La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I), et plus particulièrement en tant qu'activateur des récepteurs de type PPARs.

De manière tout à fait surprenante et inattendue, la Demanderesse a trouvé que certains composés décrits dans les demandes de brevet EP 220 118, US 5 023 363, FR 2 600 064 comme composés ayant une action antiproliferative ont une activité marquée vis à vis de la transactivation des récepteurs de type PPARs.

Cette découverte est à la base de la présente invention.

La présente invention a donc trait à une utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé, et plus particulièrement en tant qu'activateurs des récepteurs de type PPARs, pour la fabrication d'une composition destinée à traiter des désordres cutanés tels que la rosacée, le vieillissement intrinsèque (ou chronologique), des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, des troubles de la

cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticostéroïdes ou des ulcères ; des troubles du système immunitaire ; des affections du système cardiovasculaire, et/ou des troubles du métabolisme des lipides.

La présente invention concerne également un procédé de traitement cosmétique pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés caractérisé en ce qu'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I), et plus particulièrement en tant qu'activateur des récepteurs de type PPARs.

Ces composés présentent une formule générale (I) : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical-OR3 R3 ayant les significations données ci-après, X représente un radical C=O, ou un radical C=N-OH, R, et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical-OR4, un radical-S (O) nR4, un radical-OCOR4, ou un radical-NHCOR4, n, R4 ayant les significations données ci-après, R, et R2 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre, un radical sulfone, ou un radical sulfoxyde, de préférence le cycle est saturé,

étant entendu que lorsque X représente un radical C=O, alors R1 et R2 ne forment pas avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 chaînons substitué par des groupes méthyles, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle, n représente 0, 1 ou 2, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical phényle, ainsi que leurs sels, et leurs analogues chiraux. Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une amine organique.

Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et hexyle.

Parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyl, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle.

Parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle.

Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone et de préférence ayant de 2 à 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux

2, 3-dihydroxypropyle, 2, 3, 4-trihydroxybutyle, 2, 3, 4, 5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaerythritol.

Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants : Composé 1 : acide 6- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethylnaphthalene-2- carbonyl)-naphthalene-2-carboxylique Composé 2 : acide 6-(2, 2-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalene-2- carboxylique Composé 3 : acide 6- (4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalene-2-carboxylique Composé 4 : acide 6- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-naphthalene- 2-carboxylique Composé 5 : acide 6- (4, 4-Dimethyl-chroman-6-carbonyl)-naphthalene-2- carboxylique Composé 6 : acide 6- [Hydroxyimino- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro- naphthalen-2-yl)-methyl]-naphthalene-2-carboxylique Selon la présente invention le composé de formule (I) plus particulièrement utilisé est le composé 3 : I'acide 6- (4-tert-Butyl-benzoyl)-naphthalene-2-carboxylique.

Les composés de formule (I) peuvent être notamment obtenus par les procédés de préparation décrits dans les demandes de brevets EP 220 118, US 5 023 363 et FR 2 600 064.

Les composés de l'invention présentent des propriétés d'activation des récepteurs de type PPARs. Les récepteurs de type PPARs sont des récepteurs qui appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires stéroïdiens.

Par activateur des récepteurs de type PPARs, on entend selon l'invention tout composé qui présente dans un test de transactivation, tel que décrit dans Kliewer et al., Nature 358, 771-774, 1992, une AC50 inférieure ou égale à 10 µM. De

préférence, I'activateur des récepteurs de type PPAR présente une AC50 inférieure ou égale à 2 tM et avantageusement inférieure ou égale à 1 uM.

Une AC50 est la concentration en composé"activateur"nécessaire pour présenter 50% de t'activité d'une molecule de référence. Cette activité est déterminée à I'aide d'une enzyme (luciférase) rapporteuse de I'activation due au composé via un des récepteurs PPARs.

L'activité des récepteurs de type PPARs a fait l'objet de nombreuses études. On peut citer à titre indicatif la publication intitulée"Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116- 1121, dans laquelle sont répertoriées un grand nombre de références bibliographiques concernant les récepteurs de type PPARs.

L'utilisation des activateurs des récepteurs de type PPAR-a pour restaurer la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, promouvoir la différentiation et inhiber la prolifération épidermique a été décrite dans la demande de brevet internationale WO 98/32444.

De plus, l'utilisation des activateurs des récepteurs de type PPAR-a et/ou PPAR-y pour traiter les désordres cutanés liés à une anomalie de la différenciation des cellules épidermiques a été décrite dans la publication de Michel Rivier et al., J.

Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121.

II a également été décrit dans la demande de brevet WO 96/33724 que des composés sélectifs des PPARy, tels qu'une prostaglandine-J2 ou-D2 sont des actifs potentiels pour le traitement de l'obésité et du diabète.

Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) sont donc destinées au traitement de la rosacée, des désordres de la pigmentation, des troubles de la fonction séborrhée, des désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides

épidermiques, des troubles de la cicatrisation, des atrophies cutanées induites par les corticostéroïdes ou des ulcères ; des troubles du système immunitaire ; des affections du système cardiovasculaire, eVou des troubles du métabolisme des lipides.

Par désordres de la pigmentation, on entend notamment I'hyperpigmentation, le mélasma, I'hypopygmentation ou le vilitigo. De préférence, les désordres de la pigmentation ne sont pas liés à des effets néfastes du soleil.

Parmi les troubles de la fonction séborrhée, on peut citer notamment t'hyperséborrhée ou la dermite séborrhéique.

Parmi les désordres de la fonction barrière et plus particulièrement les désordres de la sécrétion des lipides épidermiques, on peut citer notamment les désordres de la peau des enfants prématurés nés avant 33 semaines, les fissures labiales ou les bulles suite à friction mécanique.

Parmi les troubles de la cicatrisation, on peut citer notamment les kétoïdes ou les cicatrices hypertrophiques.

Parmi les ulcères, on peut citer notamment les ulcères et érosions dus à des brûlures chimiques ou thermiques, les désordres bulleux, ou les troubles vasculaires ou ischémie incluant les ulcères veineux, artériels, emboliques ou diabétiques.

Parmi les troubles du système immunitaire, on peut citer notamment les maladies auto-immunes (comme, mais sans limitation, le diabète sucré de type 1, la sclérose en plaques, le lupus et les affections de type lupus, la glomérulonéphrite, etc), ou des dysfonctionnements sélectifs du système immunitaire (par exemple le SIDA).

Parmi les affections du système cardiovasculaire, on peut citer notamment l'athérosclérose ou l'hypertension.

Parmi les affections du métabolisme des lipides, on peut citer l'obésité, I'hyperlipidémie, ou le diabète non insuline-dépendant.

L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.

Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granules, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les composés sont utilisés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0, 001 mg/kg à 100 mg/kg en poids corporel en 1 à 3 prises.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elle peut également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse.

Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0, 001 % et 10 % en poids, de préférence entre 0, 01 et 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

Les composés de formule (I) selon I'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour réguler et/ou restaurer le métabolisme des lipides cutanés. Par rapport aux produits connus antérieurement, ces composés de formule (I) ont t'avantage de présenter en plus d'autres propriétés intéressantes, notamment des propriétés anti-inflammatoires ou apaisantes, ce qui en fait des composés moins irritants et donc mieux tolérés.

La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.

La concentration en composé de formule (1) dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0, 001 et 3 % en poids.

D'autres caractéristiques, aspects, objets et avantages de l'invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description qui va suivre, ainsi que des divers exemples concrets, mais nullement limitatifs, destinés à l'illustrer.

Les compositions telles que décrites précédemment peuvent bien entendu en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants ; des agents dépigmentants tels que I'hydroquinone, I'acide azélalque, I'acide cafeïque ou I'acide kojique ; des émollients ; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée ; des agents

antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S- benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ; des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4, 5 isothiazolidones-3 ; des antibactériens, des caroténoïdes et, notamment, le ß- carotène ; des agents anti-psoriatiques tels que I'anthraline et ses dérivés ; les acides eicosa-5, 8, 11, 14-tétraynoique et eicosa-5, 8, 11-triynoique, leurs esters et amides et enfin les rétinoïdes. Les composés de formule (I) peuvent également être combinés avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des a-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques.

Ces compositions peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoique, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que I'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.

On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de résultats de tests biologiques de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés. Dans ce qui suit ou ce qui précède, les pourcentages sont donnés en poids sauf mention contraire.

EXEMPLE 1 Dans cet exemple, on a illustré divers résultats de tests biologiques qui montrent les propriétés de transactivation des récepteurs PPARs des composés de l'invention.

Les exemples comparatifs correspondent à des composés qui sont décrits dans les demandes de brevet EP 220 118 (exemples comparatifs 1 et 2), ou US 5 023 363 (exemples comparatifs 3 à 7), mais qui ne vérifient pas les conditions des composés de formule (I).

Les tests biologiques effectués correspondent à ceux décrits dans la demande.

La méthode utilisée pour déterminer les AC50 est celle décrite dans Kliewer et al., Nature 358, 771-774, 1992. Ainsi, le pouvoir activateur via PPAR-a, PPAR-y ou PPAR-8, de molécules peut être évalué avec un test de transactivation dans lequel les cellules HeLa ont été cotransfectées par un vecteur d'expression codant pour ces récepteurs et un plasmide rapporteur contenant un élément de réponse PPRE clone en amont d'une partie d'un promoteur du virus SV40 et du gène luciférase. Les cellules cotransfectées sont traitées pendant 24 heures avec les molécules à tester et l'activité de la luciférase est déterminée par luminescence.

La référence 1, molécule de référence des PPAR-a est l'acide [4-Chloro-6 (2, 3- dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl] acetique ; La référence 2, molécule de référence des PPAR-6 et PPAR-y est la 5- {4 [2- (methyl-pyridin-2-yl-amino)-éthoxy]-benzyl}-thiazolidine-2, 4-dione ; L'exemple comparatif 1 est l'acide 6- [Butoxy- (5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-methyl]-naphthalene-2-carboxyliq ue ; L'exemple comparatif 2 est le C- (6-Carboxy-naphthalen-2-yl)-C- (5, 5, 8, 8- tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- methyl-ammonium ; L'exemple comparatif 3 est I'acide 6- (2, 4-Diisopropyl-benzoyl)-naphthalene-2- carboxylique ; L'exemple comparatif 4 est I'acide 6- (6-Methoxy-biphenyl-3-carbonyl)- naphthalene-2-carboxylique ; L'exemple comparatif 5 est I'acide 6- (4-Adamantan-1-yl-3-methoxy-benzoyl)- naphthalene-2-carboxylique ; L'exemple comparatif 6 est I'acide 4- [ (3-Adamantan-1-yl-4-methoxy-phenyl)- hydroxy-methyl]-benzoique ;

L'exemple comparatif 7 est l'acide 4- (3-Adamantan-1-yl-4-methoxy-benzoyl)- benzoique.

Les résultats obtenus dans les tests de transactivation des récepteurs de type PPARs sont regroupés dans le tableau suivant : poses I Référence 1 100* (1, 4) ** n. a n. a Référence 2 n.a 100(0,07) 100(0,13) Composé 1 10 10 @@ 10 10 64 i Composé 2 48(0,9) 190(1,5) 280(0,7) Composé 3 63(1) 148(0,36) 277(0,3) Composé 4 40(2) 174(0,8) 291(0,5) Composé 5 16 36 92 Composé 6 7 20 54 0 7 28 Ex comparatif 1 Ex comparatif 2 1 13 1 Ex comparatif 3 6 3 19 Ex comparatif 4 6 2 23 Ex comparatif 5 6 3 8 Ex comparatif 6 4 7 16 - Ex comparatif 7 0 ° 23 n. a signifie non actif * % d'activation () ** AC50 en pM

Ces résultats montrent I'activation des composés de l'invention pour les différents sous-types de récepteurs de type PPARs : PPAR-a, PPAR-ß, et PPAR-y.

EXEMPLE 2 Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.

A-VOI E ORALE (a) Comprimé de 0, 2 g -Composé 1 0, 001 g -Amidon 0, 114 g -Phosphate bicalcique 0, 020 g -Silice 0, 020 g -Lactose 0, 030 g -Talc 0, 010g -Stéarate de magnésium 0, 005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml -Composé 5 0, 001 g -Glycérine 0, 500 g -Sorbitol à 70% 0, 500 g -Saccharinate de sodium 0, 010 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 040 g -Arome qs -Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0, 8 g -Composé 2 0, 500 g -Amidon prégélatinisé 0, 100 g -Cellulose microcristalline 0, 115 g -Lactose 0. 075 g

-Stéarate de magnésium 0, 010 g (d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml -Composé 4 0, 200 g -Giycérine 1, 000 g -Sorbitol a 70% 1, 000 g -Saccharinate de sodium 0, 010 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 080 g -Arome qs -Eau purifiée qsp 10 ml B-VOIE TOPIQUE (a) Onguent -Composé 6 0, 020 g -Myristate d'isopropyle 81, 700 g -Huile de vaseline fluide 9, 100 g -Silice ("Aérosil 200"vendue par DEGUSSA) 9, 180 g (b) Onguent -Composé 2 0, 300 g -Vaseline blanche codex qsp 100 g (c) Crème Eau-dans-Huile non ionique -Composé 1 0, 100 g -Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre"vendu par BDF) 39, 900 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 075 g -Parahydroxybenzoate de propyle 0, 075 g -Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

(d) Lotion -Composé 3 0, 100 g -Polyéthylène glycol (PEG 400) 69, 900 g -Ethanol à 95% 30, 000 g (e) Onguent hydrophobe -Composé 5 0, 300 g -Miristate d'isopropyle 36, 400 g -Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300"vendu par RHONE-POULENC) 36, 400 g -Cire d'abeille 13, 600 g -Huile de silicone ("Abil 300. 000 cst"vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique -Composé 2 1, 000 g -Alcool cétylique 4, 000 g -Monostéarate de giycérole 2, 500 g -Stéarate de PEG 50 2, 500 g -Beurre de karité 9, 200 g -Propylène glycol 2, 000 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0, 075 g -Parahydroxybenzoate de propyle 0, 075 g -Eau déminéralisée stérile qsp 100 g