Durch Öffnen des Ventils 27 wird erreicht, daß diese Lösung in den Vorratsbehäl¬ ter 24 strömt. Die Konzentration an Sulfationen wird danach ständig abnehmen. Zweckmäßig ist es, die Ventile 26, 27, 28 so zu steuern, daß in die Vorratsbehälter 23, 24, 25 Lösungen mit unterschiedlichen Konzentrationen gelangen, so daß z.B. im Behälter 23 eine Sulfationenkonzentration von etwa 10 ~ 5 g/1, im Vorratsbehälter 24 eine Konzentration von etwa 1Q ~ ~ g/1 und im Vorratsbehälter 25 eine Konzentration von 10 -7 g/1 vorliegt, während die Konzentration an Peroxodisulfationen in gleicher Weise zunimmt. Die im Vorratsbehälter 24 eingeströmte Lösung kann ebenfalls als Ausgangslösung verwendet werden, indem sie dem ersten Behälter 7 (anstelle der im Vorratsbehälter 19 be¬ findlichen Flüssigkeit) zugeführt wird. Der notwendige Ver-

dünnungsgrad ist dann schneller erreichbar. Im Vorratsbehälter 25 wird das eigentliche Mittel gesammelt. Die behandelte ' Lösung strömt darin ein, solange sie eine Konzentration an Peroxodi¬ sulfationen von etwa 10~5 bis 10 -11 g/1 hat.

Der eigentliche Durchlaufprozeß dauert ca. 15 Stunden. Ca. 4,2 1 des erfindungsgemäßen Mittels liegen danach vor.

Die beschriebene Vorrichtung erlaubt eine diskontinuierliche Betriebsweise. Um eine kontinuierliche Herstellung des erfin¬ dungsgemäßen Mittels zu ermöglichen, ist es zweckmäßig, eine weitere Vorrichtung der beschriebenen Art einzusetzen und diese an den ersten Bestrahlungsbehälter 7 anzuschließen. In der Figur ist eine derartige weitere Vorrichtung lediglich als Block 39 dargestellt, die über das Ventil 40 an den Vorratsbehälter 7 an¬ schließbar ist. Hat die Ausgangssubstanz der ersten Anlage 39 eine geeignete Konzentration (z.B. 10--*- * g/1) / dann erfolgt über das Ventil 40 die Verbindung mit der Zulieferanl.age 39. Über nicht dargestellte Leitungen wird die Ausgangssubstanz der Zu¬ lieferanlage 39, solange die Konzentration von 10~6 g/1 noch nicht erreicht ist, im Behälter 23 gesammelt. Bei einer Konzen¬ tration der aus dem Behälter 11 ausströmenden Lösung von etwa 10~- g/1 muß der erste Bestrahlungsbehälter der Zulieferanlage 39 mit Ausgangslösung aus dem Behälter 19 versorgt werden. Die beiden Anlagen werden dann so lange voneinander getrennt bis die die Zulieferanlage verlassende Lösung die für die Zuschaltung erforderliche Konzentration hat. Der Behälter 24 kann bei dieser Betriebsweise entfallen. In den Behälter 25 strömt wieder das erfindungsgemäße Mittel.

Ein weiterer Vorteil des Einsatzes einer Zulieferanlage 39 be¬ steht darin, daß der Bestrahlungs- und Verdünnungsprozeß stets von einer neuen (nicht bereits behandelten) Substanz ausgeht.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel sind die phy¬ sikalischen Bedingungen, unter denen der Verdünnungs- und Be-

AO

strahlungsprozeß abläuft, von besonderer Bedeutung. Die Tempera¬ tur soll möglichst niedrig, beispielsweise beim Raumtemperatur, oder in der Größenordnung von 40 °C liegen. Diese Temperatur wird mit Hilfe des Meßgerätes 36 überwacht. Steigt die Tempera¬ tur wegen der von den Bestrahlungsröhren 13 bis 17 erzeugten Wärme, müssen nicht dargestellte Kühleinrichtungen, z.B. ein Ventilator, eingeschaltet werden.

Von der Vakuumpumpe 34 wird ein Unterdruck erzeugt, der einige hundert Millibar beträgt. Dieser Unterdruck bewirkt zum einen die erwünschte Förderung der Lösung entlang der Vorrichtung. Weiterhin gibt die Lösung gelöste Gase (CO * 2/ O2) oder -der¬ gleichen ab. Schließlich kann aufgrund der Wirkung der Vakuum¬ pumpe 34 dem ersten Bestrahlungsbehälter 7 Gas zugeführt werden, welches in sämtlichen Behältern eine Turbulenz erzeugt. Zweck¬ mäßig wird reine Luft zugeführt. Der Reinigung der zugeführten Luft dient der Filter 41.

Die pH-Werte der Mittel liegen bei Verwendung von verdünnter Schwefelsäure als Ausgangssubstanz je nach Konzentration, an Sulfationen bei etwa 4,5 bis 6,5. Der Leitwert liegt zwischen 100 und 400 μS.

Mit Hilfe der Kontroll- und Steuereinheit 5 ist es möglich, den Ablauf des Herstellungsprozesses zu automatisieren. Die Me߬ geräte 6, 35, 36, 37, 38 sind über Signalleitungen mit der Ein¬ heit 5 verbunden. Die gelieferten Signale werden aufbereitet und dienen der Steuerung der dem Ablauf des Herstellungsprozesses dienenden Geräte und Bauteile (Mittel 1 bis 4 zur Herstellung des Ausgangsproduktes, Förderpumpe 18, Ventile 21, 26, 27, 28, 39, Vakuumpumpe 34), welche ihrerseits über Steuerleitungen mit der Einheit 5 verbunden sind. Ist der dargestellten Anlage eine Zulieferanlage 39 vorgelagert, dann muß auch die Konzentration des Ausgangsproduktes dieser Zulieferanlage überwacht und das Ventil 40 von der Einheit 5 gesteuert werden.

M

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Behandlung von malignen Zellen des menschlichen und tieri¬ schen Körpers mit wäßrigen Lösungen, enthaltend, Peroxodisulfat¬ ionen

A I

Beispiele

Beispiel 1

Bei dem Patienten A, der seit 1988 wegen eines -rezidivierenden malignen Blasentumors behandelt wurde, kam es trotz wiederholter Elektröresektionen immer wieder zu einem Tumor-Rezidiv. Der be¬ handelnde Urologe erwog wegen Perforationsgefahr und/oder der Gefahr der Tumor-Metastasierung eine totale Blasenresektion. Mitte Mai 1988 erfolgte erstmalig die Behandlung mit einer ver¬ dünnten wäßrigen Lösung, die entsprechend der vorliegenden Er¬ findung hergestellt wurde und 1Q ~ - g/1 Peroxodisulfationen ent¬ hielt. Der Patient nahm täglich 3x1 Teelöffel ein. Bei einer 8 Wochen später durchgeführten Cystoskopie-Kontrolle stellte sich die Blasenschleimhaut völlig unauffällig dar. Seit dieser Zeit wurden regelmäßig alle 3-4 Monate Spiegelkontrollen durchge¬ führt. Ein Tumor-Rezidiv konnte nicht mehr nachgewiesen werden. Es handelte sich um ein rezidivierendes papilläres uroepi- theliäres Carcinom.

Beispiel 2

Bei einer Patientin B ergab eine Untersuchung den hochgradigen Verdacht auf ein ductales Carcinom in der linken Brust. Eine Stanzpunktion des verdächtigen Knotens bestätigte die Diagnose. Die empfohlene Mammaa putation wurde von der Patientin abge¬ lehnt. Die regelmäßige Einnahme von täglich 3x1 Teelöffel einer verdünnten wäßrigen Lösung, die entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde und 1.0"^ g/1 Peroxodisulfationen enthielt, führte zu einer langsamen Rückbildung des Knotens. Halbjährlich durchgeführte mammographische Kontrollen bestä¬ tigten den palpatorischen Befund. Die letzte radiologische Kontrolle nach zweijähriger Behandlungsdauer ergab folgende Beurteilung: Histologisch gesichertes intraductales Carcinom der linken mamma unter alternativer Therapie. Im Vergleich zur Vor¬ untersuchung kein Hinweis auf malignom-typische Strukturen der linken mamma.

Beispiel 3

Bei dem Patienten C wurde ein hepatozelluläres Carcinom mit aus¬ gedehnter Lungenmetastasierung festegestellt. Nach Durchführung- der Therapie analog den Beispielen 1 und 2 ergab eine durchge¬ führte Thorax-Übersichtsaufnahme eine- deutliche Rückbildung der Lungenrundherde, die allenfalls ' noch angedeutet zur Darstellung kamen. Beurteilung: Remission bei bekannter Lungenmetastasier¬ ung.

Beispiel 4

Bei der Patientin D wurde im Januar 1989 ein Mammacarcinom im äußeren oberen Quadranten der linken mamma festgestellt; Eine nach einem Monat durchgeführte Kontrollaufnahme ergab eine Größenzunahme des Tumors. Hierauf erfolgt eine Therapie mit täglich 3x1 Teelöffel einer verdünnten wäßrigen Lösung, die ent¬ sprechend der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde und 10~8 g/1 Peroxodisulfationen enthielt. Regelmäßig durchgeführte Kontrollmammographien in 4-5-monatigen Abständen ergaben eine langsame Rückbildung des Tumors. Nach 9 Monaten war der Herd¬ schatten eindeutig auf nahezu die Hälfte zurückgegangen. Die Kontroll-Mammographie vom Oktober 1991 zeigte nur noch eine geringgradige GewebsVerdichtung, die nur als Narbengewebe im¬ poniert.