Bei einer schizophrenen Psychose kann praktisch jede psy- chische Funktion verändert sein. Es zeigen sich eine Viel- zahl von Beschwerden, die nicht bei allen Schizophrenie- Erkrankten gleich stark ausgeprägt sein müssen. Grundsätz- lich wird bei den Schizophrenien zwischen Grundbeschwerden und akzessorischen Beschwerden unterschieden.

Zu den Grundbeschwerden, bei denen es sich um direkt von der schizophrenen Psychose verursachte Störungen handelt, zählen Denkstörungen, Störungen des Gefühlslebens (Affekt) und des Antriebs, Verlust der Wirklichkeit (Autismus) sowie die so genannte"Ich-Störungn, unter der das gespaltene Er- leben der eigenen Persönlichkeit verstanden wird.

Zu den akzessorischen Symptomen, d. h. den Beschwerden, die die schizophrenen Patienten in Zusammenhang mit den Grund- beschwerden entwickeln können, gehören Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Manerismus und Größenwahn.

Psychotische Patienten verlieren ihre Fähigkeit, geistig und emotional mit anderen Menschen kommunizieren und fort- laufende Ereignisse in ihrem Inhalt und ihrer Bedeutung re- alistisch beurteilen zu können. Wesentlich ist, dass Schi- zophrene nicht in einer logischen, Ursache und Wirkung mit- einander verknüpfenden Weise denken, die mit Ereignissen in der wirklichen Welt übereinstimmen. So können schizophrene Patienten bizarre Wahnvorstellungen haben, die jegliche Be- ziehung zur Realität vermissen lassen. Schizophrene erleben auch Halluzinationen, die gewöhnlicherweise akustischer Na- tur sind.

Neben den angesprochenen Denkstörungen geht die Schizophre- nie bei vielen Betroffenen auch mit schweren emotionalen Beeinträchtigungen einher, und sie leiden häufig unter Kon- taktarmut und fürchten den Umgang mit anderen Menschen.

Die oben angeführten Schizophreniesymptome sind von emotio- nalen Störungen, die nicht nur bei Schizophrenie auftreten, abzugrenzen. Zu diesen l, nonschizophrenie"Symptomen werden Angst, Spannung, Erregtheit, Schuldgefühle, Depression, Desorientierung und psychosomatische Symptome gezählt.

Die Arten der Beschwerden bei Schizophrenie und bei anderen emotionalen Störungen sind einander sehr ähnlich und können oft nicht unterschieden werden. Daher wurde ein Katalog mit spezifischen Richtlinien für die Diagnose von Schizophrenie entwickelt, der auf dem Fehlen oder Auftreten konkreter, leicht beobachtbarer Verhaltensweisen basiert. So ist für die Diagnose einer Schizophrenie gemäß Leitlinie der Deut- schen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Ner- venheilkunde (DGPPN) mindestens ein eindeutiges Symptom aus der Gruppe von Symptomen notwendig, die aus ,, 1. Gedankenlautwerden, Gedankeneingebung oder Gedanken- entzug, Gedankenausbreitung ; 2. Kontrollwahn, Beeinflussungswahn, Gefühl des Gemachten bzgl. Körperbewegungen, Gedanken, Tätigkeiten oder Empfindungen ; Wahnwahrnehmungen ; 3. Kommentierende oder dialogische Stimmen ; und 4. Anhaltender, kulturell unangemessener und völlig unre- alistischer Wahn besteht, oder es müssen mindestens zwei Symptome aus der Gruppe vorliegen, die aus 5. anhaltenden Halluzination jede-Sinnesmodalität ; 6. Gedankenabreißen oder Einschiebungen in den Gedanken- fluss ; 7. Katatone Symptome wie Erregung, Halterungsstereoty- pien ; Negativismus oder Stupor ; und 8."negative" Symptome wie auffällige Apathie, Sprachver- armung, verflachte oder inadäquate Affekte besteht. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Ursachen der schizophrenen Symptome auch von anderen Entstehungsmög- lichkeiten wie etwa Drogen-und Medikamentenmissbrauch, Hirntumore und anderen neurologische Erkrankungen abzugren- zen sind.

Schätzungsweise leidet 1 % der Weltbevölkerung an einer klassischen Schizophrenie, d. h. einer Form dieser Psycho- se, bei der die Symptome so massiv und eindeutig sind, dass es keine diagnostischen Zweifel gibt.

Die genauen Ursachen einer schizophrenen Erkrankung sind noch unbekannt, jedoch spielen die chemischen Botenstoffe, welche die Nervensignale weiterleiten (Neurotransmitter) eine entscheidende Rolle. Früher nahm man an, dass die Schizophrenie eine Folge der Überproduktion am Neurotrans- mitter Dopamin sei. Spätere Untersuchungen wiesen jedoch darauf hin, dass ein Teil der Signaltransduktionswege des Dopamins überaktiv ist. So wurde nachgewiesen, dass die zur Behandlung der Schizophrenie eingesetzten Neuroleptika die Wirkung des Dopamins im Gehirn durch Bindung an postsynap- tische Dopaminrezeptoren aufheben.

In der bei weitem überwiegenden Zahl von entsprechenden Un- tersuchungen wurde in Übereinstimmung mit der Hypothese ei- nes überaktiven Dopamin-Signaltransduktionsweges eine ver- ringerte oder unveränderte Monoaminoxidaseaktivität bei Schizophrenie-Patienten gegenüber nicht schizophrenen Pro- banden festgestellt. Im Gegensatz zu den meisten Untersu- chungen konnten Lewine und Meltzer eine signifikante posi- tive Korrelation zwischen den negativen Symptomen und der Aktivität der Monoaminoxidase aus den Blutplättchen männli- cher, nicht behandelter Schizophrener nachweisen (Lewine, R. J. und Meltzer, H. Y., Psychiatry Res. 12, 99-109 (1984)).

Auch Schildkraut und Mitarbeiter fanden eine erhöhte Monoa- minoxidase-Aktivität in den Blutplättchen von Patienten, die unter schizophreniebezogener Depression litten (Schild- kraut et al., Schizophr Bull. 6,220-225 (1980) ; Schildkraut et al., Am J Psychiatry 135,110-112 (1978)).

Daneben gab es in jüngerer Zeit Hinweise aus epidemiologi- schen Analysen und Verhaltensstudien, die auch eine Rolle neuronaler nikotinischer Rezeptoren- nAchR) bei der Patho- genese neurologischer Erkrankungen einschließlich der Schi- zophrenie vermuten lassen. So wurde von einer Verringerung nikotinischer Acetylcholin-Rezeptoren bei Schizophrenen be- richtet und insbesondere der Alpha-7-Subtyp der nikotin- schen Acetylcholin-Rezeptoren wird als für eine schizophre- ne Erkrankung relevant angesehen. Diese Beobachtungen führ- ten zu einem Interesse an allosterischen Modulatoren niko- tinischer Acetylcholin-Rezeptoren, wie beispielsweise Ga- lanthamin, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, die mit einer veränderten Funktion oder Expression nikotin- scher Acetylcholin-Rezeptoren in Zusammenhang stehen könn- ten (Deutsch, S. I. et al., Life Sciences 73, 2333-2361 (2003)).

Neben der psychotherapeutischen Betreuung bildet die Phar- makotherapie mit Antipsychotika, vorwiegend mit Neurolepti- ka, die Grundlage der Behandlung von schizophrenen Psycho- sen. Mit der Gabe von Psychopharmaka können die Symptome einer Schizophrenie gelindert werden. Die Neuroleptika kön- nen die Gespanntheit vermindern und den Patienten befähi- gen, über seinen Wahn hinaus mit anderen Menschen umzuge- hen, so dass die Prognose bei mehr als 50% der von Schizo- phrenie Betroffenen günstig ist. Diese können sich wieder in das soziale Umfeld eingliedern und auch wieder arbeiten.

Die Schizophrenie heilen können die Psychopharmaka jedoch nicht.

Die bestehenden Pharmakotherapien haben zudem die Nachtei- le, dass erhebliche Nebenwirkungen auftreten. So wiesen die Neuroleptika eine lange Liste von starken Nebenwirkungen wie Bewegungsstörungen, unwillkürliche Muskelzuckungen Dämpfung des Empfindens, Müdigkeit, Antriebslosigkeit und Gewichtszunahme auf, von denen die meisten mit Ausnahme der unwillkürlichen Muskelzuckungen nach Absetzen des Medika- ments zwar wieder verschwinden. Jedoch lässt das Auftreten der Nebenwirkungen auch erkennen, dass noch immer ein Be- darf an besseren Pharmakotherapeutika besteht, die weniger t Nebenwirkungen aufweisen, deren Nebenwirkungen nicht so gravierend sind oder mit denen die Symptome einer schizo- phrenen Psychose nicht nur unterdrückt, sondern die Erkran- kung sogar geheilt werden kann.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es daher, Wirkstoffe für die Entwicklung verbesserter Psychopharmaka zur Behand- lung schizophrener Psychosen bereitzustellen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch die Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Schizophrenie oder zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Schizo- phrenie gelöst.

Desoxypeganin (1, 2,3, 9-Tetrahydropyrrolof2, 1-bAchinazolin), ein Alkaloid der Summenformel C11H12N2, kommt in Pflanzen der Familie Zygophyllaceae vor. Die Gewinnung von Desoxype- ganin erfolgt vorzugsweise durch Isolierung aus der Step- penraute (Peganum harmala) oder durch chemische Synthese.

Es ist der pharmazeutischen Wissenschaft aus der Literatur sowie insbesondere durch Patentschriften bekannt. Die DE-A 199 06 978 bzw. WO 00/48582 beschreibt auf Desoxy- peganin basierende Arzneimittel zur Therapie der Drogen- sucht und Drogenabhängigkeit.

Die DE-A 199 06 979 bzw. WO 00/48445 beschreibt auf Desoxy- peganin basierende Arzneimittel zur Therapie der Nikotinab- hängigkeit.

Die DE-A 199 06 975 bzw. WO 00/48599 beschreibt die Verwen- dung von Desoxypeganin zur Therapie der Alzheimer'schen De- menz.

In der DE-A 101 63 667 bzw. WO 03/053445 wird die Verwen- dung von Desoxypeganin zur Behandlung der klinischen De- pression offenbart.

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften wird Deso- xypeganin zur Gruppe der reversibel wirkenden Cholinestera- sehemmstoffe gezählt. Dass Desoxypeganin nicht nur die Ace- tylcholinesterase, sondern daneben auch Monoaminoxidasen hemmt, ist aus den angeführten Veröffentlichungen in allge- meiner Hinsicht bekannt. Die Monoaminoxidase hemmende Wir- kung des Desoxypeganins wird dabei durchgängig als eine bloß ergänzende Wirkung beschrieben, welche die als haupt- sächlich betrachtete Acetylcholinesterase-Hemmwirkung des Desoxypeganins verstärken soll.

Aufgrund seines doppelten Wirkmechanismus soll Galanthamin vorzugsweise zur Behandlung oder zur Herstellung eines Arz- neimittels zur Behandlung einer schizophrenen Psychose ver- wendet werden, die mit einer erhöhten Monoaminoxidase- Aktivität und/oder verringerten Funktionalität (verringerte Aktivität oder verringerte Expression) nikotinischer Ace- tylcholin-Rezeptoren, insbesondere des Alpha 7-Subtyps, in Zusammenhang steht.

Die Verabreichung von Desoxypeganin kann peroral oder pa- renteral erfolgen. Für die orale Verabreichung können be- kannte Darreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen verwendet werden. Daneben kommen auch flüssige oder halbflüssige Darreichungsformen, beispielsweise als Trinklösungen in Betracht, wobei der Wirkstoff als Lösung oder Suspension vorliegt. Als Löse-oder Suspendierungsmit- tel können Wasser, wässrige Medien oder pharmakologisch un- bedenkliche Öle (vegetabilische oder Mineralöle) verwendet werden.

Vorzugsweise sind die Desoxypeganin enthaltenden Arzneimit- tel als Depot-Arzneimittel formuliert, welche in der Lage sind, diesen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum in kon- trollierter Weise an den Organismus abzugeben.

Darüber hinaus kann Desoxypeganin nach der Erfindung auch rektal (beispielsweise durch Einführung von Suppositorien), inhalativ (durch Einatmen von Aerosolen mit definierter Konzentration und Größenverteilung der Partikel), transder- mal (durch wirkstoffhaltige Pflaster, Einreibelösungen, Ge- le usw.), transmucosal (im Sinne einer Resorption durch die Mund-und Nasenschleimhaut, wobei der Wirkstoff in der Mundhöhle durch Lösung im Speichel freigesetzt wird, oder durch Sprühlösungen und dergleichen in die Nase eingebracht wird), mittels implantierter Behältnisse (die den Wirkstoff passiv-osmotisch oder gesteuert mittels Minipumpen oder dgl. freisetzen), durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion und intrazerebroventrikulär verabreicht werden.

In Zusammenhang mit parenteraler Verabreichung können transdermale oder transmucosale Darreichungsformen beson- ders vorteilhaft für die erfindungsgemäße Verabreichung von Desoxypeganin verwendet werden, insbesondere klebende transdermale therapeutische Systeme (Wirkstoffpflaster), wie sie spezifisch für Desoxypeganin in DE-A 199 06 977 be- schieben sind. Diese ermöglichen es, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum in kontrollierter Weise über die Haut an den zu behandelnden Patienten abzugeben.

Nach der Erfindung kann Desoxypeganin sowohl in Form seiner freien Base als auch als Säureadditionssalz zur Behandlung verwendet werden ; als Salze werden Desoxypeganinhydro- chlorid und Desoxypeganinhydrobromid bevorzugt. Daneben können auch Salze anderer pharmakologisch akzeptabLer Säu- ren verwendet werden, z. B. Citrat, Tartrat oder Acetat.

In gleicher Weise sind anstelle von Desoxypeganin auch des- sen in der Literatur beschriebene Derivate zu verstehen, insoweit diese gleichzeitig Hemmstoffe der Acetylcholi- nesterase und von Monoaminooxidasen sind. Dazu zähLen das in Synthetic Communs. 25 (4), 569-572 (1995) beschriebene 7- Bromdesoxypeganin, ebenso die in Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) beschriebenen 7-Halo-6-hydroxy-5- methoxydesoxypeganine der allgemeinen Formel 7-Brom-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin 7-Chlor-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin<BR> 7-Fluor-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin 7-Jod-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin Des weiteren sind auch die in Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985) beschriebenen Derivative des Desoxypeganins verwend- bar, nämlich 1, 2,3, 9-Tetrahydro-6, 7- methylenedioxypyrrolol2, l-blcElinazolin und 2, 3-Dihydro-6, 7- dimethoxypyrrolo 1-b] chinazolin-9 (lH)-on.

Die Arzneiformen, welche gemäß vorliegender Erfindung zur Verabreichung von Desoxypeganin verwendet werden, können einen oder mehrere folgender Zusatzstoffe enthalten : - Antioxydantien, Synergisten. Stabilisatoren ; - Konservierungsmittel ; - Geschmackskorrigentien ; - Färbemittel ; - Lösemittel, Lösungsvermittler ; -Tenside (Emulgatoren, Solubilisatoren, Benetzer, Ent- schäumer) ; - Viskositäts- und Konsistenzbeeinflusser, Gelbildner ; - Resorptionsbeschleuniger ; -Adsorptionsmittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel ; - Zerfalls- und Lösungsbeeinflusser, Füllmittel (Streckmit- tel), Peptisatoren ; - Freisetzungsverzögerer.

Diese Aufzählung ist nicht abschließend ; die in Frage kom- menden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.

Desoxypeganin wird vorzugsweise in einer Arzneizubereitung verabreicht, welche den Wirkstoff in Anteilen von 0,1 bis 90 Gew.-%, besonders bevorzugt in Anteilen von 2 bis 20 Gew.-%, enthält, jeweils berechnet als freies Desoxypega- <BR> <BR> <BR> nin. Die erfindungsgemäß verwendeten desoxypeganinhaltigea Arzneizubereitungen können darüber hinaus die Zusatzstoffe wie Hilfsstoffe, Trägerstoffe und/oder Stabilisatoren in den dem Fachmann bekannten Mengen enthalten.

Die täglich verabreichte Dosis liegt vorzugsweise im Be- reich von 0,1 bis 100 mg, insbesondere von 10 bis 50 mg.

Sie ist in Abhängigkeit von den individuellen Voraussetzun- gen entsprechend einzustellen.