Stand der Technik Unter dem Begriff Akne versteht der Fachmann eine Hauterkrankung, die sich durch entzünd- liche und nicht entzündliche Knötchen auszeichnen und die zur Bildung von Pusteln, Abszes- sen und schließlich Narben führen kann. Obschon die Ursachen unterschiedlich sind, lässt sich Akne letztlich auf verstopfte Haarfollikel (Komedone) zurückführen. Neben einer hor- monell bedingten Verstopfung der Haarfollikel-Mündungen durch Körperfette, besteht eine wesentliche Ursache für die Entstehung von Akne in der Entwicklung gewebeschädigender freier Fettsäuren und Enzyme durch Bakterien, wie beispielsweise Propionibacterium acnes.

Aus dem Stand der Technik sind eine ganze Reihe von Wirkstoffen bekannt, die zur Bekämp- fung von Akne mit mehr oder minder großem Erfolg eingesetzt werden können. So wird bei- spielsweise in der Spanischen Patentschrift ES 9702410 B1 (Vinyals) die Verwendung des Zinksalzes der Glyzyrrhetinsäure gegen Akne vorgeschlagen. Als weitere Wirkstoffe, die im wesentlichen gegen eine überhöhte Sebumproduktion wirksam sind, seien beispielsweise Benzoylperoxid, Hexaclorophen, Dodecylbenzolsulfonsäure, 2,2', 2'-Nitrilotriethanol-Salze, Dexpanthenol oder Resorcin genannt. Keiner dieser Stoffe zeigt jedoch für sich alleine ge- nommen eine befriedigende Wirkung gegenüber den Keimen, die maßgeblich am Entstehen von Akne, speziell von Acne vulgaris, beteiligt sind.

Die Aufgabe der Erfindung hat daher darin bestanden, neue Wirkstoffkombinationen zur Ver- fügung zu stellen, die einerseits gegenüber den am Entstehen von Akne beteiligten Bakterien

eine verbesserte Wirkung aufweisen und zudem den Heilungsprozess vorzugsweise durch anti-inflammatorische Eigenschaften unterstützen.

Beschreibung der Erfindun Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Wirkstoffmischung, enthaltend (a) Benzoylperoxid und (b) Glyzyrrhetinsäure sowie deren Derivate zur Herstellung eines Medikamentes zur Bekämpfung von Akne.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Benzoylperoxid und Glyzyrrhetinsäure sowie deren Derivate, die jeweils für sich als Wirkstoffe zur Bekämpfung von Akne bekannt sind, eine synergistische Leistungsverstärkung zeigen. Besonders effizient hat sich erwiesen, die Wirkstoffe in Mikrokapseln oder Pro-Liposomen einzuschließen, aus denen sie gezielt freige- setzt werden können. Dabei haben sich Mikrokapseln auf Basis von Chitosan wiederum als besonders vorteilhaft erwiesen, da diese kationischen Biopolymeren selbst über eine anti- inflammatorische Wirkung verfügen und damit den Heilungsprozess unterstützen.

Glyzyrrhetinsäure und deren Derivate Glyzyrrhetinsäure (Komponente b, s. Abbildung) und deren Derivate finden sich als Kompo- nenten in Extrakten der Glycyrriliza glabra ; Derivate mit einer 1, 2-ß-Zuckerbindung sind für den Lakritzgeschmack verantwortlich. im binne der briindung ist es aber nicht nur möglich, dass die reine Säure zum Einsatz ge- langt, alternativ oder in Abmischung kommen auch die Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Al-

kylammonium-, Alkanolammonium-, Glucammonium-und Zinksalzen der Glyzyrrhetinsäu- re, die Ester der Glyzyrrhetinsäure mit linearen oder verzweigten aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie die Voll-oder Partialester der Glyzyrrhetinsäure mit Poly- olen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Hydroxylgruppen in Frage.

Typische Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triethanolammonium-, Glu- ammonium und Zinksalze der Glyzyrrhetinsäure, die Ester der Glyzyrrhetinsäure mit Metha- nol, Ethanol, den isomeren Propanolen und Butanolen sowie Capronalkohol, Caprylalkohol, 2-Ethylhexylalkohol, Caprinalkohol, Laurylalkohol, Isotridecylalkohol, Myristylalkohol, Ce- tylalkohol, Palmoleylalkohol, Stearylalkohol, Isostearylalkohol, Oleylalkohol, Elaidylalkohol, Petroselinylalkohol, Linolylalkohol, Linolenylalkohol, Elaeostearylalkohol, Arachylalkohol, Gadoleylalkohol, Behenylalkohol, Erucylalkohol und Brassidylalkohol und deren Gemischen.

Weitere Beispiele sind die Voll-oder Partialester der Glyzyrrhetinsäure mit Glycerin ; Alky- lenglycolen, wie beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Butylengly- col, Hexylenglycol sowie Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton ; technischen Oligoglyceringemischen mit einem Eigenkonden- sationsgrad von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringe- halt von 40 bis 50 Gew. -% ; Methyolverbindungen, wie insbesondere Trimethylolethan, Tri- methylolpropan, Trimethylolbutan, Pentaerythrit und Dipentaerythrit ; Niedrigalkylglucosiden, insbesondere solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffen im Alkylrest, wie beispielsweise Methyl-und Butylglucosid ; Zuckeralkoholen mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit ; Zuckern mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glucose oder Sac- charose ; Aminozuckern, wie beispielsweise Glucamin ; oder Dialkoholaminen, wie Diethano- lamin oder 2-Amino-1, 3-propandiol. Vorzugsweise setzt man als Komponente (b) das Kali- um-, Ammonium-und/oder Zinksalz der Glyzyrrhetinsäure oder deren Ester mit Fettalkoholen mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen ein.

Anstelle der reinen Glyzyrrhetinsäure bzw. deren Derivate kann in einer bevorzugten Ausfüh- rungsfonn der vorliegenden Erfindung der Extrakt der Glycyrrhiza glabra direkt eingesetzt werden, welcher üblicherweise eine Mischung von 18-ß-Glyzyrrhetinsäure, 18-ß- Glyzynhetinsäure-Kaliumsalz und 18-ß-Glyzyrrhetinsäurestearat darstellt. Die Glyzyrrhetin- säure selbst ist in einer Reinheit von 98 Gew. -% beispielsweise unter der Marke Plantactiv@ GLA 18 (Cognis) im Handel erhältlich.

Die Komponenten (a), (b) und gegebenenfalls (c) können in den Mikrokapseln in Mengen von zusammen 1 bis 30 Gew. -%-bezogen auf das Kapselgewicht-vorhanden sein.

Anti-Aknemittel Die Endzubereitungen können die Komponenten (a) und (b) im Gewichtsverhältnis 90 : 10 bis 10 : 90 enthalten, wobei beträchtliche Synergien im Bereich von 75 : 25 bis 25 : 75 und insbe- sondere 60 : 40 bis 40 : 60 festgestellt werden. Als weitere Komponente (c) können die erfin- dungsgemäß zu verwendenden Zubereitung andere gegen Akne wirksame oder anti- inflammatorische Stoffe enthalten, wie beispielsweise Pflanzenextrakte oder Vitamin B6. Ty- pische Beispiele für geeignete Pflanzenextrakte sind die Wirkstoffe folgender Pflanzen : Aes- culus hippocastanum (Rosskastanie), Argania spinosa, Babtista tinctonia (wilder Indigo), Cantella asiatica, Camelilla sinensis (Grüner Tee), Chamonella recutita (Kamille), Ginkgo biloba (Ginkgo), Oleo europea (Olive), Litschi chinensis (Litchi), Melissa offìcinalis (Zitro- nenmelisse), Panax gitiseiig (Ginseng), Passiflora i7lcarnata (Passionsblume), Prunus dulcis (Süßmandel), Pteyocarpus marsupium, Ruscus aculeatus, Trifolium patense (Red Clover), Uva ursi (Bärtraube), Vaccinium myrtillus (Blaubeere), Vigna acontifolia, und Vitis vinifera (wilder Wein).

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gelangen solche Zubereitungen zum Einsatz, die-bezogen auf die Wirkstoffe- (a) 10 bis 90, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% Benzoylperoxid, (b) 10 bis 90, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% Glyzyrrhetinsäure und/oder deren Derivate, und (c) 0 bis 20, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-% Pflanzenextrakte und/oder Vitamin B6 mit der Maßgabe enthalten, dass sich die Mengen zu 100 Gew. -% ergänzen.

Mikrokapseln und Pro-Liposomen Unter dem Begriff"Mikrokapsel"werden vom Fachmann sphärische Aggregate mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 5 mm verstanden, die mindestens einen festen oder flüssigen Kern enthalten, der von mindestens einer kontinuierlichen Hülle um- schlossen ist. Genauer gesagt handelt es sich um mit filmbildenden Polymeren umhüllte fein- disperse flüssige oder feste Phasen, bei deren Herstellung sich die Polymere nach Emulgie- rung und Koazervation oder Grenzflächenpolymerisation auf dem einzuhüllenden Material niederschlagen. Nach einem anderen Verfahren werden geschmolzene Wachse in einer Matrix aufgenommen ("microsponge"), die als Mikropartikel zusätzlich mit filmbildenden Polymeren umhüllt sein können. Die mikroskopisch kleinen Kapseln, auch Nanokapseln genannt, lassen

sich wie Pulver trocknen. Neben einkernigen Mikrokapseln sind auch mehrkernige Aggregate, auch Mikrosphären genannt, bekannt, die zwei oder mehr Kerne im kontinuierlichen Hüllma- terial verteilt enthalten. Ein-oder mehrkernige Mikrokapseln können zudem von einer zusätz- lichen zweiten, dritten etc. Hülle umschlossen sein. Die Hülle kann aus natürlichen, halbsyn- thetischen oder synthetischen Materialien bestehen. Natürlich Hüllmaterialien sind beispiels- weise Gummi Arabicum, Agar-Agar, Agarose, Maltodextrine, Alginsäure bzw. ihre Salze, z. B. Natrium-oder Calciumalginat, Fette und Fettsäuren, Cetylalkohol, Collagen, Chitosan, Lecithine, Gelatine, Albumin, Schellack, Polysaccharide, wie Stärke oder Dextran, Polypepti- de, Proteinhydrolysate, Sucrose und Wachse. Halbsynthetische Hüllmaterialien sind unter anderem chemisch modifizierte Cellulosen, insbesondere Celluloseester und-ether, z. B. Cel- luloseacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, sowie Stärkederivate, insbesondere Stärkeether und-ester. Syntheti- sche Hüllmaterialien sind beispielsweise Polymere wie Polyacrylate, Polyamide, Polyvinylal- kohol oder Polyvinylpyrrolidon.

Beispiele für Mikrokapseln des Stands der Technik sind folgende Handelsprodukte (in Klam- mem angegeben ist jeweils das Hüllmaterial) : Hallerest Microcapsules (Gelatine, Gummi Arabicum), Coletica Thalaspheres (maritimes Collagen), Lipotec Millicapselfz (Alginsäure, Agar-Agar), Induchem Unispheres (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose) ; Unicerin C30 (Lactose, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethyl- cellulose), Kobo Glycospheres (modifizierte Stärke, Fettsäureester, Phospholipide), Softsphe- res (modifiziertes Agar-Agar) und Kuhs Probiol Nanospheres (Phospholipide) sowie Pri- maspheres und Primasponges (Chitosan, Alginate) und Primasys (Phospholipide).

Chitosamnikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung sind Gegenstand früherer Patenan- meldungen der Patentanmelderin [WO 01/01926, WO 01/01927, WO 01/01928, WO 01/01929].

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Mikrokapseln mit mittleren Durchmessern im Bereich von 0,0001 bis 5, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 und insbesondere 0,005 bis 0,1 mm, bestehend aus einer Hüllmembran und einer die Wirkstoffe enthaltenden Matrix, die dadurch erhältlich sind, dass man (al) aus Gelbildnern, Chitosanen und den Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (a2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert, (a3) die gegebenenfalls dispergierte Matrix mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt. oder

(bl) aus Gelbildnern, anionischen Polymeren und den Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (b2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert, (b3) die gegebenenfalls dispergierte Matrix mit wässrigen Chitosanlösungen behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt. oder (cl) wässrige Zubereitungen der Wirkstoffe mit Ölkörpern in Gegenwart von Emulgatoren zu O/W-Emulsionen verarbeitet, (c2) die so erhaltenen Emulsionen mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt, (c3) die so erhaltene Matrix mit wässrigen Chitosanlösungen in Kontakt bringt und (c4) die so erhaltenen Verkapselungsprodukte von der wässrigen Phase abtrennt.

Weiterhin beansprucht wird ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit mittleren Durchmessern im Bereich von 0,0001 bis 5, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 und insbesondere 0,005 bis 0,1 mm, bestehend aus einer Hüllmembran und einer die Wirkstoffe enthaltenden Matrix, bei dem man (al) aus Gelbildnern, Chitosanen und den Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (a2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert, (a3) die gegebenenfalls dispergierte Matrix mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt. oder (b1) aus Gelbildnern, anionischen Polymeren und den Wirkstoffen eine Matrix zubereitet, (b2) gegebenenfalls die Matrix in einer Ölphase dispergiert, (b3) die gegebenenfalls dispergierte Matrix mit wässrigen Chitosanlösungen behandelt und gegebenenfalls dabei die Ölphase entfernt. oder (cl) wässrige Zubereitungen der Wirkstoffe mit Ölkörpern in Gegenwart von Emulgatoren zu O/W-Emulsionen verarbeitet, (c2) die so erhaltenen Emulsionen mit wässrigen Lösungen anionischer Polymere behandelt, (c3) die so erhaltene Matrix mit wässrigen Chitosanlösungen in Kontakt bringt und (c4) die so erhaltenen Verkapselungsprodukte von der wässrigen Phase abtrennt.

Gelbildner Im Sinne der Erfindung werden als Gelbildner vorzugsweise solche Stoffe in Betracht gezo- gen, welche die Eigenschaft zeigen in wässriger Lösung bei Temperaturen oberhalb von 40 °C Gele zu bilden. Typische Beispiele hierfür sind Heteropolysaccharide und Proteine. Als ther- mogelierende Heteropolysaccharide kommen vorzugsweise Agarosen in Frage, welche in Form des aus Rotalgen zu gewinnenden Agar-Agar auch zusammen mit bis zu 30 Gew.-% nicht-gelbildenden Agaropektinen vorliegen können. Hauptbestandteil der Agarosen sind li- neare Polysaccharide aus D-Galaktose und 3,6-Anhydro-L-galaktose, die alternierend ß-1,3- und ß-1, 4-glykosidisch verknüpft sind. Die Heteropolysaccharide besitzen vorzugsweise ein Molekulargewicht im Bereich von 110.000 bis 160.000 und sind sowohl farb-als auch ge- schmacklos. Als Alternativen kommen Pektine, Xanthane (auch Xanthan Gum) sowie deren Mischungen in Frage. Es sind weiterhin solche Typen bevorzugt, die noch in l-Gew.-% iger wässriger Lösung Gele bilden, die nicht unterhalb von 80 °C schmelzen und sich bereits ober- halb von 40 °C wieder verfestigen. Aus der Gruppe der thermogelierenden Proteine seien ex- emplarisch die verschiedenen Gelatine-Typen genannt.

Chitosane Chitosane stellen Biopolymere dar und werden zur Gruppe der Hydrokolloide gezählt. Che- misch betrachtet handelt es sich um partiell deacetylierte Chitine unterschiedlichen Moleku- largewichtes, die den folgenden-idealisierten-Monomerbaustein enthalten : Im Gegensatz zu den meisten Hydrokolloiden, die im Bereich biologischer pH-Werte negativ geladen sind, stellen Chitosane unter diesen Bedingungen kationische Biopolymere dar. Die positiv geladenen Chitosane können mit entgegengesetzt geladenen Oberflächen in Wechsel- wirkung treten und werden daher in kosmetischen Haar-und Körperpflegemitteln sowie pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt. Zur Herstellung der Chitosane geht man von Chitin, vorzugsweise den Schalenresten von Krustentieren aus, die als billige Rohstoffe in großen Mengen zur Verfügung stehen. Das Chitin wird dabei in einem Verfahren, das erst-

mals von Hackmann et al. beschrieben worden ist, üblicherweise zunächst durch Zusatz von Basen deproteiniert, durch Zugabe von Mineralsäuren demineralisiert und schließlich durch Zugabe von starken Basen deacetyliert, wobei die Molekulargewichte über ein breites Spekt- rum verteilt sein können. Vorzugsweise werden solche Typen eingesetzt, wie die ein durch- schnittliches Molekulargewicht von 10.000 bis 500.000 bzw. 800.000 bis 1.200. 000 Dalton aufweisen und/oder eine Viskosität nach Brookfield (1 Gew. -% ig in Glykolsäure) unterhalb von 5000 mPas, einen Deacetylierungsgrad im Bereich von 80 bis 88 % und einem Aschege- halt von weniger als 0,3 Gew. -% besitzen. Aus Gründen der besseren Wasserlöslichkeit wer- den die Chitosane in der Regel in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Glycolate eingesetzt.

Ölphase Die Matrix kann vor der Bildung der Membran optional in einer Ölphase dispergiert werden.

Als Öle kommen für diesen Zweck beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalko- holen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen C6-C22- Fettsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, Ester von verzweigten C6-C13-Carbonsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, wie z. B. Myristylmyristat, Myristylpalmitat, Myristylstearat, Myristylisostearat, Myristyloleat, Myristylbehenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpal- mitat, Cetylstearat, Cetylisostearat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cetylerucat, Stearylmyristat, Stearylpahnitat, Stearylstearat, Stearylisostearat, Stearyloleat, Stearylbehenat, Stearylerucat, Isostearylmyristat, Isostearylpahnitat, Isostearylstearat, Isostearylisostearat, Isostearyloleat, Isostearylbehenat, Isostearyloleat, Oleyhnyristat, Oleylpalmitat, Oleylstearat, Oleylisostearat, Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behenylmyristat, Behenylpahnitat, Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behenylbehenat, Behenylerucat, Erucyhnyristat, Erucylpal- mitat, Erucylstearat, Erucylisostearat, Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat. Daneben eignen sich Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2- Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten C6-C22- Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäu- ren mit mehrwertigen Alkoholen (wie z. B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalkoholen, Triglyceride auf Basis C6-Clo-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di- /Triglycerid-mischungen auf Basis von C6-C18-Fettsäuren, Ester von C6-C22-Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C2-Cl2-Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlen- stoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und ver- zweigte C6-C22-Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten C6-C22-Alkoholen (z. B. Finsolv (D TN), lineare oder verzweigte, sym-

metrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Alkylgrup- pe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäureestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. wie Squalan, Squalen oder Di- alkylcyclohexane in Betracht.

Anionpolymere Die anionische Polymere haben die Aufgabe, mit den Chitosanen Membranen zu bilden. Für diesen Zweck eignen sich vorzugsweise Salze der Alginsäure. Bei der Alginsäure handelt es sich um ein Gemisch carboxylgruppenhaltiger Polysaccharide mit'folgendem idealisierten Monomerbaustein : Das durchschnittliche Molekulargewicht der Alginsäuren bzw. der Alginate liegt im Bereich von 150.000 bis 250.000. Dabei sind als Salze der Alginsäure sowohl deren vollständige als auch deren partiellen Neutralisationsprodukte zu verstehen, insbesondere die Alkalisalze und hierunter vorzugsweise das Natriumalginat ("Algin") sowie die Ammonium-und Erdalkali- salze. besonders bevorzugt sind Mischalginate, wie z. B. Natrium/Magnesium-oder Natri- um/Calciumalginate. In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kommen für diesen Zweck jedoch auch anionische Chitosanderivate, wie z. B. Carboxylierungs-und vor allem Succinylierungsprodukte in Frage. Alternativ kommen auch Poly (meth) acrylate mit durch- schnittlichen Molekulargewichten im Bereich von 5.000 bis 50.000 Dalton sowie die ver- schiedenen Carboxymethylcellulosen in Frage. Anstelle der anionischen Polymeren können für die Ausbildung der Hülhnembran auch anionische Tenside oder niedermolekulare anorga- nische Salze, wie beispielsweise Pyrophosphate eingesetzt werden.

Emulgatoren Als Emulgatoren kommen beispielsweise nichtionogene Tenside aus mindestens einer der folgenden Gruppen in Frage : Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe sowie Alkylamine mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ; Alkyl-und/oder Alkenyloligoglykoside mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alk (en) ylrest und deren ethoxylierte Analoga ; Anlagerungsprodukte von 1 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl ; Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl ; Partialester von Glycerin und/oder Sorbitan mit ungesättigten, linearen oder gesättigten, verzweigten Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Hydroxycarbonsäu- ren mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie deren Addukte mit 1 bis 30 Mol Ethylenoxid ; Partialester von Polyglycerin (durchschnittlicher Eigenkondensationsgrad 2 bis 8), Poly- ethylenglycol (Molekulargewicht 400 bis 5000), Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Zu- ckeralkoholen (z. B. Sorbit), Alkylglucosiden (z. B. Methylglucosid, Butylglucosid, Lau- rylglucosid) sowie Polyglucosiden (z. B. Cellulose) mit gesättigten und/oder ungesättig- ten, linearen oder verzweigten Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Hydroxycarbonsäuren mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie deren Addukte mit 1 bis 30 Mol Ethylenoxid ; Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyo- len, vorzugsweise Glycerin oder Polyglycerin.

Mono-, Di-und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di-und/oder Tri-PEG-alkylphosphate und deren Salze ; Wollwachsalkohole ; Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Derivate ; Block-Copolymere z. B. Polyethylenglycol-30 Dipolyhydroxystearate ; Polymeremulgatoren, z. B. Pemulen-Typen (TR-1, TR-2) von Goodrich ; Polyalkylenglycole sowie Glycerincarbonat.

Ethylenoxidanlagerungsprodukte Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fettalkohole, Fettsäuren, Alkylphenole oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Pro- dukte dar. Es handelt sich dabei um Homologengemische, deren mittlerer Alkoxy- lierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/oder Propylenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, entspricht. Cl2/ls- Fettsäuremono-und-diester von Anlagerungsprodukten von Ethylenoxid an Glycerin sind als Rückfettungsmittel für kosmetische Zubereitungen bekannt.

Alkyl-und/oder Alkenyloligoglekoside Alkyl-und/oder Alkenyloligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 Kohlenstoff- atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, daß sowohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisationsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche techni- schen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.

Partialglyceride Typische Beispiele für geeignete Partialglyceride sind Hydroxystearinsäuremonoglyce- rid, Hydroxystearinsäurediglycerid, Isostearinsäuremonoglycerid, Isostearinsäuredigly- cerid, Ölsäuremonoglycerid, Ölsäurediglycerid, Ricinolsäuremoglycerid, Ricinolsäure- diglycerid, Linolsäuremonoglycerid, Linolsäurediglycerid, Linolensäuremonoglycerid, Linolensäurediglycerid, Erucasäuremonoglycerid, Erucasäurediglycerid, Weinsäuremo- noglycerid, Weinsäurediglycerid, Citronensäuremonoglycerid, Citronendiglycerid, Äpfelsäuremonoglycerid, Äpfelsäurediglycerid sowie deren technische Gemische, die untergeordnet aus dem Herstellungsprozeß noch geringe Mengen an Triglycerid enthal- ten können. Ebenfalls geeignet sind Anlagerungsprodukte von 1 bis 30, vorzugsweise 5 bis 10 Mol Ethylenoxid an die genannten Partialglyceride.

Sorbitanester Als Sorbitanester kommen Sorbitanmonoisostearat, Sorbitansesquiisostearat, Sorbitan- diisostearat, Sorbitantriisostearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Sorbitan- dioleat, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonoerucat, Sorbitansesquierucat, Sorbitandierucat, Sorbitantrierucat, Sorbitanmonoricinoleat, Sorbitansesquiricinoleat, Sorbitandiricino- leat, Sorbitantriricinoleat, Sorbitanmonohydroxystearat, Sorbitansesquihydroxystearat, Sorbitandihydroxystearat, Sorbitantrihydroxystearat, Sorbitanmonotartrat, Sorbitanses- qui-tartrat, Sorbitanditartrat, Sorbitantritartrat, Sorbitanmonocitrat, Sorbitansesquicitrat, Sorbitandicitrat, Sorbitantricitrat, Sorbitanmonomaleat, Sorbitansesquimaleat, Sorbitan- dimaleat, Sorbitantrimaleat sowie deren technische Gemische. Ebenfalls geeignet sind Anlagerungsprodukte von 1 bis 30, vorzugsweise 5 bis 10 Mol Ethylenoxid an die ge- nannten Sorbitanester.

Polyglycerinester Typische Beispiele für geeignete Polyglycerinester sind Polyglyceryl-2 Dipolyhydro- xystearate (Dehyrnuls (D PGPH), Polyglycerin-3-Diisostearate (Lameform (3 TGI), Po- lyglyceryl-4 Isostearate (Isolan@ GI 34), Polyglyceryl-3 Oleate, Diisostearoyl Polyglyce- ryl-3 Diisostearate (IsolanG) PDI), Polyglyceryl-3 Methylglucose Distearate (Tego Ca- re 450), Polyglyceryl-3 Beeswax (Cera Bellina (D), Polyglyceryl-4 Caprate (Polyglyce- rol Caprate T2010/90), Polyglyceryl-3 Cetyl Ether (Chimexane (D NL), Polyglyceryl-3 Distearate (Cremoplior GS 32) und Polyglyceryl Polyricinoleate (Admul (E) WOL 1403) Polyglyceryl Dimerate Isostearate sowie deren Gemische. Beispiele für weitere geeignete Polyolester sind die gegebenenfalls mit 1 bis 30 Mol Ethylenoxid um- gesetzten Mono-, Di-und Triester von Trimethylolpropan oder Pentaerythrit mit Laurin- säure, Kokosfettsäure, Talgfettsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Behensäure und dergleichen.

Anionische Emulgatoren Typische anionische Emulgatoren sind aliphatische Fettsäuren mit 12 bis 22 Kohlen- stoffatomen, wie beispielsweise Palmitinsäure, Stearinsäure oder Behensäure, sowie Di- carbonsäuren mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Azelainsäure oder Sebacinsäure.

amphotere und kationische Emulgatoren Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im Molekül mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine Car- boxylat-und eine Sulfonatgruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N, N-dimethylammoniumglycinate, bei- spielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acylaminopropyl-N, N- dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethyl- ammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit je- weils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl-oder Acylgruppe sowie das Kokosacylamino- ethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA- Bezeichnung Cocamidopropyl Betaihe bekannte Fettsäureamid-Derivat. Ebenfalls ge- eignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden wer- den solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die außer einer Cg/18-Alkyl-o- der Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine- COOH- oder-S03H-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind.

Beispiele für geeignete ampholytische Tenside sind N-Alkylglycine, N-Al- kylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hy- droxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkyl- aminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe.. Besonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkyl- aminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das Ci2/s-Acylsarcosin.

Schließlich kommen auch Kationtenside als Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquaternierte Difettsäuretriethanolaminester- Salze, besonders bevorzugt sind.

Herstellverfahren Mikrokapseln Zur Herstellung der Mikrokapseln stellt man üblicherweise eine 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 5 <BR> <BR> Gew. -% ige wässrige Lösung des Gelbildners, vorzugsweise des Agar-Agars her und erhitzt diese unter Rückfluss. In der Siedehitze, vorzugsweise bei 80 bis 100°C, wird eine zweite wässrige Lösung zugegeben, welche das Chitosan in Mengen von 0,1 bis 2, vorzugsweise 0,25 <BR> <BR> bis 0,5 Gew. -% und den Wirkstoffen in Mengen von 0,1 bis 25 und insbesondere 0,25 bis 10<BR> Gew. -% enthält ; diese Mischung wird als Matrix bezeichnet. Die Beladung der Mikrokapseln<BR> mit Wirkstoffen kann daher ebenfalls 0,1 bis 25 Gew. -% bezogen auf das Kapselgewicht betragen. Falls gewünscht, können zu diesem Zeitpunkt zur Viskositätseinstellung auch was-

serunlösliche Bestandteile, beispielsweise anorganische Pigmente zugegeben werden, wobei man diese in der Regel in Form von wässrigen oder wässrig/alkoholischen Dispersionen zu- setzt. Zur Emulgierung bzw. Dispergierung der Wirkstoffe kann es ferner von Nutzen sein, der Matrix Emulgatoren und/oder Lösungsvermittler hinzuzugeben. Nach der Herstellung der Matrix aus Gelbildner, Chitosan und Wirkstoffinischung kann die Matrix optional in einer Ölphase unter starker Scherung sehr fein dispergiert werden, um bei der nachfolgenden Ver- kapselung möglichst kleine Teilchen herzustellen. Dabei hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die Matrix auf Temperaturen im Bereich von 40 bis 60 °C zu erwärmen, während man die Ölphase auf 10 bis 20 °C kühlt. Im letzten, nun wieder obligatorischen Schritt erfolgt dann die eigentliche Verkapselung, d. h. die Ausbildung der Hüllmembran durch Inkon- taktbringen des Chitosans in der Matrix mit den anionischen Polymeren. Hierzu empfiehlt es sich, die gegebenenfalls in der Ölphase dispergierte Matrix bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 100, vorzugsweise 50 bis 60 °C mit einer wässrigen, etwa 1 bis 50 und vorzugs- <BR> <BR> weise 10 bis 15 Gew. -% ige wässrigen Lösung des Anionpolymers zu behandeln und dabei- falls erforderlich-gleichzeitig oder nachträglich die Ölphase zu entfernen. Die dabei resultie- renden wässrigen Zubereitungen weisen in der Regel einen Mikrokapselgehalt im Bereich von 1 bis 10 Gew. -% auf. In manchen Fällen kann es dabei von Vorteil sein, wenn die Lösung der Polymeren weitere Inhaltsstoffe, beispielsweise Emulgatoren oder Konservierungsmittel ent- hält. Nach Filtration werden Mikrokapseln erhalten, welche im Mittel einen Durchmesser im Bereich von vorzugsweise etwa 1 mm aufweisen. Es empfiehlt sich, die Kapseln zu sieben, um eine möglichst gleichmäßige Größenverteilung sicherzustellen. Die so erhaltenen Mikro- kapseln können im herstellungsbedingten Rahmen eine beliebige Form aufweisen, sie sind jedoch bevorzugt näherungsweise kugelförmig. Alternativ kann man die Anionpolymere auch zur Herstellung der Matrix einsetzen und die Verkapselung mit den Chitosanen durchführen.

In einem alternativen Verfahren wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln wird zunächst eine O/W-Emulsion zubereitet, welche neben dem Ölkörper, Wasser und den Wirkstoffen eine wirksame Menge Emulgator enthält. Zur Herstellung der Matrix wird diese Zubereitung unter starkem Rühren mit einer entsprechenden Menge einer wässrigen Anion- polymerlösung versetzt. Die Membranbildung erfolgt durch Zugabe der Chitosanlösung. Der gesamte Vorgang findet vorzugsweise im schwach sauren Bereich bei pH = 3 bis 4 statt. Falls erforderlich erfolgt die pH-Einstellung durch Zugabe von Mineralsäure. Nach der Membran- bildung wird der pH-Wert auf 5 bis 6 angehoben, beispielsweise durch Zugabe von Trietha- nolamin oder einer anderen Base. Hierbei kommt es zu einem Anstieg der Viskosität, die durch Zugabe von weiteren Verdickungsmitteln, wie z. B. Polysacchariden, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-Agar, Alginaten und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, höhermolekularen Polyethylenglycolmono-und-diesten von Fett- säuren, Polyacrylaten, Polyacrylamiden und dergleichen noch unterstützt werden kann. Ab-

schließend werden die Mikrokapseln von der wässrigen Phase beispielsweise durch Dekantie- ren, Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt.

Pro-Liposomen Anstelle der beschriebenen Mikrokapseln kommen als Träger für die Wirkstoffgemische auch Pro-Liposomen in Frage. Zur Begriffsklärung sei darauf hingewiesen, dass die Pro-Liposomen kein Wasser enthalten und dieses erst dann unter Bildung von echten Liposomen aufnehmen, wenn sie in eine wässrige Umgebung eingebracht werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfin- dung betrifft daher pro-liposomale Wirkstoffgemische, die die Komponenten (a) und (b) auf- weisen, und welche man erhält, indem man die Gemische in pharmazeutisch bzw. kosmetisch akzeptablen Lösemitteln mit Lecithinen und/oder Phospholipiden behandelt.

Unter der Bezeichnung Lecithine versteht der Fachmann diejenigen Glycero-Phospholipide, die sich aus Fettsäuren, Glycerin, Phosphorsäure und Cholin durch Veresterung bilden. Le- cithine werden in der Fachwelt daher auch häufig als Phosphatidylcholine (PC) bezeichnet.

In der obigen Formel ist ein Lecithin schematisch angegeben, wobei R typischerweise für li- neare aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 15 bis 17 Kohlenstoffatomen und bis zu 4 cis- Doppelbindungen steht. Als Beispiele für natürliche Lecithine, die zur Verkapselung in Frage kommen, seien die Kephaline genannt, die auch als Phosphatidsäuren bezeichnet werden und Derivate der 1, 2-Diacyl-sn-glycerin-3-phosphorsäuren darstellen. Dem gegenüber versteht man unter Phospholipiden gewöhnlich Mono-und vorzugsweise Diester der Phosphorsäure mit Glycerin (Glycerinphosphate), die allgemein zu den Fetten gerechnet werden. Daneben kommen auch zur liposomalen Verkapselung Sphingosine bzw. Sphingolipide in Frage.

Herstellverfahren Pro-Liposomen Pro-Liposomen können im Sinne der Erfindung erhalten werden, indem man die Wirkstoffe in pharmazeutisch bzw. kosmetisch akzeptablen Lösemitteln mit Lecithinen und/oder Phospho- lipiden behandelt. Hierzu werden die Wirkstoffe üblicherweise entweder in einem Lösungs- mittel vorgelegt und mit den Lecithinen bzw. Phospholipiden bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 70 °C in Kontakt gebracht oder aber die wasserfreien Gemische werden in eine Lösung der Lecithine bzw. Phospholipide eingerührt. Die Wirkstoffe und die Lecithine und/oder Phospholipide können dabei im Gewichtsverhältnis 1 : 20 bis 5 : 1, vorzugsweise 1 : 2 bis 4 : 1 eingesetzt werden. Als Lösemittel eignen sich vorzugsweise niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie z. B. Ethanol oder Polyole, welche in der Regel 2 bis 15 Kohlen- stoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen besitzen ; hier ist Propylenglycol bevorzugt.

Beispiele Herstellbeispiele Beispiel 1. In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung inner- halb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chi- tosan (Hydagen@ DCMF, 1 Gew. -% ig in Glycolsäure, Cognis, Düsseldorf/FRG), 4 g Ben- zoylperoxid, 4 g Glyzyrrhetinsäure-Zinksalz, Phenonip (E) (Konservierungsmittelmischung enthaltend Phenoxyethanol und Parabene) und 0,5 g Polysorbat-20 in ad 100 g Wasser ver- setzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 °C erwärmt und in eine 0,5 Gew. -% ige Natriumalginatlösung getropft. Nach dem Sieben wurde eine wässrige Zubereitung erhalten, die 8 Gew. -% Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 1 mm enthielt.

Beispiel 2. hi einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung inner- halb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chi- tosan, 4 g Benzoylperoxid, 4 g Glyzyrrhetinsäure-Zinksalz, 0,5 g Phenonip (D und 0,5 g Poly- sorbat-20 in ad 100 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 50 °C tempe- riert und unter starken Rühren im 2, 5fachen Volumen Paraffmöl, das zuvor auf 15 °C gekühlt worden war, dispergiert. Die Dispersion wurde anschließend mit einer wässrigen Lösung ent- haltend 1 Gew. -% Natriumlaurylsulfat und 0,5 Gew. -% Natriumalginat und dann mehrfach<BR> mit einer 0,5 Gew. -% igen wässrigen Phenoniplösung gewaschen, wobei die Ölphase entfernt<BR> wurde. Nach dem Sieben wurde eine wässrige Zubereitung erhalten, die 8 Gew. -% Mikrokap- seln mit einem mittleren Durchmesser von 1 mm enthielt.

Beispiel 3. In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung inner- halb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chi- tosan, 2 g Benzoylperoxid, 6 g Glyzyrrhetinsäure-Zinksalz, 0,5 g Phenonipo und 0,5 g Poly- sorbat-20 in ad 100 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 °C erwärmt und in eine 15 Gew. -% ige Lösung von Sodium Laureth Sulfate getropft. Nach dem Sieben<BR> wurde eine wässrige Zubereitung erhalten, die 9 Gew. -% Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 1 mm enthielt.

Beispiel 4. In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung inner- halb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chi- tosan, 4 g Benzoylperoxid, 4 g Glycyrrhiza glabra-Extrakt (Cognis Iberia, S. L. ), 0,5 g Pheno- nip@ und 0,5 g Polysorbat-20 in ad 100 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filt- riert, auf 60 °C erwärmt und in eine 15 Gew. -% ige Lösung von Natriumpyrophosphat ge-<BR> tropft. Nach dem Sieben wurde eine wässrige Zubereitung erhalten, die 8 Gew. -% Mikrokap- seln mit einem mittleren Durchmesser von 1 mm enthielt.

Beispiel 5. In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung inner- halb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chi- tosan, 4 g Benzoylperoxid, 4 g Glycyrrhiza glabra-Extrakt, 0,5 g Phenonip (ED und 0,5 g Poly- sorbat-20 in ad 100 g Wasser versetzt. Die so erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 50 °C tem- periert und unter starken Rühren im 2, 5fachen Volumen Paraffinöl, das zuvor auf 15 °C ge- kühlt worden war, dispergiert. Die Dispersion wurde anschließend mit einer 15 Gew. -% igen<BR> Natriumpyrophosphatlösung und dann mehrfach mit einer 0,5 Gew. -% igen wässrigen Pheno- niplösung gewaschen, wobei die Ölphase entfernt wurde. Nach dem Sieben wurde eine wäss- rige Zubereitung erhalten, die 10 Gew. -% Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 1 mm enthielt.

Beispiel 6. In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Gelatine in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung innerhalb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chitosan, 4 g Benzoylperoxid, 4 g Glycyrrhiza glabra-Extrakt, 0,5 g Phenonipo in ad 100 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 °C erwärmt und in eine 0,5 Gew. -% ige Lösung von Hydagen@ SCD (succinyliertes Chitosan, Cognis Deutschland GmbH & Co. KG) getropft. Nach dem Sieben wurde eine wässrige Zubereitung erhalten, die 8 Gew. -% Mikro- kapseln mit einem mittleren Durchmesser von 1 mm enthielt.

Beispiel 7. In einem 500-ml-Dreihalskolben mit Rührer und Rückflusskühler wurden in der Siedehitze 3 g Agar-Agar in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend wurde die Mischung inner- halb von etwa 30 min unter starkem Rühren zunächst mit einer homogenen Dispersionen von 10 g Glycerin und 2 g Talk in ad 100 g Wasser und dann mit einer Zubereitung von 25 g Chi- tosan, 3 g Benzoylperoxid, 3 g Glycyrrhiza glabra-Extakt, 2 g Camellia si7se7zsis-Extrakt

(Herbalia@ Green Tea, Cognis Iberia, S. L. ), 0,5 g Phenonip und 0,5 g Polysorbat-20 in ad 100 g Wasser versetzt. Die erhaltene Matrix wurde filtriert, auf 60 °C erwärmt und in eine 0,5 <BR> <BR> Gew. -% ige Natriumalginatlösung getropft. Zum Erhalt von Mikrokapseln gleichen Durch- messers wurden die Zubereitungen anschließend gesiebt.

Beispiel 8. In einer Rührapparatur wurden 0,5 g Konservierungsmittel (Phenonip@) in 50 g <BR> <BR> einer 2 Gew. -% igen wässrigen Zubereitung von Carboxymethylcellulose gelöst und die Mi- schung auf pH = 3,5 eingestellt. Anschließend wurde unter starkem Rühren eine Mischung bestehend aus 5 g Benzoylperoxid, 5 g Glyzyrrhetinsäure-Zinksalz und Sorbitanmonostea- rat+20E0 hinzugegeben. Danach wurde unter weiterem Rühren eine solche Menge einer 1 <BR> <BR> Gew. -% igen Lösung von Chitosan in Glykolsäure hinzugegeben, dass sich eine Chitosankon-<BR> zentration von 0,075 Gew. -%-bezogen auf die Zubereitung-einstellte. Anschließend wurde der pH-Wert durch Zugabe von Triethanolamin auf 5,5 angehoben und die entstandenen Mik- kapseln dekantiert.

Beispiel 9. In einer Rührapparatur wurden 0,5 g Konservierungsmittel (Phenonip@) in 50 g <BR> <BR> einer 2 Gew. -% igen wässrigen Zubereitung von Polyacrylsäure (Pemulend3 TR-2) gelöst, wo- bei sich ein pH-Wert von 3 einstellte. Anschließend wurde unter starkem Rühren eine Mi- schung bestehend aus 5 g Benzoylperoxid, 5 g Glycyrrhiza glabra-Extrakt und Sorbitanmo- nolaurat+15E0 hinzugegeben. Danach wurde unter weiterem Rühren eine solche Menge einer <BR> <BR> 1 Gew. -% igen Lösung von Chitosan in Glykolsäure hinzugegeben, dass sich eine Chitosan-<BR> konzentration von 0,01 Gew. -%-bezogen auf die Zubereitung-einstellte. Anschließend wurde der pH-Wert durch Zugabe von Triethanolamin auf 5,5 angehoben und die entstande- nen Mikrokapseln dekantiert.

Beispiel 10. In einer Rührapparatur wurden 5 g Benzoylperoxid und 5 g Glyzyrrhetinsäure- <BR> <BR> Zinksalz vorgelegt und mit 100 g einer 20 Gew. -% igen Lösung von Sojalecithin in Propy- lenglycol versetzt. Die Mischung wurde auf 65 °C erwärmt und solange gerührt, bis eine ho- mogene, klare Lösung resultierte.

Beispiel 11. In einer Rührapparatur wurden 5 g Benzoylperoxid und 5 g eines gefriergetrock- <BR> <BR> neten Extraktes von Glycyrrhiza glabra vorgelegt und mit 100 g einer 20 Gew. -% igen Lösung von Sojalecithin in Propylenglycol versetzt. Die Mischung wurde auf 65 °C erwärmt und so- lange gerührt, bis eine homogene, klare Lösung resultierte.

Antibakterielle Wirksamkeit Im folgenden wurden folgende Wirkstoffe bzw. deren Gemische getestet : AI Benzoylperoxid B 1 Glyzyrrhetinsäure-Zinksalz B2 Extrakt der Glycyrrhiza glabra Die antibakterielle Wirksamkeit der Wirkstoffe und Wirkstoffmischungen wurde mit Hilfe der Diffusionsmethode auf Agar-Platten bzw. der Agar-Verdünnungsmethode untersucht. Dabei wird zunächst ein rundes Filterpapier definierten Durchmessers mit der Testlösung getränkt und dieses dann auf die Oberfläche einer Agarplatte aufgebracht, welche zuvor mit den Test- mikroorganismen inokuliert worden war. Anschließend wird nach definierten Zeiten die Grö- ße der Inhibierungszonen bestimmt. Diese Technik erlaubt es insbesondere die MIC (Mini- mum Inhibitory Concentration) als die niedrigste Testsubstanzkonzentration zu bestimmen, mit der noch eine vollständige Inhibierung der Mikroorganismen erzielt werden kann.

Agar-Diffusionsmethode. Das Inokulum wurde unter Verwendung einer frischen Kultur in einer stationären Wachstumsphase (nach ca. 18-24 h) in einer BHI-Lösung (Brain-Heart- InfusionI) hergestellt. Die Bakteriensuspension wurde auf 0,5 MacFarland-Einheiten einge- stellt, entsprechend 1,5 108 Kolonienbildende Einheiten (cfu)/ml ; anschließend wurde die Suspension mit einer Kochsalzlösung 1/100 verdünnt, um einen Wert von 1,5 106 cfu/ml ein- zustellen. Anschließend wurde Mueller-Hinton Agar (Staphylococcus epidermis, Staphylo- <BR> <BR> coccus aureus) und Wilkins-Chalgrens Agar mit 5 Gew. -% Schafsblut (Propionobakterium acnes) 15 min bei 121 °C sterilisiert und dann in Petrischalen gegeben. Die Petrischalen wur- den mit 2 bis 4 ml der Bakteriensuspensionen versetzt und bei Raumtemperatur getrocknet.

Die Filterpapiere wurden mit 20 iil der Testsubstanzen getränkt und auf die Oberfläche der Agarplatten aufgebracht. Die inokulierten Petrischalen wurden 18 bis 24 bei 37 °C inkubiert (die Petrischalen mit Propionibacterium acnes unter anaeroben Bedingungen) und die anti- mikrobielle Wirksamkeit anschließend durch Bestimmung der Wachstumsinhibierungszone ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Angegeben sind ist jeweils der Durchmesser der Inhibierungsflächen in mm.

Agar Verdüyarzungsmethode (MIC-Bestimmung). Wie oben beschrieben wurden verschiedene Agars vorbereitet, mit unterschiedlichen Konzentrationen an Testsubstanzen versetzt, homo- genisiert und dann getrocknet. Anschließend erfolgte die Inokulation der Petrischalen mit je- weils 2 gl der Bakteriensuspensionen. Nach dem erneuten Trocknen wurden die Petrischalen bei 37 °C 18 bis 24 h inkubiert. In Tabelle 2 sind die MIC in mg/ml angegeben, d. h. die ge- ringsten Konzentrationen, mit denen noch eine vollständige Inhibierung des Bakterienwachs- tums erreicht werden kann. Es handelt sich jeweils um den Mittelwert von Doppelbestim- mungen.

Tabelle 1 Inhibierungszonen [mm] Wirkstoffverhältnis Staphylococcus Staphylococcus Propionibacterium aureus epidermidis acnes A1 (Blindprobe) 557 B l (Blindprobe) 554 Al : B1=75 : 25 11 14 9 A1 : B1 = 50 : 50 12 15 13 A1 : B1 = 25 : 75 11 14 11 A1 : B2=50 : 50141512 Tabelle 2 : MIC [mg/ml] Wirkstoffe Staphylococcus Staphylocbccus Propiombacterium epidermidis aureus acnes AI (Blindprobe) 1, 25 >10 1, 25 B1 (Blindprobe) 1, 25 >10 1, 25 A1 : B1 = 75 : 25 1, 25 1, 25 0, 625 A1 : B1 = 50 : 50 0, 625 1, 25 0, 625 A1 : B125 : 75 1, 25 1, 25 0, 625 A1 : B2 = 50 : 50 0, 625 0, 625 0, 625 Die Ergebnisse zeigen, dass die Wirkstoffgemische gegenüber den einzelnen Komponenten über synergistisch verbesserte antimikrobielle Eigenschaften speziell gegenüber solchen Kei- men verfügen, die in die Entstehung von Akne involviert sind.